DERIVADOS DO AA

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CINTHIA PEREIRA DE ANDRADE
ODONTOLOGIA 4P
 AULA DE DERIVADOS DO ÁCIDO ARQUIDÔNICO E POLIPEPTÍDEOS VASOATIVOS
Esse ácido tem uma estrutura planar, acido graxo polissaturado, possui 20 átomos de carbono e 4 duplas ligações. Pode ser conhecido também como ácido EICOSA TETRAENÓICO. Ele é muito abundante no nosso organismo. O AA não é produzido pleo nosso organismo, ele é incorporado na nossa dieta e através de reações bioquímicas ele vai fazer parte das nossas membranas biológicas, na sua forma ESTERIFICADA, sobre a forma de fosfolipídeos de membrana, participando da composição das camadas bilipídicas do nosso organismo. A partir da dieta, quando chegar no seu destino o AA, que se encontra na forma de fosfolipídeo de membrana, ao sofrer estímulos diversos, ativa a enzima fosfolipase A2 e essa libera os derivados do acido araquidônico (mediadores químicos da inflamação). 
 Uma vez liberado, o AA vai ser submetido a etapas metabólicas e vai ser catalizado por vários tipos de enzimas.. O AA é submetido principalmente a via das LIPO-OXIGENASES e a via das CICLO-OXIGENASES. 
- A ciclo-oxigenase age sobre esse acido araquidônico e da origem aos intermediários instáveis, ou seja, produtos formados que são rapidamente transformados em produtos mais estáveis.
OBS: ENDOTERÓCITOS CÍCLICOS ESTÁVEIS
OBS: Somente nas células endoteliais expressam de forma significante uma enzima chamada PROSTACILINA SINTETASE que não tem expressão em outros tipos de cls. A prostaciclina sintetase ao agir sobre esses intermediários cilicos, ela vai da origem as prostaciclinas (que são prostaglandinas exclusivas das cls endoteliais) ou seja, que são produzidas em abundancia em relação a outras cls. Essas prostaciclinas agem sobre as próprias cls endoteliais, portanto esses mediadores químicos da inflamação tem o que a gente chama de ação AUTÓCRINA porque eles agem sobre as próprias cls que o sintetizaram, bem como ações PARÁCRINAS. 
Hormônios locais (autacóides) são diferentes de hormônios verdadeiros (agem a distância). Ao agir sobre as cls vai promover, as prostaciclinas promovem vasodilatação. Um outro efeito importante dessas prostaciclinas é que elas são AGREGANTE PLAQUETÁRIO e isso é importante se não o nosso sangue poderia coagular. Nessa mesma via das ciclo-oxigenases, nós vamos ter em nível de plaquetas, a liberação da enzima TROMBOXANO SINTETASE e essa agora ao agir sobre esses mesmos intermediários, não vai da origem as prostaciclinas, mas sim a outros produtos como o TROMBOXANO A2. Esse trombo A2 produzido pelas plaquetas vai apresentar efeitos fisiológicos exatamente antagônicos aquele que se verifica com as prostaciclinas. Trombo A2 agora vai apresentar efeito VASOCONSTRITOR E ANTI-AGREGANTE PLAQUETARIO. Ao analisar esses efeitos antagônicos, vemos que eles são importantes para mantar a fluidez do sangue. 
- Outras cls que não as plaquetas nem as cls endoteliais vao apresentar outras enzimas que são as ISOMERASES que agindo sobre esses mesmo metabolitos, vao produzir outras prostaglandinas (que não são trombo A2 nem prostaciclina) as PGF2 e as PGFalfa E ESSAS TEM RESPOSTA EFETIVA NA INFLAMAÇÃO. ESSAS CONTRIBUEM PARA A FORMAÇÃO DO EDEMA, ETC.. SÃO ALGOGÊNICAS E PIROGÊNICAS.
TODOS OS DERIVADOS DO AA VÃO POSSUIR 1 OU 2 DUPLAS LIGAÇÕES! OS PRODUTOS DERIVADOS DAS CICLO-OXIGENASES SÃO CHAMADOS PROSTANÓIDES. 
