Contração Muscular e Junção Neuromuscular

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azevedolab.net
Biofísica
Contração muscular
Prof. Dr. Walter F. de Azevedo Jr.
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azevedolab.net
Biofísica
Resumo
Junção neuromuscular
Fibra muscular
Sarcômero
Contração muscular
Contração do músculo cardíaco
Referências
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Junção Neuromuscular
Estrutura da Acetilcolina (C7H16NO2
+)
Como vimos na aula anterior a
comunicação entre a célula pré-
sináptica e a célula pós-sináptica, na
sinapse química, ocorre por meio da
liberação de um neurotransmissor
da célula pré-sináptica. Este
neurotransmissor atravessa a fenda
sináptica, ligando-se ao seu receptor
na célula pós-sináptica. No caso da
contração muscular o
neurotransmissor é a molécula de
acetilcolina (ACh), mostrada na
figura ao lado. A molécula de ACh é
liberada na fenda sináptica e liga-se
ao receptor de ACh, na proporção
de 2 moléculas de ACh para cada
receptor de ACh (pentâmero).
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Junção Neuromuscular
Canal de Ca++
Vesículas de acetilcolina (ACh)
Célula pré-sináptica
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Receptores de ACh
O diagrama esquemático ao lado
ilustra uma junção neuromuscular, a
célula pré-sináptica é um neurônio
motor e a célula pós-sináptica uma
fibra muscular. No sistema ilustrado,
o potencial de ação (PA) viaja ao
longo axônio, despolarizando a
membrana da célula pré-sináptica. A
entrada contínua de íons de sódio,
chega ao terminal axonal, o que
elevará o potencial de membrana
nesta região (despolarização da
membrana).
Acetilcolina (ACh)
PA
Entrada de Na+
Canal de Na+
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Junção Neuromuscular
Canal de Ca++
Vesículas de acetilcolina (ACh)
Célula pré-sináptica
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Receptores de ACh
Antes da chegada do potencial de
ação ao terminal axonal temos os
canais de Ca++ dependentes de
voltagem fechados. As vesículas de
acetilcolina cheias do
neurotransmissor ACh, a fenda
sináptica, que é o espaço entre as
células pré e pós-sinápticas, não
apresenta ACh nessa situação. Os
receptores de ACh estão fechados.
A fibra muscular está no potencial de
repouso e não está contraída.
Temos no meio extracelular, de
ambas as células, alta concentração
de sódio, quando comparada com o
meio intracelular.
Acetilcolina (ACh)
Entrada de Na+
Canal de Na+
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Junção Neuromuscular
Canal de Ca++
Vesículas de acetilcolina (ACh)
Célula pré-sináptica
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Receptores de ACh
A alta concentração do íon de sódio
no meio extracelular, deve-se a ação
contínua da bomba de
sódio/potássio, que age com gasto
da energia química acumulada
numa molécula de ATP. Cada ciclo
da ação da bomba de sódio/potássio
leva 3 íons de sódio para o meio
extracelular e 2 íons de sódio para o
meio intracelular. Esta reserva de
sódio do meio extracelular será
determinante para todos os eventos
que levarão ao disparo do potencial
de ação nas células pré e pós-
sináptica.
Acetilcolina (ACh)
Entrada de Na+
Canal de Na+
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Junção Neuromuscular
Canal de Ca++
Vesículas de acetilcolina (ACh)
Célula pré-sináptica
Receptores de ACh
A chegada de um potencial de ação no
terminal axonal (célula pré-sináptica)
muda o cenário, tirando a célula do
repouso. O aumento do potencial de
membrana (despolarização), promove
a abertura do canal de Ca++
dependente de voltagem. Em tal
situação, ocorre a entrada de íons de
Ca++ para o meio intracelular, conforme
vemos no diagrama ao lado.
