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* ANTAGONISMO MUSCARÍNICO (Parassímpatolíticos) * TRANSMISSÃO COLINÉRGICA * TRANSMISSÃO COLINÉRGICA * TRANSMISSÃO COLINÉRGICA * TRANSMISSÃO COLINÉRGICA * X X BLOQUEIO DOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS * BLOQUEIO DOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS X X X * CARACTERÍSTICAS GERAIS DE ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS (AM) 1. Todos os AM têm essencialmente o mesmo efeito : bloqueiam a ativação dos receptores muscarínicos 2. Todos os AM atuam como antagonistas competitivos reversíveis 3. Nenhum AM é totalmente específico para algum subtipo de receptor 4. AM não-seletivos (ex. atropina) bloqueiam todos os receptores muscarínicos, independentemente do tipo de inervação, ex. vasos sangüíneos e glândulas salivares; 5. O efeito observado na presença de AM depende: (a) da seletividade do antagonista para o subtipo de receptor (b) do grau de inervação parassimpática e simpática 6. Não há efeitos sobre as respostas nicotínicos nos gânglios ou JNM - doses elevadas estimulam o CNS (exceto aminas quaternárias) * PRINCIPAIS GRUPOS DE ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS Grupo Exemplo Alcalóides naturais (plantas) Atropina (dl-Hiosciamina) Escopolamina (l-Hioscina) Alcalóides semi-sintéticos Homatropina Met(il)scopolamina Compostos sintéticos Ciclopentolato, Metantelina, Pirenzepina, Prometantelina, Propantelina, * PRINCIPAIS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS Ésteres alcalóides de aminas terciárias do ácido trópico Atropina Substância Grupo 1 Grupo 2 Fonte Atropina Ausente Presente Atropa belladonna Datura stramonium Escopolamina Presente Presente Hyoscyamus niger Homatropina Ausente -OH Semi-sintético * ALGUNS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS * ALGUNS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS * ALGUNS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS * FARMACOCINÉTICA DE ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS Tipo de antagonista Parâmetro farmacocinético Alcalóide Amina terciária Amina quaternária Absorção Boa Boa Baixa (10-30%, p.o.) Distribuição Extensiva Extensiva Limitada (não SNC) (rápida: 0,5-1 h) Metabolização Hepática Hepática Hepática Excreção Urina Urina Urina (t1/2 atropina 2 h; 60% excretada inalterada) Alcalóides : atropina, escopolamina (hioscina) (efeito SNC maior) Aminas terciárias : ciclopentolato, tropicamida Aminas quaternárias : metonitrato de atropina, ipratrópio, glicopirrolato, propantelina * Freqüência de dosagem de alguns antimuscarínicos Número de vezes por dia Uma Duas Três Quatro Darifenacina Tróspio Anisotropina Solifenacina Oxifenciclimina Clidínio Glicopirrolato Mepenzolato Isopropamida Metantelina Propiverina Metescopolamina Tolterodina Atropina Oxifenônio Escopolamina Propantelina Tridiexetila Oxibutinina Diciclomina Branco = aminas terciárias; Amarelo = aminas quaternárias FARMACOCINÉTICA DE ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS * ATROPINA Propriedades farmacológicas: Antagonista não-seletivo Bem absorvido por via oral Não produz efeitos detectáveis no SNC em doses terapêuticas Usos clínicos: Adjuvante da anestesia Reverter envenenamento por anticolinesterásicos Atenuar hipermotilidade do TGI Controlar a bradicardia PRINCIPAIS AÇÕES E USOS DE ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS * Propriedades farmacológicas: Semelhantes à atropina Efeito depressor do SNC Usos clínicos: Semelhantes aos da atropina Cinetose ESCOPOLAMINA PRINCIPAIS AÇÕES E USOS DE ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS * SUSCEPTIBILIDADE À INIBIÇÃO POR ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS