Antifúngicos - Dra. Olga Vale 12.11

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 Dra. Olga Vale Oliveira Machado 
 Faculdade Christus 
 Curso de Medicina 
 
 Os antifúngicos são fármacos responsáveis pela inibição, 
proliferação ou destruição dos fungos. 
Nas últimas décadas, ocorreu um aumento preocupante 
na incidência de infecções fúngicas desencadeadas 
devido a fatores como: 
 Uso de antibióticos de largo espectro; 
 Uso de corticosteróides; 
 Quimioterapia antineoplástica; 
 Uso de cateteres e implantes de permanência; 
 Emprego de drogas imunossupressoras para transplantes 
de órgãos; 
 Pandemia da AIDS (SIDA); 
 Irradiação. 
 Aumentaram drasticamente em incidência e 
gravidade 
• Avanços na cirurgia 
• Melhora no tratamento do câncer 
• Incremento no suporte de terapia intensiva 
• Disponibilidade de antibióticos de largo espectro 
• Maior população de imunossuprimidos (transplantes e 
novas drogas) 
• Epidemia do HIV 
Micoses endêmicas: fungos verdadeiramente 
 patogênicos 
Micoses oportunísticas: 
 Fungos oportunistas (baixa capacidade de 
causar doença) 
 Acometimento de pacientes 
imunocomprometidos: 
 AIDS; 
 Câncer; 
 Pacientes expostos a transplante de órgãos; 
 UTI. 
Características gerais: 
 Envolvimento de pacientes com doenças de 
base muito graves 
 
 Dificuldades Diagnósticas 
 Baixo rendimento dos exames disponíveis 
 comercialmente 
 Poucos serviços com bom laboratório de 
micologia 
 Dificuldade de realizar biopsias em órgãos 
 profundos. 
 Altíssima mortalidade!!!!!!! 
 Polienos em 1950, iniciou a quimioterapia 
antifúngica sistêmica moderna. 
 Introdução de azólicos com baixa toxicidade 
 Aparecimento da resistência 
 Descoberta de novas drogas com mecanismos 
de ação diferentes 
 Uso combinado de drogas 
 
 
1-Polienos 
• Anfotericina B 
• Nistatina 
2-Não poliênico- Griseofulgina 
3-Alilaminas: terbinafina e Naftidina 
4-Pirimidinas Fluoradas- 5- fluocitosina 
5-Azóis 
5a–imidazólicos –cetoconazol e miconazol 
5b e triazólicos-Itraconazol,Fluconazol Voriconazol, 
Posaconazol e Ravuconazol 
6-Equinocandinas- Caspofungina, Micafungina e 
Anidulafungina 
7-Antifúngicos de ação tópica –ciclopirox olamina, tolnaftato, 
tolciclato, amorolfina.(sobre forma de esmalte) 
Uso Tópico 
• Nistatina 
• Imidazólicos: 
 Clotrimazol 
 Miconazol 
 Tioconazol 
 Terconazol 
• Piridona hidroxilada: ciclopirox olanina 
 
 
 
 Confinado a infecções da epiderme, cabelo e 
unhas. 
 Depende do fungo, local e extensão da lesão. 
 A escolha da fórmula é importante: 
• Cremes e soluções - áreas intertriginosas ou 
fissuradas. 
• Pó - lesões leves e prevenção. 
• Spray – não recomendado para a face. 
• Nenhuma preparação cutânea deve ser aplicada na 
vagina ou olho. 
 Química: é um macrolídeo polieno extraído do 
Streptomyces noursei 
 Farmacocinética: 
• Pouco solúvel em água 
• Não absorvida VO 
• Tóxica IM ou IV 
 Mec. de Ação: liga-se ao Ergosterol e aumentam 
a permeabilidade da membrana 
 
 
 Efeitos colaterais: 
• Dermatite atópica 
• Vômitos ou diarréia 
 Uso Clínico 
• Uso tópico e oral local 
• Age somente em leveduras, (candidíase 
mucocutânea). 
• Não age sobre dermatófitos 
 Apresentação: creme, óvulos, suspensão 
 
 
 