Entrada de 
Ca++
Acetilcolina (ACh)
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Entrada de Na+
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Canal de Ca++
Vesículas de acetilcolina (ACh)
Célula pré-sináptica
Receptores de ACh
Entrada de 
Ca++
Acetilcolina (ACh)
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Entrada de Na+
Canal de Na+
PA
A entrada de íons de Ca++ promove a
fusão das vesículas de ACh com a
membrana celular, pela parte
intracelular. Estas vesículas estão
cheias do neurotransmissor Ach. Nesta
situação ocorre exocitose de ACh para
o meio extracelular. A fenda sináptica é
inundada com ACh. Os receptores de
ACh continuam fechados e a célula
pós-sináptica em repouso.
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Junção Neuromuscular
Canal de Ca++
Vesículas de acetilcolina (ACh)
Célula pré-sináptica
Receptores de ACh
Aumenta a concentração de ACh na
fenda sináptica, mas os receptores
de ACh continuam fechados e a
célula pós-sináptica em repouso.
Veja os receptores de acetilcolina na
fibra muscular (célula pós-sináptica)
fechados. A fibra muscular está em
repouso. Os receptores de Ach são
chamados canais dependentes de
ligantes, e sua abertura depende da
interação com duas moléculas de
ACh.Entrada de 
Ca++
Acetilcolina (ACh)
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Junção Neuromuscular
Canal de Ca++
Vesículas de acetilcolina (ACh)
Célula pré-sináptica
Receptores de ACh
As moléculas de ACh ligam-se ao
receptor de ACh, duas moléculas
por receptor. O receptor é um
pentâmero que apresenta duas sub-
unidades alfa, onde ligam-se os
neurotransmissores. Os receptores
de ACh abrem-se, o que permite a
entrada de íons de Na+. Há um
aumento do potencial da célula pós-
sináptica (fibra muscular) e a célula
pós-sináptica dispara um potencial
de ação que levará à contração do
músculo esquelético. Veja que a
ação da ACh é a abertura dos
receptores de ACh, não ocorre
entrada do neurotransmissor na
célula.
Entrada de 
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Acetilcolina (ACh)
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Junção Neuromuscular
Canal de Ca++
Vesículas de acetilcolina (ACh)
Célula pré-sináptica
Receptores de ACh
Fecham-se os canais de Ca++ da
célula pré-sináptica, o que cessa a
entrada de íons de Ca++. Encerra a
liberação de moléculas de ACh. As
moléculas de ACh, presentes na
fenda sináptica, são clivadas numa
reação química catalisada pela
enzima acetilcolinaesterase (não
mostrada no diagrama ao lado). Os
produtos da clivagem entram na
célula pré-sináptica, para serem
usados na síntese de novas
moléculas de ACh e preenchimento
de novas vesículas de ACh.
Acetilcolina (ACh)
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Junção Neuromuscular
Canal de Ca++
Vesículas de acetilcolina (ACh)
Célula pré-sináptica
Receptores de ACh
Os receptores de ACh fecham-se, o
que encerra a entrada de íons de
Na+ na fibra muscular. Há uma
diminuição do potencial da célula
pós-sináptica (fibra muscular) e a
célula pós-sináptica volta ao
potencial de repouso. O sistema
está pronto para uma nova
contração muscular.Acetilcolina (ACh)
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Junção Neuromuscular
A presença de ACh na fenda sináptica deixaria os receptores de ACh abertos por um
tempo maior que o necessário após a repolarização da célula pré-sináptica. Para evitar
isso entra em ação a enzima acetilcolinaesterase (EC 3.1.1.7), que catalisa a clivagem
da molécula de ACh. Esta clivagem ocorre rapidamente, para garantir que a célula pós-
sináptica retorne ao repouso, uma vez cessado o potencial de ação na célula pré-
sináptica. A figura abaixo mostra a estrutura da acetilcolinaesterase, onde vemos a
tríade catalítica no sítio ativo. Em média a acetilcolinaesterase cliva uma molécula de
ACh em 80 microssegundos.
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Tríade catalíca formada pelo resíduos: Ser 200,
Glu 327 e His 440.
