ANTIVIRAIS - QFI

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AGENTES ANTIVIRAIS
Profa. Carlota Rangel Yagui
corangel@usp.br
AGENTES ANTIVIRAIS
� Antivirais – tratamento/profilaxia de doenças 
causadas por VÍRUS
� Menores seres infecciosos
� Vida exclusivamente parasitária
� ácido nucléico (RNA ou DNA) com 
envoltório protéico (capsídeo)
Vírus
Material Genético – DNA ou RNA - informações necessárias 
para a produção de novos vírus.
Capsídio – envoltório protéico do vírus. Protege o ácido 
nucléico e tem a capacidade de combinar-se quimicamente 
com substâncias na superfície da célula. Alguns vírus podem 
apresentar lipídio, proveniente da membrana da célula onde 
se originaram.
Vírion – partícula viral quando fora da célula hospedeira.
Especificidade viral – vírus só consegue infectar a célula que 
tiver em sua membrana substâncias às quais ele possa se 
ligar - ataca apenas determinados tipos de células.
Vírus
envelope
material 
genético
capsídeo
Glicoproteína
envelope
material 
genético
capsídeo
Glicoproteína
Vírus
HIV
SARS
AGENTES ANTIVIRAIS
� Vírus - não possuem parede celular e sistemas enzimáticos
não suceptíveis a antibióticos
� Quimioterapia antiviral:
Replicação viral X células de mamíferos
Diagnóstico tardio – estágio final da multiplicação do vírus
� Infecção viral → → resposta 
imunológica
- linfócitos B
- sistema secretor IgA
- linfócitos T
Replicação de Vírus-DNA
Replicação de Vírus-RNA
Terapia antiviral
Características desejadas: 
� Amplo espectro
� Inibição completa da replicação viral
� Capacidade de atingir o alvo sem interferir com o sistema
imune do hospedeiro
� Toxicidade mínima
� Atividade frente a mutantes resistentes
� VIRUCIDAS (atuam na partícula viral intacta)
� ANTIVIRAIS (inibição da replicação)
� IMUNOMODULADORES (modificam a reposta imunológica)
� Inibição da fixação, penetração e liberação
do material genético viral
� Inibição da síntese de ácidos nucléicos
� Inibição da tradução do RNAm viral
� Inibição da transcriptase reversa (TR)
� Inibição das proteases virais
Planejamento racional de agentes antivirais:
Fármacos que atuam inibindo a 
fixação, penetração e estágios 
iniciais da replicação viral
amantadina
Adamantanas
� Infecções por influenza 
(influenza A) e hepatite C crônica
� Inibe penetração da partícula 
viral no hospedeiro
� Bloqueia desencapsulação do 
genoma viral e transferência 
deste para a célula hospedeira 
impedimento estérico
do canal iônico formado
pela proteína viral M2
R
·HCl
amantadina R = NH2
rimantadina R =
fagossomo
capsídeo
M2 (Canal iônico)
amantadina = 
H+
fagossomo
capsídeo
M2 (Canal iônico)
amantadina = 
H+
NH2
CH3
Interferon
Indutores de Interferon:
(pouca atividade em humanos)
� Fator antiviral natural
� Glicoproteínas produzidas por células de mamíferos ou em
bactérias por técnicas de recombinação genética.
� Tipos: α, β α, β α, β α, β e γγγγ - apenas o αααα é utilizado em infecções virais.
� Liga em receptores de superfície em células infectadas →→→→ inibe
transcrição e tradução de RNAm viral 
� Eficazes em infecções por vírus da Hepatite B, hepatite C, 
papilovírus, herpes e cancer (sarcoma de Kaposi). 