 
Uso sistêmico oral 
• Griseofulvina 
• Flucitosina 
• Azólicos: 
 Itraconazol 
 Fluconazol 
 Voriconazol 
 posaconazole 
 Química: derivada de espécies de Penicillium. 
 Mec. de ação: Fugistática; liga-se à queratina 
recém formada 
 Farmacocinética 
◦ Melhor absorvida com gorduras 
◦ Metabolizada no fígado 
 Uso clínico: tratamento dos dermatófitos 
 Efeitos colaterais: foto-sensibilidade, urticária e 
hepatite 
 Superada pela terbinafina e itraconazol 
 Interações: warfarin e fenobarbital 
 
Uso oral e tópico 
• Ketoconazol 
• Terbinafina 
• Itraconazol 
 Química: Alilamina sintética 
 Mecanismo de ação: 
◦ Interfere com a biossíntese do ergosterol 
 Uso clínico: na onicomicose comparável aos 
azólicos 
 Apresentação: oral e tópica 
 Efeitos adversos: raros; GI e cefaléia; 
hepatite é incomum 
 Rifampicina clearance da droga 
 Cimetidina clearance da droga 
 
 Indicado para infecções fúngicas superficiais, 
uso tópico 
 Afeta o sistema enzimático e a membrana 
citoplasmática do fungo 
 Disponível como spray, creme vaginal, pó, loção, 
gel e esmalte 
 Ativo contra dermatófitos, leveduras e outros 
fungos filamentosos 
 Uso na dermatite seborréica, P. versicolor, 
dermatofitoses e candidíase cutânea 
 
Podem ser classificados em: 
 
• Imidazólicos : cetoconazol, miconazol e clotrimazol 
• Triazólicos: fluconazol, itraconazol, voriconazol, 
posaconazol, Ravuconazol 
Reduzem a concentração do Ergosterol 
(inibição da citocromo P-450) 
Também há redução da síntese da 
testosterona e cortisol dos mamíferos 
Farmacocinética 
• Elevada ligação proteica (90%) 
• Não dialisável 
• Baixa penetração no SNC 
• Melhor absorvido com pH gástrico ácido 
(alimentos) 
• Metabolizado no fígado 
• Baixa concentração na saliva, vagina e leite 
 Mecanismo de ação: 
◦ redução do ergosterol 
 Efeitos colaterais: 
◦ Sintomas GI 
◦ Alterações hormonais: ginecomastia, 
infertilidade, irregularidades menstruais e 
Hepatite 
 Interações 
◦ Rifampicina a droga 
◦ Bloqueadores H2 
◦ Fenitoína 
◦ Anticoagulantes 
Atividade antifúngica: 
• Candidíase mucocutânea 
• Ptiríase versicolor 
• Dermatofitose 
• Paracoccidioidomicose 
• Coccidioidomicose não meníngea 
Administração: VO ou tópica 
 Menor inibição hormonal 
 Menor interação medicamentosa 
 Formulação parenteral 
 Espectro mais amplo 
 Melhor distribuição nos fluidos 
 Menos sintomas GI 
 Menor hepatotoxicidade 
Fluconazol, Itraconazol, 
Voriconazol, Posaconazol, 
Ravuconazol 
 Farmacocinética: 
• Boa absorção no TGI 
• Eliminação renal 
• Sem interferência com pH gástrico 
• Boa penetração no líquor (70%) 
 Efeitos colaterais: 
• Hipersensibilidade 
 Interações: 
• fenitoína – tem seus níveis elevados 
• Rifampicina-baixa os níveis do antifúngico 
 Uso clínico: 
• Age bem sobre leveduras: candidíase mucocutânea 
• Meningite por Criptococcus 
• Candidemia 
• Infeção urinária por Candida 
• Coccidioidomicose 
 
 Observação: No geral é menos eficiente em 
fungos filamentosos 
Candida sp 
 
Mais potente dos azólicos anteriores 
Farmacocinética: 
• Melhor absorvido com pH baixo 
• Baixa concentração no líquor 
• Elevada concentração nos tecidos 
• Metabolizado no fígado 
Mec. de ação: inibição do ergosterol 
Efeitos colaterais: GI, hipocalemia 
 
 Interações: 
• [ ] na presença de rifampicina, fenitoína, e 
carbamazepina 
• os níveis de digoxina 
• sua absorção com antiácidos 
• a [ ] dos antihistamínicos 
Atividade antifúngica: 
• Onicomicose 
• Histoplasmose moderada gravidade 
• Paracoccidioidomicose 
• Coccidioidomicose 
 