Código de acesso PDB: 1ACJ
H440
E327
S200
Junção Neuromuscular
A acetilcolinaesterase tem sido estudada intensamente por ser um alvo para o desenho
de drogas contra o mal de Alzheimer. Pessoas com Alzheimer apresentam perda de
neurônios, com enfraquecimento do sinal nervoso. A inibição da enzima
acetilcolinaesterase permite que haja um número maior de receptores na fenda
sináptica, aumentando o impulso nervoso, mesmo com um número menor de
neurônios. A reação química catalisada pela acetilcolinaesterase está mostrada abaixo.
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+ H2O +
Fonte da reação: http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/databases/cgi-bin/enzymes/GetPage.pl?ec_number=3.1.1.7
Aceticolina
Colina
Acetato
Junção Neuromuscular
A estrutura baixo mostra o complexo da aceticolinaesterase com a droga aricept. Nesta
estrutura temos a droga (aricept) bloqueando o sítio ativo da enzima. Nesta situação a
ligação da ACh não é possível, o que inibe a reação de catálise da ACh.
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Droga aricept fechando o
sítio ativo da enzima,
prevenindo a clivagem de
ACh.
Código de acesso PDB: 1EVE
Junção Neuromuscular
O receptor de ACh é um elo fundamental para a transmissão da informação do cérebro
para os músculos, sendo um ponto sensível para a ação de toxinas. Muitos organismos
desenvolveram toxinas que são capazes de agir no receptor de ACh, bloqueando-o.
Este bloqueio causa paralisia. É o caso da toxina do veneno da serpente Naja
siamensis (afa-cobratoxina). Esta toxina liga-se no sítio de ligação da ACh, evitando sua
ligação no receptor, o que por sua vez não permite a contração muscular. O veneno
curare age de forma semelhante.
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A alfa-cobratoxina
bloqueando o sítio de ligação
de ACh. Temos uma unidade
para cada sítio de ligação de
ACh. A proteína pentamérica
é uma proteína similar ao
receptor de ACh, chamada
proteína para ligação de ACh.
Código de acesso PDB: 1YI5
Junção Neuromuscular
O veneno curare age de forma
semelhante à alfa-cobratoxina, ou seja, é
um inibidor competitivo da ACh. O curare
bloqueia o receptor de acetilcolina,
causando paralisia, sendo encontrado em
várias plantas dos gêneros
Chondrodendron e Strychnos. O curare é
usado por diversas tribos de indígenas da
América Latina como paralisante para
caça. Os índios embebem a ponta das
flechas com curare e usam estas flechas
para caçar. Os animais atingidos, mesmo
com um arranhão, sofrem paralisia e são
facilmente abatidos.
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).Feixe de fibras musculares
Tecido 
conjuntivo
Núcleos
celulares
Fibra muscular única
Miofibrilas
Mitocôndrias
Retículo 
sarcoplasmático
O músculo esquelético é formado
por feixes de fibras musculares.
Essas fibras são células
multinucleadas, constituídas por
diversas miofibrilas, retículo
sarcoplasmático, núcleos (célula
multinuclear) e mitocôndrias. A
miofibrila é um sistema altamente
ordenado de filamentos finos e
grossos. Na figura ao lado vemos os
principais constituintes da fibra
muscular.
Núcleo
celular
Fibra muscular
Sarcômero
O sarcômero é uma unidade repetitiva que forma a miofibrila. As linhas Z delimitam o
sarcômero. No sarcômero temos a sobreposição dos filamentos grossos com os
filamentos finos. Durante a contração muscular esses dois sistemas deslizam um
sobre o outro, causando a contração muscular.
Sarcômero
Banda A
Zona Z
Filamento fino
Filamento grosso
Linhas Z
Miofibrila única
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Sarcômero
A figura ao lado ilustra o sarcômero, vemos
sua estrutura repetitiva, as linhas Z
delimitam os sarcômeros, que formam a
miofibrila. A sucessão de sarcômeros dá o
aspecto estriado ao músculo esquelético.