RESUMO DA VIA CO:
Cls endoteliais > Prostaciclinas
Plaquetas > Tromboxano A2
Outras cls > Isomerases > PGF2 (E=eritema, edema, dor, febre) e PGFalfa (contração uterina e broncoconstricção)
VIA DAS LIPO-OXIGENASES 
 AGORA AGINDO SOBRE O AA VAI DA ORIGEM A OUTRAS SUBSTÂNCIAS QUE TB SÃO METABOLITOS/INTERMEDIARIOS INSTÁVEIS QUE SÃO OS HPETE (hidróxidos peróxidos tetraenóicos). Nos leucócitos esses HPETE encontram enzimas que ao agir sobre essas cls intermediarias, vão da origem aos chamados LEUCOTRIENOS (LTA4). O LTA4 é o 1º leucotrieno a ser formado e a partir dele, vão ser formados os outros LTB4, LTC4, etc. Esse mesmo LTA4 tb através de enzimas especificas agindo são transformados nas chamadas LIPOXINAS (LXA4, LXB4..)
 PRODUTO TOTAL DO METABOLISMO DO AA (LIPOXINAS + PROSTANOIDES) É DE FORMA GERAL CHAMADO DE EICOSANÓIDES. 
- A resposta inflamatória é resultante da presença de estímulos que promovem estresse fisiológico e ela é uma resposta que vai liberar substância pró e anti-inflamatória porque ela é conveniente ate determinado momento, se o organismo não resolver ela vai progredir para outras etapas e ai acontece liberação de enzimas digestivas, liberação de subst. Pro inflamatórias algogenicas, pirogenicas e ai essas reações vao lesar as cls. Então essa temporalidade e modulação é essencial.
- OBS: AS LIPOXINAS TEM AÇÃO MODULATÓRIA NA INFLAMAÇÃO! (LXA4 E LXB4) Processos inflamatórios estão indiretamente relacionados a produção de lipoxinas. Quanto maior lipoxina menor inflamação e vice-versa. – Quando há um equilíbrio entre lipoxinas e subst pro inflamatórias há uma recuperação mais fácil.
2 ISOFORMAS DE CICLO-OXIGENASES QUE SÃO ATUALMENTE AS MAIS BEM ESTUDADAS PORQUE SÃO IMPORTANTES E PARTICIPATIVAS FARMACOLOGICAMENTE E FISIOLOGICAMENTE: COX-1 e COX-2
 Embora ambas reconheçam o AA como substrato, nós podemos ver que a COX-2 ela tem um “puxadinho” no seu sitio catalítico, diferentemente da COX-1 que tem canal mais longo. E embora semelhantes, são expressas por genes distintos.
COX-1: Vai catalisar o AA independente de resposta inflamatória e essa metabolização vai gerar produtos que são fisiologicamente necessários em vários tecidos, como por exemplo nas plaquetas com o tromboxano A2 (importante no proc de coagulação sanguínea). Nas cls endoteliais e na mucosa gástrica vai haver prod de prostaglandinas que tem função fisiológica.
- No tecido renal, a prostaglandina é importante para manter o fluxo sanguíneo desses órgãos e permitir que eles sejam oxigenados. TODOS OS METABÓLITOS PROVENIENTES DO AA E CATALIZADOS PELAS ENZIMAS COX-1 VÃO ATENDER A UMA DEMANDA/NECESSIDADE FISIOLOGICA INDEPENDENTE DE PROC INFLAMATORIO. 
 A COX-1 vai existir normalmente em todas as nossas cls! 
A COX-1 tem forma constitutiva/continua
- Quando tem presença de processo inflamatório, nossas cls começam a expressar outra isoforma de ciclo-oxigenase, a chamada COX-2! Então em situações normais, a maioria das nossas cls não expressa a COX-2 com excessão de alguns tecidos pontuais como o tec renal, das cls endoteliais e algumas cls do SNC. Por esse motivo, a COX-2 é chamada de forma INDUZIDA (presente apenas diante de inflamação) A COX-2 tb vai reconhecer o AA como substrato e vai produzir muita prostaglandina acima de uma concentração fisiológica. Elas então contribuem para a formação de prostaglandinas pro inflamatórias não atendendo a uma necessidade fisiológica. Dentre essas prostg produzidas, estão as prostaglandinas da serie E que tem uma participação ultra importante na resposta inflamatória. 