O N
O
N
CH3
CH3
CH3
CH3
O
tiloronatilorona
Inibidores de neuroaminidase
� Atuam em vírus influenza
� Neuraminidase – cliva ligações glicosídicas entre ácido siálico e 
açúcar adjacente ���� danos à ligação do vírus ao alvo pelas HA
� Fármacos inibidores semelhantes ao estado de transição
cristalografia da NA ���� sítio e mecanismo de ligação com ác. siálico
Inibidores de neuroaminidase
zanamivir
oseltamivir
(ác. 2-deoxi-2,3-dehidro-N- acetilneuramínico)
esterificação
com etanol
(Via oral)
Sítio catalítico da neuraminidase
ác siálico zanamivir
oseltamivir
Grupo pentiloxil – interação hidrofóbica
Fármacos que atuam 
interferindo com a replicação 
de DNA/RNA viral
NUCLEOSÍDEOS DE DNA
NUCLEOSÍDEOS DE RNA
N
O
X
OH
NH
O
O
R Idoxuridina (X = OH, R = I)
citarabina (X = OH, R = H)
fluordesoxiuridina (X = OH, R = F)
bromodesoxiuridina (X = OH, R = Br)
5’-aminoidoxuridina (X = NH2, R = I)
trifluoruridina (X = OH, R = CF3)
Uridinas
� Análogos da timidina
� Ativos contra DNA-vírus NOOH
OH
NH
O
O
CH3
timidina
N
O
OH
OH
NH
O
O
CH3
timidinatimidina
timidina
quinase viral
Inibição competitiva
da DNA polimerase
trifosfato de idoxuridina é incorporado
no DNA viral → formação de proteínas 
virais defeituosas
TRIFOSFATO DE 
IDOXURIDINA
Mecanismo de Ação das uridinas
N
O
OH
OH
NH
O
O
I
idoxuridina
Herpes vírus (HSV-1,HSV-2)
VZV (varicela-zoster)
Aciclovir
� Análogo sintético da 2’-desoxiguanosina
� Início da terapia antiviral seletiva
� Ativo contra DNA-vírus
� Tratamento de 
carbohidrato
acíclico
N
NHN
N
O
NH2OOH
timidina
quinase viral
guanosina monofosfato
quinase da célula hospedeira
Inibição competitiva
da DNA polimerase
Mecanismo de Ação do aciclovir
trifosfato de aciclovir é incorporado
no DNA viral → impede alongamento 
da cadeia de DNA
TRIFOSFATO 
DE ACICLOVIR
N
NHN
N
O
NH2O
OH
N
NHN
N
O
NH2O
O
P
OH
OH
O +
Análogos do aciclovir
ganciclovirvalaciclovir
aciclovir
N
NHN
N
O
NH2O
OH
N
NHN
N
O
NH2O
OO
NH2
� pró-fármaco (valina)
� maior absorção V.O.
N
NHN
N
O
NH2O
OH
OH
� mais tóxico
� mais ativo frente a CMV, EB, 
mutantes resit. a aciclovir
N
NHN
N
O
NH2O
OH
Análogos do aciclovir
aciclovir
penciclovirfanciclovir
N
NHN
N
O
NH2
OH
OH
N
NN
N NH2
O
OO
O
� pró-fármaco de penciclovir
� maior absorção V.O.
� atividade ~ a aciclovir – uso em infecções recorrentes
N
N
N
O
OH
OHOH
NH2
O
ribavirina
inibe RNA polimerase, 
mRNA e síntese de 
ácido nucléico
Ribavirina
� Ativo em infecções por DNA e RNA-vírus (amplo espectro) 
� Hepatite A, B e C; influenza A e B; parainfluenza e herpes
� Análogo da guanosina
N
N
N
NH
O
NH2
guanosina
O
OH
OHOH
Conversão a trifosfato
pela adenosina quinase
mono, di e trifosfatada por quinases celulares
↓↓↓↓
inibe a DNA polimerase
Desaminação rápida na corrente
sanguínea
arabinofuranosilipoxantina (ara-HX)
inativo
vidarabina
N
N
N
N
NH2
O
OH
OH
OH
ara-HX
N
N
N
NH
O
O
OH
OH
OH
Vidarabina
� Ativo em infecções encefálicas por HSV-1 e HSV-2 resistentes 
a aciclovir, idoxuridina e citarabina
� Análogo da adenosina
P
O
O-
O-
O-
O
.6H2O3Na
+
ligação direta no local de 
fixação do pirofosfato
Foscarneto
� Ativo contra citomegalovírus em pacientes imunocomprometidos, 
HSV-1 e HSV-2, cepas resistentes a aciclovir