No sarcômero temos dois sistemas de
filamentos, os filamentos finos e grossos, as
linhas Z, indicadas na figura, são a base de
fixação do filamento fino. No próximo slide
temos um diagrama esquemático detalhado
do sarcômero. O filamento fino é formado
majoritariamente por actina e o filamento
grosso por miosina.
Linha Z
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Sarcômero
Banda A
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Linha Z
Músculo relaxado
Músculo contraído
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Sarcômero
A observação da mudança da largura do sarcômero, durante a contração muscular,
levou à proposição do mecanismo molecular da contração muscular, por Hugh
Huxley e Andrew Huxley, chamada de teoria do filamento deslizante. Cada
sarcômero é limitado pelas estruturas das linhas Z, no centro do sarcômero temos a
banda A, onde encontramos os filamentos grossos, formados pela miosina. Durante
a contração há sobreposição dos filamentos grossos e finos e o sarcômero se
encurta, os filamentos finose grossos deslizam uns sobre os outros. A zona H e a
banda I são reduzidas, aproximando as linhas Z, que delimitam o sarcômero.
Actina F
As proteínas que formam as estruturas dos
filamentos fino e grossos tiveram suas
estruturas tridimensionais determinadas a partir
de cristalografia por difração de raios X.
Usando-se o conhecimento obtido da análise
das estruturas tridimensionais junto com a
teoria do filamento deslizante, podemos
entender as bases moleculares do processo de
contração muscular. Veremos as principais
estruturas envolvidas na contração. A figura ao
lado ilustra o polímero de actina F. O polímero
de actina F é a base do filamento fino, onde
ligam-se a tropomiosina e a troponina.
Actina F
A animação abaixo ilustra a montagem da actina F a partir da junção de monômeros
de actina G, esse polímero forma o filamento fino.
Estrutura do Fragmento S1 de 
Miosina
Código de acesso PDB: 1DFK
Ao lado vemos a estrutura do fragmento
S1 da miosina, resolvido a partir de
difração de raios X. Nesta estrutura temos
a cabeça de miosina e um prolongamento
do braço da alavanca. A cabeça de
miosina, indicada com uma seta,
apresenta atividade de ATPase,
responsável pela catálise da reação de
quebra da molécula de ATP, durante a
contração muscular. A cabeça de miosina
encaixa-se no actina, permitindo a
interação proteína-proteína, que leva ao
ancoramento do filamento grosso
(miosina) no filamento fino (actina), etapa
fundamental para a contração muscular.
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Complexo Actina-Miosina
O diagrama abaixo ilustra a interação da cabeça de miosina com o filamento de actina.
A cabeça de miosina destaca-se do filamento grosso, o que permite o encaixe da
cabeça de miosina na actina.
Cabeça
Braço de alavanca
Filamento grosso
Filamento fino
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Miofibrila
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).Na miofibrila os filamentos de actina e miosina sobrepõem-se. Os filamentos de
miosina são formados por feixes de proteínas, com extremidade globular e cauda
na forma de alavanca. Os filamentos de actina são compostos de duas cadeias
polipeptídicas, com monômeros de actina G enrolados, como contas em um colar.
Essas cadeias são envolvidas por tropomiosina, e, em intervalos regulares, ocorre
a ligação de troponina, conforme o diagrama esquemático abaixo.
Filamento grosso Filamento fino Actina
Tropomiosina Troponina
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Para quebrar a ligação da cabeça da miosina com a actina é necessário ATP (parte
A). A quebra da molécula de ATP leva à mudança conformacional da miosina (parte
B), contudo a molécula de ATP não é necessária para a formação do complexo
actina-miosina (partes C e D). As figuras C e D indicam o músculo contraído. Tal
observação explica a razão do endurecimento dos músculos dos animais após a
morte, situação conhecida como rigor mortis. A morte cessa a reposição da molécula
de ATP, assim o complexo actina-miosina não pode ser quebrado (Figura C).