RESUMO: COX-1 produz trombo A2 (plaquetas) e prostag E2 (rim) presente essencialmente em todos os tec independente de proc inflamatório e são capazes de metabolizar o AA. Portanto são responsáveis pelo atendimento dessa demanda fisiológica na produção de prostanóides derivados do AA. Enquanto que a COX-2 são o tipo de isoforma que so vai ser produzida diante de proc inflamatório e essa produção é decorrente da ação dos próprios mediadores químicos sobre as cls inflamatórias (interleucinas). COX-2 produz prostaglandinas pro inflamatórias. 
FUNÇÕES FISIOLOGICAS DOS DERIVADOS DO AA
TXA2 – plaquetas
PGE2 e PGI – ao nível gastrintestinal funcionam como fatores de proteção para a muc gástrica. (redução do HCl + são vasodilatadoras + aumentam tb a produção de muco)
PGF2 LCT e LTD (leucotrienos) TXA2 – são potentes broncoconstrictores e os portadores de asma, por exemplo, tem elevada produção de leucotrienos C e D hj tem-se antagonistas desses leucotrienos para tratamento da asma. Os LCT CDT tb são excessivamente produzidos no choque anafilático.
As prostaglandinas da serie E1 e E2 ( PGE1 PGE2 PGI2)são broncodilatadores e essa broncodilatação é muito fugaz porque eles tem um tempo de meia vida muito curto e o pulmão é rico em enzimas que neutralizam essas prostag. Hj a indústria farmacêutica tenta encontrar análogos sintéticos dessas prostag com propriedades broncodilatadoras com meia vida maior e mais resistentes.
No útero, as prostaglandinas da serie PGE e PGF2alfa tem importante participação no final do trabalho de parto porque vao potencializar a contração da musculatura e por isso são ate utilizadas como subst abortivas, mas fisiologicamente junto com a citocina contrai o útero facilitanto o trabalho de parto.
SÃO IMPORTANTES TB NA INDUÇÃO DA FEBRE PORQUE É UMA SINALIZAÇÃO IMPORTANTE.
TEM AÇÃO ALGOGENICA SOBRE OS NEURONIOS AFERENTES!
AS PROSTG NO LEITO VASCULAR REANAL CONTRIBUEM FORTEMENTE PARA A MANUTENÇÃO DO FLUXO SANGUINEO. (PGE1 PGF2alfa) INTEGRIDADE DO RIM É MUITO IMPORTANTE!
RECEPTORES VANILÓIDES: são receptores presentes nas terminações nervosas que estão relacionados com o aumento da sensibilidade da dor.
 HIPERALGESIA: sensibilização das terminações nociceptivas periféricas!
OBS: deficiência de PG – aterosclerose / isquemia cardíaca e das extremidades.
 excesso de PG: processos inflamatórios básicos e artrite reumatoide.
OBS: fármacos capazes d reduzir/bloquear a ação de PGs aliviam esses sintomas inflamatórios.
Como que eles desencadeiam os derivados do AA de um modo geral? Como eles desencadeiam seus efeitos tanto fisiológicos quanto farmacológicos?
Se dá graças a interação desses metabolitos com receptores específicos para cada um deles existentes nas cls. Todos esses receptores (para leucotrienos, para tromboxanos, prostanóides, eicosanoides...) interagem com receptores que estão nas membranas e resultam na ativação dos eicosanoides e dessa ativação há produção de 2º mensageiro específicos para cada uma das cls em questão. Receptores esses clássicos (IP3, DAG e o AMPC) Então a atv desses receptores pode resultar na ativação de proteínas excitatórias ou inibitórias, etc. O efeito dessas PG vai variar dependendo do receptor a qual ela vai se ligar. 
APLICAÇÕES TERAPEUTICAS
IMPORTANTES: PGE e PGF2 - ambas são utilizadas no aborto terapêutico em função da sua potente ação contrátil intrauterina.
- PGE1 e PGI2 utilizadas em rescém-nascidos com doenças congênitas de órgão vascular para que se possa manter o ducto arterioso (aberto)
- PGE1 são utilizadas no trato grastointestinal em função da sua ação citoprotetora já discutida. Administradas em tratamentos q inibem a biossíntese de prostaglandina!
- Em termo de coagulação sanguínea, as prostaciclinas (PGI2) são utilizadas como antiagregantes plaquetarias, essa ação é muito melhor que a heparina e muito utilizada para evitar coagulação em situações extracorpóreas, como no caso da hemodiálise.