Glândulas salivares, brônquicas e sudoríparas > bexiga > coração > olho > TGI Injeção subcutânea de atropina * Neurotransmissão no olho PRINCIPAIS AÇÕES E USOS DE ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS Midríase Cicloplégia Redução de secreção lacrimal * Olho normal Olho tratado com pilocarpina Olho tratado com atropina miose midríase * PRINCIPAIS AÇÕES E USOS DE ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS Olho : para avaliação oftalmológica (fundo de olho) - atropina (7-14 d; 0,5-1%) - homatropina (1-3 d; 2-5%) - ciclopentolato (~24 h; 0,5-2%) - escopolamina (3-8 d; 0,25%) - tropicamida (3-4 h; 0,5-1%) Efeitos oculares de duas gostas de um colírio de escopolamina * Propriedades farmacológicas: Seletiva M1 Inibe a secreção gástrica Pouco efeito sobre músculo liso, SNC, salivação e freqüência cardíaca Usos clínicos: - Úlcera péptica PIRENZEPINA PRINCIPAIS AÇÕES E USOS DE ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS Trato gastrointestinal : - bloqueio dos receptores muscarínicos reduz a motilidade e a secreção gástricas (esvaziamento e trânsito prolongados) - úlcera péptica (pirenzepina/telenzepina), aumentar a motilidade (betanecol), anti-emético (escopolamina), diarréia (atropina) - pouco efeito sobre a secreção intestinal e pancreática (regulação hormonal) * ÚLCERA PÉPTICA E ANTIMUSCARÍNICOS ATENÇÂO: a atuação do sistema nervoso entérico (hormônios locais e neurônios não-colinérgicos) atenua o bloqueio da motilidade * ÚLCERA PÉPTICA E ANTIMUSCARÍNICOS ECL = extracromafim-símile; G = receptores para gastrina; H = histamina; H2 = receptor para histamina; M1, M3 = receptores muscarínicos; ST2 = receptor para somatostatina Aumento de Ca2+ e estimulação de proteinocinases que levam à secreção de ácido pelo Na/K-ATPase. O AMPc também estimula as cinases * Propriedades farmacológicas: Semelhante à atropina Antagonista M1, M2 e M3 Broncodilatação com duração de até 6 h em conjunto com agonista b2-adrenérgico Carece de efeitos sobre o SNC Usos clínicos: - DPOC (inalação), bronquite, asma + IPRATRÓPIO Via respiratória : - ativação dos receptores muscarínicos produz broncoconstrição e secreção - AM usados para tratar asma, bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) - ipratrópio, oxitrópio, tiotrópio (sprays) PRINCIPAIS AÇÕES E USOS DE ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS * BRONCOESPASMO E ANTIMUSCARÍNICOS Situação normal Ativação do sistema adrenérgico Ativação do sistema colinérgico * PRINCIPAIS AÇÕES E USOS DE ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS CNS : - doses normais produzem sedação lenta e longa: atropina - sedação (escopolamina) - tratamento de Parkinson: reduzir os tremores e salivação - reduzir enjôo/cinetose (escopolamina) Anestesia : - reduzir a salivação e secreção respiratória - reduzir broncoconstrição reflexa (laringospasmo) - evitar reflexo vagal (bradicardia, hipotensão) durante cirurgia abdominal - proteger contra os efeitos da neostigmina durante reversão do bloqueio da JNM - atropina, escopolamina, glicopirrolato * PRINCIPAIS AÇÕES E USOS DE ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS Cardiovascular : minimizam bradicardia reflexa (nodos SA e AV) associada à dor do infarto do miocárdio; protegem contra flutter e fibrilação atrial - pouco efeito nos ventrículos (pouca influência muscarínica) - proteger contra os efeitos de inibidores de AChE - ex.: edrofônio durante o teste para miastenia gravis - vasos: dilatação das artérias coronárias (inervação parassimpático) em indivíduos normais: taquicardia, pouco efeito sobre a pressão arterial * PRINCIPAIS AÇÕES E USOS DE ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS Ação da atropina na freqüência