Contração Muscular
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Contração Muscular
A figura ao lado ilustra o encaixe de
diversas cabeças de miosina (M) ao
filamento de actina. A ligação simultânea
das cabeças de miosina ao filamento de
actina gera força suficiente para termos
a contração muscular.
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1. O potencial de ação viaja axônio abaixo
2. Os canais de Ca2+ dependentes de voltagem abrem-se
3. Exocitose de ACh
4. Difusão de ACh na fenda sináptica
5. ACh liga-se ao receptor
6. Abertura dos canais de Na+ (entrada)
7. Início de um potencial de ação
8. O potencial de ação viaja ao longo da membrana
9. O potencial de ação entra no retículo sarcoplasmático
10. O potencial de ação abre os canais de Ca2+ dependentes de voltagem
11. Os íons de Ca2+ ligam-se aos filamentos, causando contração
Resumo da Contração Muscular
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Função do Ca2+ na Contração
TEORIA DO FILAMENTO DESLIZANTE
1. O PA causa a rápida liberação do íon Ca2+ no interior da célula
2. O íon Ca2+ liga-se à troponina C
3. A troponina passa por uma mudança conformacional
4. Tal mudança movimenta a tropomiosina para fora da área de encaixe da miosina
5. Hidrólise do ATP (pela a ATPase da miosina), o que permite a formação do
complexo actina-miosina (Partes A e B)
6. A ligação da miosina com a actina (Parte C)
7. Os filamentos de actina deslizam sobre a miosina (Parte D)
8. Uma nova molécula de ATP permite a quebra do complexo actina-miosina.
Como Funciona a Contração ?
Como Funciona a Contração ?
RELAXAMENTO
1. Degradação da acetilcolina
2. Canais iônicos fecham-se
3. Repolarização da membrana
4. Diminuição da permeabilidade do retículo sarcoplasmático (RS) aos íons de Ca2+
5. Os íons de Ca2+ são bombeados de volta ao RS (processo lento com consumo
de ATP)
6. Os íons de Ca2+ são retirados das moléculas de troponina C, que volta a
conformação original
7. A tropomiosina retorna a cobrir a região do encaixe da actina
8. Quebram-se os complexos miosina-actina
9. O complexo miosina-ATP se reconstitui nas cabeças de miosina, pronto para um
novo potencial de ação
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A análise do modelo do complexo actina-miosina
(Rayment & Holden, 1994) revela as bases
moleculares da contração muscular. Esse modelo
exibe a orientação espacial relativa do fragmento S1
da miosina, mostrando, claramente, que a fenda na
miosina estende-se do sítio de ligação de ATP, até o
sítio de ligação da actina. O modelo também indica
que a cauda helicoidal do C-terminal do fragmento S1
da miosina, funciona com um braço de alavanca. A
boa complentaridade de forma geométrica e carga
elétrica, das estruturas da miosina e da actina,
corroboram o modelo proposto para contração
muscular.
Bases Moleculares para a 
Contração Muscular
Referência: Rayment, I. & Holden, H. M. (1994).
Trends Biochem. Sci. 19: 129-134.
Mecanismo da Contração Muscular
Mecanismo da Contração Muscular
Contração do Músculo Cardíaco
O coração funciona como uma bomba,
com capacidade de bombear 5 litros de
sangue por minuto. Sua estrutura é
dividida em 4 câmaras, como mostrado
no diagrama esquemático ao lado,
sendo dois átrios e dois ventrículos. As
veias cava superior (VCS) e cava
inferior (VCI) levam sangue para o
coração. A entradaé pelo lado direito do
coração. Os átrios recebem o sangue e
os ventrículos bombeiam o sangue para
fora do coração.