- PGE1 é utilizada no tratamento da impotência masculina quando esta impotência não está relacionada a doença cardiovascular. INJEÇÃO INTRACAVERNOSA promovendo ereção em função da vasodilatação que vai provocar.
- Tratamento de glaucoma PGF2 (análogos sintéticos: latanoprosta, bimatoprosta e travoprosta) Ao nível de globo ocular ela vai reduzir a pressão intraocular.
- PGI2 (epoprostenol > análogo sintético) utilizado no tratamento de hipertensão pulmonar sendo vasodilatadora.
- antagonistas/inibidores dos leucotrienos (LK): interagem nos LCT sem ativá-los impedindo que eles promovam a broncoconstricção. Sendo bastante utilizados contra a asma brônquica!
OUTRO GRUPO: BRADICININA E CINILAS CORRELATIVAS (tempo ½ vida muito curto)
 São cininas vasoativas 
- Biossíntese dessas substancias acontece em função da presença de estímulos que são semelhantes aos que verificamos no AA , infecções de modo geral, reações alérgicas, estímulos químicos, físicos, biológicos, etc. Essas cininas vão ser produzidas agora dependente de reações PROTEOLITICAS (ou seja, quebra de grandes proteínas que vao da origem a pequenas proteínas: peptídeos). Dessas reações proteolíticas culminam a produção de CININAS VASOATIVAS e dentre essas, as mais importantes são a BRADICININA e a CALIDINA (autacóides). Essas cininas tb vão contribuir para alterações ao nível de microvasculatura. Ocorre o aumento da permeabilidade vascular, tb são capazes de induzir DOR, síntese de prostaglandinas, promovem vasodilatação (PGI2 e NO)que depende da liberação pelas cls endoteliais de susbt vasodilatadores como as prostaciclinas. Podemos deduzir que as cininas INTERFEREM na síntese das prostaglandinas. 
Como que eles são produzidos? São produzidas tanto em nível de circulação sanguínea quando em nível de tecidos. Para que ocorra a biossíntese/proteólise com consequente produção dessas cininas temos, na corrente circulatória, dois tipos de enzimas que vão se encontrar cobre a sua forma inativa, quando há presença de estímulos inflamatórios, esses ativam substancias e essas funcionam como ativadores das precariteinas, ou seja, das enzimas que vão estar envolvidas nessa síntese de cininas e ativa-las. Dentre os fatores de ativação, temos os mais importantes. Um deles é conhecido como FATOR 12 DA COAG SANGUINEA e esse fator é ativado sempre que há exposição das nossas membranas, entre outros. A “caritreina plasmática age sobre o cininogenio” de alto peso molecular presente na corrente circulatória promove a proteólise desse cininogenio e origina a BRADICININA que é um peptídeo quparticipa das respostas inflamatórias. 
 Nos tecidos esse mesmo ativador é capaz de ativar caritreina tecidual que vai ativar seu substrato que é o cininogenio de baixo peso molecular, ao interagir com esse substrato promove a proteólise do mesmo e gera pequenas proteínas, dentre elas, a calidiina e ela é lentamente convertida a bradicinina. NO ORGANISMO ENCONTRA-SE MT MAIS BRADICININA!
 AMINOPEPTDASE: enzima que faz a conversão de calidina para bradicinina. Ela vai clivar a calidina. Ambas, calidina e bradicinina, são metabolizadas e os metabolitos gerados continuam com atividade, mas muito menos ativos do que as molec originais. BK = bradicinina!
- Essas cininases são agir tanto sobre a calidina quanto sobre a bradicinina, vão dar origem a metabolitos ou fragmentos menos ativos.
- Assim como os derivados dos AA, as cininas tb tem um tempo de ½ vida bastante curto.
CININASE I: presente na corrente circulatória, ela é a responsável pelo maior percentual de metabolização dessas cininas (90% BK). 
CININASE II (em outro contexto é igual a ECA – enz conversora de angiotensina) responsável pelo restante da metabolização das cininas em outros tecidos (pulmão, cls endoteliais, rim, etc.)