cardíaca * A BIOSSÍNTESE DA ACETILCOLINA [Colina] no sangue = 10 mM, fenda sináptica = 1 mM, [ACh] nos vesículos: 100 mM Síntese Estocagem Liberação Atuação Degradação NM - M2 NN CAT é citosólicaFator limitante na biossíntese: captação de colina * PRINCIPAIS AÇÕES E USOS DE ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS Trato genitourinário : incontinência urinária - no tratamento de bexiga hiperativa - os antimuscarínicos relaxam a bexiga e ureteres, reduzindo a pressão intravesical e freqüência de contrações; - aumenta a capacidade da bexiga e resulta em micção mais lenta; - usados para tratar inflamação urinária - oxibutinina, tróspio, darifenacina, solifenacina, tolterodina Glândulas sudoríparas : - inibição da sudorese, com conseqüente “febre de atropina” * ATIVAÇÃO E BLOQUEIO DOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS Tecido Ativação Bloqueio Tipo Olho Miose e acomodação Midríase e cicloplegia (M3) Pele Excesso de suor Pele seca (M3) (temperatura normal) (temperatura aumentada) Glând. saliv. Salivação Boca seca (M3) TGI Movimento maior Constipação (M3) Secreção aumentada Secreção reduzida (M3) Lib. de histamina Inibição da liberação (M1) Bexiga Urinação aumentada Retenção urinária (M3) Vasculatura Vasodilatação Ausência de vasodilatação (M3) Coração Bradicardia Taquicardia (M2) Pulmão Broncoconstrição Broncodilatação (M3) Secreção aumentada Secreção reduzida (M3) * INTOXICAÇÃO POR AGENTES MUSCARÍNICOS Manifestações Diarréia Urinação Mióse Broncoconstrição Excitação Lacrimejamento Salivação e suor Agentes Cogomelo (Amanita e Inocybe) Pilocarpina Nicotina Organofosforados Tratamento Aminas terciárias (Atropina) Atropina + Pralidoxima 1-2 mg de sulfato de atropina a cada 5-15 min até surgirem os efeitos antimuscarínicos (boca seca, etc.). Caso grave – até 1 g/dia por 1 mês. * PRINCIPAIS EFEITOS DOSE-DEPENDENTES DA ATROPINA Dose (mg) Efeito 0,5-1,0 Boca seca, pele seca, bradicardia seguido de taquicardia, dilatação da pupila 2,0 Pupilas dilatadas, paralisia da acomodação (visão turva), taquicardia, palpitações, boca seca 5,0 Redução na atividade TGI e da bexiga, redução na secreção gástrica, pele quente e seca, dificuldade na fonação, efeitos no SNC (inquietação/agitação, cansaço, cefaléia) >10 Toxicidade do SNC (confusão, delírio, excitação, halucinação, irritabilidade, coma, paralisia respiratória, morte) * PRINCIPAIS MANIFESTAÇÕES DA INTOXICAÇÃO POR ANTIMUSCARÍNICOS Descrição geral da “síndrome anticolinérgica” 1. Vermelho : pele corada 2. Quente : hipertermia 3. Seco : membranas mucosas secas, sem sudorese 4. Cego : visão embaçada, cicloplegia 5. Louco : confusão, delírio * Sintomática - controle da temperatura (cobertores molhados, gelo) - controle do estado agitado e das convulsões (benzodiazepínico – diazepam; antipsicótico – haloperidol) - cateterização da bexiga Inibidores da acetilcolinesterase (AChE), e.g. fisostigmina - usar doses pequenas e administrar lentamente para evitar parada cardíaca e convulsões Quando a intoxicação é com aminas quaternárias - pouco efeito central - pode haver bloqueio dos gânglios periféricos - hipotensão ortostática (postural) - tratar com neostigmina (inibidor AChE quaternário) e um agonista a-adrenérgico TRATAMENTO DA INTOXICAÇÃO POR ANTIMUSCARÍNICOS * PRINCIPAIS REAÇÕES ADVERSAS DO USO DE ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS Boca seca Constipação Retenção urinária Sedação Midríase Cicloplégia A principal limitação deste grupo de fármacos reside na impossibilidade de produzir efeitos terapêuticos desprovidos de ações colaterais * Leitura recomendada 1. Katzung, cap. 8 2. Rang et al., cap. 7 * * * * * * * * * * *
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