[farmaco] P3 Drogas anti-dislipidêmicas

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Fármacos anti-dislipidêmicos
André A. Schenka
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Dislipidemia: introdução
Definição:
colesterol LDLDL E/OU
triglicerídeos E/OU
 colesterol HDL
Importância:
Fator de risco para aterosclerose (→ IAM, AVC…)
Dislipidemia x Hiperlipidemia
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Aspectos fisiológicos
Colesterol: importância fisiológica
Construção e manutenção de membranas celulares
Regulação da fluidez das membranas celulares
Formação da bile (ácidos biliares) – digestão de gorduras
Principal precursor para a síntese de vitamina D
Precursor de vários hormônios esteroides (cortisol, aldosterona, progesterona, estrógenos, testosterona)
Lipoproteínas
O colesterol é insolúvel em água ( insolúvel no sangue).
Para ser transportado no sangue, liga-se a diversos tipos de lipoproteínas.
Lipoproteínas são partículas esféricas cuja superfície exterior é composta principalmente por elementos hidrossolúveis (e.g., apoproteínas). 
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Classes de lipoproteínas
Diferem quanto a:
Proporção relativa dos lipídeos centrais
Tipo de apolipoproteína
Função
Tamanho
Densidade
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Classes de lipoproteínas
Quilomícrons
VLDL
IDL
LDL (colesterol “ruim”) 
HDL (colestrol “bom”)
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Transporte de lipoproteínas no sangue
3 vias:
Exógena (apoB-48)
Endógena (apoB-100)
Reversa (apoA1)
8
9
10
Incorporação em membrana celulares
Síntese de esteróides, vitaminas
Aterogênese
IDL
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Retorno do colesterol para o plasma/fígado (transporte reverso)
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TORCETRAPIBE /
ANACETRAPIBE
(-)
50%
50%
LDL/VLDL
LCAT= lecitina-colesterol aciltransferase
CETP= proteína de transferência de colesterol esterificado
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Lipoproteína(a) – Lp(a)
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Lipoproteína(a) – Lp(a)
Apo(a) ~ plasminogênio
Ativador de plasminogênio→plasmina (fibrinólise) →trombose
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Dislipidemia
Dislipidemia
Diagnóstico laboratorial:
LDL-C > 160mg/dL
TG > 150mg/dL
HDL < 40mg/dL (homens), < 50mg/dL (mulheres)
Primária ou secundária
IV Diretriz Brasileira sobre Dislipidemias (SBC, 2007).
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Hiperlipoproteinemias primárias
(Frederickson/OMS)
Tipo
Lp
Colesterol
TG
Risco de AT
TTO
I
QM
+
+++
-
-
IIa*
LDL
++
-
Alto
Estat+ezet
IIb
LDL+VLDL
++
++
Alto
F, Estat, N
III
BetaVLDL
++
++
Mod
F
IV
VLDL
+
++
Mod
F
V
QM+VLDL
+
++
-
Comb: F, N, óleo peixe, Estat
< freqüentes, porém são causa importante de resistência terapêutica ou perfil alt na ausência de FR.
: defeito genético, perfil lipídico, risco CV (0-elevado; necessidade de tratamento; qto maior LDL e menor o HDL) e tratamento.
Principal IIa: ausência física ou funcional de receptores de LDL (+ freq, + bem caracterizada, +importante).
*Hipercolesterolemia familiar - estudo da via d0s receptores de LDL (Nobel: Brown & Goldstein, 1986).
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Mona Lisa: primeiro relato de Hipercolesterolemia familiar?
Dislipidemias secundárias
Síndrome nefrótica
Diabetes melito
IRC
Hipotireoidismo
Fármacos (isotretinoína, tamoxifeno, ciclosporina, etc…)
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Fármacos redutores de lipídeos
Terapia anti-lipêmica
Correção de fatores de risco
Uso de medicamentos
Principal alvo: LDL-C
Seleção dos pacientes (controversa – custo/benefício real):
+ outros FR cardiovasculares
Níveis muito aumentados
Principais agentes
Estatinas
Fibratos
Inibidores da absorção de colesterol
Ácido nicotínico e seus derivados
Derivados do óleo de peixe
Estatinas
Etapa limitante na produção de colesterol
3hidroxi-3metilglutaril Coenzima A 
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Estatinas
Curta duração (inibidores competivos reversíveis):
Sinvastatina
Lovastatina
Pravastatina (hidrofílica)
Longa duração:
Atorvastatina
Rosuvastatina (hidrofílica)
Redução da síntese hepática de colesterol 