 Em termos de estrutura química, a bradicinina nada mais é do que um NONAPEPTIDEO (9 aminoácidos) enquanto que a calidina tem 10 amnoac. (DECAPEPTIDEO)
A calidina é LENTAMENTE convertida para bradicinina e essa conversão acontece quando a aminopeptidase age tirando a lisina e ai ficam idênticas porque a sequencia de aminoácidos é a mesma. Portanto, a calidina tb é conhecida como LISIOBRADICININA (bradicinina + um amno)
Assim como os derivados do AA, essas enzimas tb exercem suas funções, quer seja fisiológica ou farmacológica através da interação com receptores. Receptores esses, denominados de B1 ou B2. A bradicinina vai ter maior afinidade com receptor B2. Esse receptor B2 vai ser estimulado em situações normais para que a bradicinina exerça suas funções sendo do tipo continuo. Já a calidina, ela não vai fazer diferença e vai agir tanto no B2 como no B1. O B1 vai ter sua população aumentada mediante a reação inflamatória, então ele é do tipo induzido. As cls que antes não expressavam esse receptor, expressarão na inflamação. 
- Enquanto que os metabólitos, tanto da bradicinina quando da calidina reconhecem especificamente o receptor do tipo B1 (induzido) 
- receptores transmembrana acoplados a proteína G
 Quando há interação com esses receptores, as cininas tb além de desencadear a produção de 2º mensageiros (IP3 e DAG), ela tb ativa um 3º que é o cálcio e nos derivados do AA, o3º é o AMPciclico. Elas ativam tb fosfolipase A2 que libera o AA (dai a influencia das cininas sobre a biossíntese das prostaglandinas).
 A cininase I e a cininase II vão estar envolvidas nesse metabolismo e a ECA (cininase II) – pega angio I transformando em angio II ) – em termo de metabolismo de cininas, ela converte a bradicinina em metabólitos menos ativos. A nível pressórico, a ECA aumenta os níveis. PQ? Porque se ela contribui para formar um vasoconstrictor e diminui a quantidade de vasodilatador, vai obviamente aumentar a pressão!
- INIBIDORES DA ECA: (contra hipertensão) quando eu inibo, eu diminuo a metabolização das bradicininas.
A bradicinina tem ação broncocontratulente. É mais lenta (bradi=lento)! Agem na musc lisa broncoalveolar promovendo uma broncoconstricção (tosse seca e consistente = ef colateral)
- DOR AGUDA esta relacionada principalmente a estimulação dos repectores B2/bradicinina (continuo). Ja a dor da inflamação crônica, esta relacionada com a ativação de recep do tipo B1 que são reconhecidos principalmente pelos metabolitos. 
- Na resposta inflamatória, as cls que mais expressam recep do tipo B1 é o macrófago, então quando ativados esses receptores nos macrófagos ocorre a liberação de mais mediador químico da inflamação, ou seja, agrava mais o quando. Ativados esses receptores resulta na liberação de citocinas (interleucina 1 e o fator tumoral que contribuem para aumentar a expressão genica da COX-2) 
FUNÇÕES FISIOLOGICAS
- No sistema cardiovascular, a ECA ....
- A bradicinina já esta relacionada a sua influencia na espermatogênese. Estudos já comprovaram que a bradicinina aumenta a espermatogênese, aumentando a motilidade do esperma. “OLIGOSPERMIA ”
- As cininas tb estão envolvidas na maioria das doenças respiratórias alérgicas que envolvem broncoconstricção (rinites, sinusites, etc)
USOS TERAPÊUTICOS
1. Podemos utilizar as cininas (originais e seus análogos sintéticos) para o tratamento da infertilidade masculina relacionada a prod de pouco esperma (oligospermia)
2. Para facilitar a penetração de fármacos através da BHC no caso de drogas utilizadas no tratamento do câncer, etc.
3. Existem situações fisiopatológicas onde eu desejo freiar/bloquear a ação das cininas e que situações são essas? Situações onde as cininas estão sendo produzidas excessivamente. Eu posso tanto inibir a enz envolvida na biossíntese/prod de bradicinina bem como utilizar antagonistas dos receptores. EX DE SITUAÇÕES: pancreatite aguda tem mta bradicinina, edema cerebral, septicemia (infec generalizadas), hipotensão associada a pancreatite, choque séptico, na broncoconstricção, ainda posso utilizar esses antagonistas para reduzir a dor já que a bradicinina é algogênica...