Via de administração: vo 
 
 Característica da droga: 
◦ Formulação oral e IV 
◦ Meia vida ~ 6 horas 
◦ Metabolismo hepático 
 Espectro: 
◦ Ativo contra espécies de Candida, incluindo as não 
albicans 
◦ Boa atividade contra Aspergillus, Cryptococcus e 
Histoplasma 
◦ Maior atividade contra filamentosos comparado ao 
fluconazol 
◦ Indicado no tratamento da Candidíase esofágica e de 
candidemia 
 
 
Efeitos colaterais: alterações visuais dose 
dependente 
Em resumo 
• Melhor atividade contra Aspergillus eCryptococcus 
• Espectro mais ampliado contra Candida sp 
• Baixa toxicidade 
• Boa biodisponibilidade 
Via administração: oral 
Boa atividade contra Zygomicetos 
 Uso endovenoso 
• Anfotericina B 
• Anfotericina B formulações lipídicas 
• Nistatina lipossomal 
• Fluconazol (oral) 
• Voriconazol (oral) 
• Equinocandinas 
 Caspofungina 
 Anidulafungin 
 Micafungin 
 
 Farmacocinética: 
◦ Insolúvel em água 
◦ É lipofílica 
◦ Rápido início de ação 
◦ Não absorvida pelo TGI 
◦ Liga-se 90% às proteínas 
◦ Estocada e degradada “in situ” 
◦ Pouco excretada na urina e bile 
◦ Concentração não é influenciada pela Ins. Renal ou 
hepática 
◦ Não é alterada pela hemodiálise 
◦ Pode ser detectada até 7 sem após a sua parada 
 Mecanismo de ação: a permeabilidade da 
Membrana Plasmática. 
 Efeitos colaterais: 
• Reação imediata 
• Toxicidade renal 
• Anemia 
• Elevação de transaminases 
• Perda de potássio e bicarbonato 
 
 Diminuição da filtração glomerular dose dependente 
 Efeito vasoconstritor direto nas arteríolas renais 
 Perda de K, Mg e HCO3 
 Infusão de salina antes, pode reduzir o risco,em alguns 
trabalhos 
 Perda permanente relacionada com dose total 
 No início do tratamento: azotemia aumenta 
rapidamente, cai e estabiliza 
 Atividade antifúngica 
• Age sobre leveduras e fungos filamentosos 
 Administração: IV diluído em dextrose a 5% 
infundido de 2 a 4 horas. 
 Uso de dose teste 
 A dose terapêutica deve ser dada em menos de 
24 h 
 Anfotericina B complexo lipídico(ABCL) 
 Anfotericina B dispersão coloidal(ABDC) 
 Anfotericina B lipossomal(ABlip) 
 
 Reduzem a toxicidade mas o elevado custo tem 
limitado sua utilização 
 Contém sulfato de colesterol,formam partículas 
coloidais em forma de disco 
 Uso na Aspergilose invasiva junto a 
comprometimento renal ou falha a ABD 
 Efeito igual a ABD, mas em doses maiores; 3 a 4 
mg /kg /dia 
 Concentrações equimolares de AB e lipídios 
 Aprovada para uso em infecção fúngica 
invasiva, na falha ou intolerância a ABD 
 Dose: 5 mg/kg/dia 
 Lipossoma unilamelar 
 Concentração sérica é semelhante a ABD 
 Aprovada para tratamento empírico em 
neutropênicos febris, criptococose, candiíase e 
aspergilose de pacientes intolerantes ou que 
falharam ao Tx com ABD 
 Anfotericina B causa toxicidade renal e reações 
à infusão 
 Formulações lipídicas baixa toxicidade mas 
elevado custo 
 Fluconazol tem espectro de ação restrito e seu 
uso frequente leva à resistência 
 Itraconazol tem melhor espectro, mas tem 
problemas na absorção GI e resistência cruzada 
com azólicos 
 Triazólicos 
• Itraconazol,Fluconazol Voriconazol, Posaconazol e 
Ravuconazol 
• Mais potentes, mas pode ocorrer resistência 
cruzada 
 Inibidores da síntese de (1,3)beta-glucana6-
Equinocandinas- 
 
 Caspofungin 
 Micafungin 
 Anidulafungina 
 
 
 
Mec de ação: Primeiro inibidor da 1,3 
beta-d-glucana sintetase 
Via de administração: iv 
Caracteristicas: 
• Não é necessária correção Ins. renal 
• Poucos efeitos adversos: febre, 
flebite/tromboflebite 
• Ajuste na Ins. hepática 
 