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Contração do Músculo Cardíaco
O átrio direito (AD) recebe sangue da VCS
e VCI, sendo que a VCS traz sangue da
metade superior do corpo e a VCI da parte
inferior. Após a contração do AD o sangue
sai pela válvula tricúspede entrando no
ventrículo direito (VD). O VD contrai e
bombeia o sangue através da válvula
pulmonar e, em seguida, para a artéria
pulmonar, e segue então para os pulmões
onde capta oxigênio.
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Contração do Músculo Cardíaco
O sangue capta oxigênio nos pulmões e
retorna ao coração pelas veias
pulmonares, entra no átrio esquerdo (AE)
onde é bombeado pela válvula mitral. O
sangue chega ao ventrículo esquerdo (VE)
e é bombeado pela válvula aórtica para a
artéria aorta, circulando então pelo corpo.
O ventrículo esquerdo apresenta o
músculo mais espesso do coração, pois
precisa bombear o sangue por todo corpo.
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Contração do Músculo Cardíaco
Resumindo: O sangue é bombeado para o
átrio direito, que passa pela válvula
tricúspede e chega ao ventrículo direito. O
sangue é então bombeado pela válvula
pulmonar e segue para os pulmões. O
sangue retorna ao coração chegando
pelas veias pulmonares e entram no átrio
direito, passa pela válvula mitral e chega
ao ventrículo esquerdo, que é então
bombeado para a artéria aorta.
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Potencial de Ação Cardíaco
O potencial ação (PA) do músculo esquelético é resultado da ação de dois canais
transmembranares, os canais de sódio e potássio. O PA cardíaco apresenta um
terceiro canal, o canal de Ca2+. A entrada de Ca2+ tem como resultado a manutenção
do potencial de membrana em valores relativamente altos, quando comparados com
o potencial de repouso. As figuras abaixo ilustram esta diferença. Na figura da
esquerda temos o PA devido à ação dos canais de Na+ e K+, como observado no
músculo esquelético. Na figura da direita temos o PA cardíaco, com a fase de
repolarização prolongada. Devemos destacar que as figuras não estão em escala, o
PA cardíaco dura aproximadamente 300 ms, enquanto o PA do músculo esquelético
dura poucos ms.
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Potencial de Ação Cardíaco
No PA cardíaco o aumento do potencial de membrana, além do potencial de
repouso, dispara o PA, com a abertura dos canais de Na+. Em seguida abrem-se os
canais de Ca2+, quando o potencial de membrana atinge aproximadamente -35 mV.
A entrada dos íons de Ca2+ mantém a célula em despolarização, posteriormente os
canais de K+ abrem-se e levam à repolarização. Esta fase de despolarização, mais
longa, quando comparado ao PA do músculo esquelético, causa um período
refratário também mais demorado no PA cardíaco. Este intervalo mais longo, entre
os disparos dos PAs cardíacos, garante um funcionamento otimizado do
bombeamento do sangue pelo coração.
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Marcapasso
Os batimentos são estimulados pelo nó
sinoatrial, que controla a freqüência
cardíaca. Localiza-se próximo à junção do
átrio direito com a veia cava superior e é
formado por células do miocárdio
especializadas. Como todas as células
cardíacas, o nó sinoatrial é capaz de
atingir o potencial limiar (threshold) sem
outro estímulo, ele automaticamente
despolariza, entretanto, o nó sinoatrial é
mais rápido, como conseqüência o impulso
do nó sinoatrial se sobrepõe ao das outras
células cardíacas, ou seja, o nó dita o
ritmo dos batimentos cardíacos. O nó
sinoatrial é chamado marcapasso.
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#
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Marcapasso
A principal diferença entre as células do nó
sinoatrial e o restante do miocárdio é que o
potencial de ação das células do nó
sinoatrial são disparadas com a abertura
de canais de Ca2+ .
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Garcia, E. A. C. Biofísica. Editora Savier, 2000.
Purves, W. K., Sadava, D., Orians, G. H., Heller, H. G. Vida. A Ciência da 
Biologia. 6a ed. Artmed editora. 2002.
Referências
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