expressão hepática de receptores para LDL 

 captação de LDL plasmático

níveis plasmáticos de LDL
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Estatinas
 óbitos (30%)
LDL: em 15-60%
TG: 25-40%
HDL: 6-10%
Estatinas
Outras ações:
Melhora da função endotelial (NO)
inflamação vascular
agregação plaquetária
vasculogêse
Estabilização da placa aterosclerótica
fibrinólise
Imunossupressão
Antineoplásica
angiogênese
apoptose
 CTN
Aplicação clínica?
Estatinas
Aspectos farmacocinéticos:
Maioria é metabolizada pelo P450
A sinvastatina é uma pró-droga
A lovastatina deve ser administrada preferencialmente com alimentos
Estatinas
Em geral são bem toleradas…
Efeitos adversos:
Miotoxicidade:
Efeito de classe
Dose dependente
+ freq.: peq. massa magra, hipotireoidismo não controlado
Interação com fibrato e niacina
Nefrotoxicidade indireta (via rabdomiólise)
Distúrbios TGI
Hepatotoxicidade (transaminases)
Nefrotoxicidade (hidrofílicos)
Insônia
Rash
Prurido
Angioedema
Colher: CK (creatina quinase), enzimas hepáticas e provas de função renal antes do tto. 
Estatinas
Usos clínicos:
Prevenção secundária de IAM e AVC
Prevenção primária em elevações expressivas de colesterol
Atorvastatina: hipercolesterolemia familiar homozigótica
Dislipidemia refratária: associar ezetimiba
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Fibratos
São derivados ácido fíbrico
Representantes:
Bezafibrato
Ciprofibrato
Genfibrozila
Fenofibrato
Clofibrato
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Agonistas de receptores nucleares PPARalfa:
transcrição de lipase de lipoproteínas
transcrição de Apo-A1
captação hepática de LDL-C
 
PPAR= receptores ativados pelo proliferador de peroxisomo 
Fibratos
TG: em 40%
HDL: em 5-10% 
LDL (pequeno: até 10%)
coronariopatia e AVC em até 1/3 dos casos
Fibratos
Outros efeitos:
proteína C reativa
fibrinogênio
vasculites ( fator de transcrição nuclear KB)
Aplicação clínica?
Fibratos: efeitos adversos
Miotoxicidade: rara, porém grave
Rabdomiólise (mioglobina é nefrotóxica) → NTA (IRA)
+ freq em pcts com secreção renal de macromoléculas e fármacos
Evitar em alcoólatras
Evitar uso combinado com estatinas
TGI, prurido, rash: +freq. que com estatinas
Clofibrato predispõe a cálculo renal
Genfibrozila – cancer (?)
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Fibratos
Uso clínico:
Dislipidemia mista
HDL
Em combinação com outras drogas
Inibidores da absorção intestinal de colesterol
Resinas
Ezetimiba
Esteróis e estanóis vegetais (como componente de margarinas, iogurtes, leites, etc…) 
Resinas
Historicamente, os primeiros agentes (não são fármacos verdadeiros)
Resinas de troca iônica (+) que sequestram ácidos biliares (-) – circulação entero-hepática
Efeito modesto sobre a prevenção do IAM
Gosto desagradável
uso com a introdução das estatinas
Resinas
Mecanismo:
absorção de colesterol (ácidos biliares)

colesterol → ácidos biliares (hepática)

expressão hepática de receptores de LDL

LDL-C sérico
Resinas
LDL-C (13-25%)
TG
HDL inalterado
coronariopatias (20-25% em 7 anos)
Resinas
Colestiramina
Colestipol
Colesevelam
Resinas: efeitos adversos
Diarréia (dose-dependente)
Apresentação volumosa
Paladar desagradável
Ligam-se a tudo que é (-) -  absorção de:
Clorotiazida/Hidroclorotiazida/Furosemida
Digoxina
Varfarina
Aspirina
Clindamicina
Hidrocortisona
Fenitoína
Vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K)
	*Adm 1h antes ou 4-6h depois
Resinas
Uso clínico:
Pequeno como antilipemiante (depois da introdução das estatinas e da ezetimiba)
Pode ser utilizado como complemento em quadros refratários
No tratamento do prurido em pacientes com obstrução intestinal
Ezetimiba
Complemento de dieta e de estatinas
Mecanismo:
Inibição da NPCL1 (receptor de captação de colesterol) na bordadura em escova de enterócitos duodenais →  absorção de colesterol
Ezetimiba
Extensamente metabolizada (80%):
Ezetimiba-glicuronídeo (ativa)
Pico 1-2h
Meia-vida 22h
Passa para o leite materno
Ezetimiba
Em geral bem tolerada
Efeitos adversos:
Diarréia
Dor abdominal
Cefaléia
Rash
Angioedema
Ezetimiba
Uso clínico:
Quando estatinas contraindicadas
Como complemento
Ácido nicotínico e derivados
Niacina
Inibe a produção hepática de TG e a secreção de VLDL
TG, LDL,
Lp(a) (15%); HDL (25%)
Geralmente combinada a resinas para efeitos aditivos
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Niacina
Mecanismo (?):
lipólise mediada por um receptor de membrana em adipócitos , ligado a proteína G (HM74A)
Também atua sobre a diacilglicerol transferase hepática
Niacina
Uso clínico:
Associados a estatinas e dieta (principalmente se HDL baixo e TG alto)
Quando estatina contra-indicada
Niacina: efeitos adversos
Rubor (PGD2) – usar AAS 30min antes
Palpitações
Prurido
Hepatotoxicidade
Teratogenicidade
Hiperglicemia
Alterações gastrintestinais
Miopatia
Reativação de úlcera péptica
Gota
Derivados de óleo de peixe
PUFA (polyunsaturated fatty acids):
Ácido eicosapentaenóico
Ácido docosaexaenóico
Efeitos:
TG, colesterol (mecanismo desconhecido)
Contraindicado na hipercolesterolemia familiar
Antiarrítmico
função plaquetária
Anti-inflamatório
Substituem o AA, dando origem a prostanóides com 3 duplas ligações em cadeias laterais (TxA3, PGI3 – menor ação)
Derivados de óleo de peixe
Efeitos indesejados:
Odor de peixe
Ganho de peso
Dispepsia
Obrigado.
schenka@hotmail.com
schenka@fcm.unicamp.br