Espectro: 
• Boa atividade contra Candida e Aspergillus. 
• Moderada atividade contra Histoplasma e 
Pseudolascheria. 
• Pode ser associado à Anfotericina B. 
• Baixo potencial de reação cruzada. 
• Indicado no tratamento empírico da infecção 
fúngica em pacientes neutropênicos. 
Aspergilose pulmonar 
 Infecções fúngicas invasivas 
acometem grupos 
específicos de pacientes!!!! 
 Aumento de incidência 
 Dificuldades Diagnósticas 
 Alta mortalidade 
CONSEQUÊNCIA: 
 Maior utilização de esquemas de profilaxia e 
terapêutica empírica com antifúngicos. 
Cenário Clínico de 
Micoses 
 Conceitos gerais sobre infecções 
fúngicas 
 
 Infecções fúngicas em pacientes de 
UTI 
 
 Infecções fúngicas em pacientes 
com câncer/TMO 
 
 
 
 Sepse em hospitais dos E.U.A 
Martin et al, NEJM 348: 1546-1554, 2003 
Bactérias Gram-negativas 
Bactérias Gram-positivas 
Fungos 
N
o
 d
e 
ca
so
s 
d
e 
S
ep
se
 
5.000 
10.000 
15.000 
25.000 
75.000 
150.000 
225.000 
0 
1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 
0,46 1995-2006 Wisplinghoff, 
2002 
0,85 1977-1985 Wey, 1988 
2,69 2003-2004 Colombo et al, 
2004 
3,3 (??) 1988-1989 Fraser, 1992 
0,96 1983-1992 Pittet,1995 
0,50 1990 Jarvis, 1995 
0,28 – 0,61 1989 Banerjee, 1991 
Taxa/1000 
admissões 
Período de 
observação 
Autores 
0,81 
2,69 
0,76 
0,62 
0,12-0,67 
0,38 
0,27 
0,2 – 0,4 
0,17 
0,17 – 0,38 
Taxa/1000 
admissões 
Suiça 1990-1999 Garbino, 2000 
Suiça 1987-1992 Bregenzer, 1996 
Itália 1997-1999 Tortorano, 2002 
Hungria 1996-2000 Doczi, 2002 
Espanha 
Brasil 
1995-1999 
2003-2004 
Alonso-Valle, 
2003 
Colombo el al, 
2004 
Espanha 1995-1997 Viudes, 2002 
Suiça 1991-2000 Marchetti, 2003 
Noruega 1991-1996 Sandven, 1998 
França 1995 Richet, 1998 
País Período de 
observação 
Autor, ano 
Condições de risco para candidemia 
em pacientes hospitalizados 
Wey SB et al Arch Intern Med 149: 2349-2353, 1989 
Eggimann, Garbino & Pitet Lancet Infect Dis 3:685-702, 2003 
 Uso de antibióticos 
 Quimioterapia 
 Colonização prévia 
 Nutrição parenteral 
 Cirurgia 
 Hemodiálise 
 Corticosteróides 
 Câncer 
 Cateter intravascular 
 Neutropenia 
 Ventilação mecânica 
 Prematuridade e baixo 
peso ao nascer 
Etiologia de candidemia: 
relevância das espécies não-
albicans 
Pathogens Series / Number of isolates 
 Sentry , 2000 
(107) 
Colombo, 1999 
(145) 
Silva, 2004 
(130) 
Godoy, 2002 
(103) 
Costa, 2002 
(91) 
C. albicans 42% 36% 41% 42% 47% 
C. parapsilosis 28% 25% 13% 21% 21% 
C. tropicalis 16% 24% 10% 24% 14% 
C. glabrata 5% 4% 4% 8% 3% 
C. krusei 1% 0% 1% 1% 
Others 8% 11% 32% 4% 14% 
 
 
Considerações 
microbiológicas na 
escolha de antifúngicos 
C. glabrata e C. krusei: - Evitar fluconazol 
 - Necessidade de altas doses de AnfoB 
 Deoxicolato 
C. lusitaniae: Evitar anfo B Deoxicolato 
Caspofungina: nenhum problema neste momento 
 controvérsias sobre MICs de C. parapsilosis (??) 
Voriconazol: melhor que fluco para C. glabrata e C.krusei 
 controvérsias resistência cruzada (??) 
Pappas et al Clin Infect Dis 38:161-89, 2004 
Denning D Lancet 362:1142-51, 2003 
Portas de Entrada 
Portas de entrada para candidemia 
 Translocação no tubo 
gastrointestinal; 
 Cateter intravascular; 
 Outras. Nucci & Anaissie - Clin Infect Dis,33:1959-1967, 
2001 
Hipotensão 
Terapia com antibióticos 
Obstrução intestinal 
Drogas citotóxicas 
Hiperpirexia 
Alimentação parenteral 
Fatores facilitadores de translocação 
 de microorganismos no TGI 
Alexander et al.; Ann. Surg. 212(4): 496-512, 
1990 
Cerca de 5 milhões de CVCs são 
Implantados em pacientes nos 
EUA 
anualmente 
 
CVC estabelece “ponte” entre 
átrio 
direito do paciente e ambiente 
hospitalar (animado e inanimado) 
 
20 a 70% dos profissionais de 
saúde 
são colonizados transitoriamente 
por Candida spp em suas mãos 
 
Cateter venoso em posição 
 central e candidemia 
Kojic & Darouiche Clin Microbiol Rev 17(2):255-267, 2004 
Rangel-Frausto Clin Infect Dis 29:253-258, 1999“Slime” ou biofilme: formação de 
matriz extracelular em superfície de 
biomaterial contendo 
microorganismos agregados 
Donlan & Costerton Clin Microb Rev 15:167-
193, 2002 
• Inativação por destruição ou modificação do 
antibiótico (betalactamases e enzimas para 
aminoglicosídeos); 
• Impedimento da chegada ao sítio de ação ou 
“órgão-alvo” (carbapenem, aminoglicosídios, 
tetraciclina); 
• Alteração do “órgão-alvo” (fluorquinolonas, 
glicopeptídios e betalactâmicos). 
MECANISMOS GERAIS DE 
RESISTÊNCIA 
MECANISMOS GERAIS DE 
RESISTÊNCIA 
• Intrínseca – comum à maiorias das cepas. 
 Permeabilidade da parede celular; 
 Bomba de efluxo na membrana interna. 
• Adquirida – indução e seleção de cepas. 
 Alterações da permeabilidade celular; 
 Enzimas degradáveis; 
 Alterações dos alvos de ação. 
Célula 
Bacteriana 
Cromossomo 
Genes de 
resistência 
ao antibiótico 
Enzima que 
degrada o 
antibiótico 
Enzima que altera o antibiótico 
Plasmídio 
Bomba de efluxo 
 do antibiótico 
Antibiótico 
Antibiótico 
Genes vão ao 
plasmídio ou 
ao 
cromossomo 
Bactéria receptora 
dos genes de 
resistência 
a 
Conjugação 
b 
Transdução 
c 
Transformação 
Bactéria 
morta 
Bactéria 
infectada por vírus 
Gene de 
resistência 
Vírus 
Gene de 
resistência 
Plasmídio 
Doadora de 
plasmídio 
Gene de 
resistência 
1 2 
Fímbria 
Plasmídio de resistência 
Replicação do plasmídio de resistência 
(Conjunção: passagem do plasmídio de resistência 
da célula doadora para a célula receptora) 
Plasmídio de resistência 
(Ambas as células passam a ter o plasmídio de 
resistência 
e o transmitirão para as células filhas na divisão 
celular) 
Doadora Receptora 
1 2 
1 2 
Ponte estabelecida pela fímbria 
Lise celular 
Inoculação do plasmídio 
em outra bactéria 
. 
Multiplicação viral Novo bacteriófago 
Lise celular 
Bacteriófago contendo 
plasmídio 
. 
Bacteriófago contendo plasmídio 
Bacteriófago normal 
. 
. 
Bacteriófago 
Plasmídio 
Bactéria 
ADN Viral 
Passagem do ADN do 
bacteriófago para a célula 
. 
. 
Gene da integrase qacE1 sulI orf5 
P ant 
P int 
Cassete #1 Cassete #2 
5’ segmento conservado 3’ segmento conservado 
Organismo 
suscetível 
Mutação 
cromossômica 
Aquisição do 
plasmídio 
Aquisição de transposon 
pelo plasmídio 
Inserção de um integron 
no cromossomo 
Aquisição de um 
cassete