� Análogo sintético não-nucleosídeo do pirofosfato inorgânico
� Complexa com a DNA polimerase
AGENTES 
ANTI-RETROVIRAIS 
� Mais de 30 milhões de pessoas infectadas no mundo
� Vírus – habilidade de mutar – rápido desenvolvimento de 
resistência
� TRATAMENTO:
1o estágio: fármacos específicos
inibidores de transcritase reversa
inibidores de proteases de HIV 
2o estágio: infecções oportunistas – fármacos variados
AIDS
nucleosídicos
não-nucleosídicos
Inibidores da
transcritase-reversa
O
OH
N3
zidovudina (AZT)
N
NH
CH3
O
O
Zidovudina (AZT)
� Análogo da timidina→ azidotimidina
� Ativo contra RNA-vírus tumorais (retrovírus)
� Potente contra HIV-1 e HIV-2, EB vírus
� Bloqueio da sínteseda cadeia de DNA pois não tem o grupo 3’-OH
� Causa anemia macrocítica, neutropenia, granulocitopenia
H
N
O
OH
O
NH
O
O
CH3
timidina
H
N
O
OH
O
NH
O
O
CH3
timidina
N
O
OH
O
NH
O
O
CH3
timidina
timidina zidovudina
N
O
OH
OH
NH
O
O
CH3
timidína
N
N
NH2
O
H
N
N
NH2
O
H
N
N
NH2
O
H
zalcitabina - estavudina - lamivudina
� Análogos da timidina
O
OH
O
OH
O
S
OH
estavudina zalcitabina lamivudina
CH3
O
DDI
N
N
N
NH
O
O
OH
DDATP
N
N
N
NH
NH2
O
OP
O
O-
OH
incoporado no DNA
3
Didanosina (DDI)
� Análogo da inosina (H nas posições 2’e 3’)
� Pró-fármaco bioativo da didesoxiadenosina trifosfato (ddATP)
� Inibidor competitivo da transcritase reversa 
inosina
Inibidores da Trancriptase Reversa Não-Nucleosídeos
� Obtidos por protein structure based drug design
Inibidores da Trancriptase Reversa Não-Nucleosídeos
nevirapina
N
N
H
NN
CH3
O
nevirapina
� infecções por HIV resistente a AZT
� Uso em combinação com AZT e DDI
↑ nas células CD4
� Derivado da dipiridodiazepinona
liga na transcritase reversa
� TR de HIV-2 e DNA polimerase
humana não são inibidas por nevirapina.
Não-Nucleosídeos - Inibidores da Trancriptase Reversa
O
N
H
O
Cl
F3C
efavirenz
efavirenz
� Potente inibidor da transcritase reversa 
em cepas resistentes e mutantes de HIV-1
� Uso em combinação com indinavir
↑ nas células CD4
� Muito utilizado em terapias combinadas
� Derivado bi-heteroarilpiperazina
� Ativo contra HIV-1
Forma complexos diretamente com a TR e com a DNA polimerase
� Uso combinado com inibidores nucleosídicos da TR está em
estudo clínico fases II e III
N
H
O
N N
N
NHNHS
O
O
CH3
CH(CH3)2
delavirdina
Não-Nucleosídeos - Inibidores da Trancriptase Reversa
delavirdina
INIBIDORES DE PROTEASES
� Enzima aspartílica
essencial para o 
crescimento do vírus
� Responsável pelas
modificações pós-
tradução que geram as 
proteínas estruturais
Protease de HIV
Obtidos por protein structure based drug design
NH
NH
O
NH
O
O NH2
H
N
N
CH3
CH3
O
H
H
H
OHOH
H3C-SO3H
saquinavir
N
S
CH3
CH3
N
CH3
NH
NH
NH
O
CH3 CH3
O
OH
O
O
S
N.H2SO4
ritonavir
N
N
N
OH H
NH-C(CH3)3O
NH
N
OH
O
.H2SO4
indinavir
O
NH
S
H
N
N
CH3
CH3
O
H
H
H
OHOH
CH3
OH
H3C-SO3H
nelfinavir
CH3
O
NH
O
NH
N NH
CH3 O
OH
CH3 CH3
O
lopinavir
O
O
O
NH
S
N
OH
OO
NH2CH3
CH3
amprenavir
INIBIDORES DE PROTEASES
Saquinavir
(1995)
indinavir
lopinavir
amprenavir
nelfinavir
ritonavir
FÁRMACOS RECENTES (2002)
N
N
N
N
NH2
O
CH3
P
O O O
CH3
CH3
OO
O
O
CH3
CH3
(HO)2C
C(OH)2
tenofovir (DF)
� fumarato de disoproxil tenofovir
� Anti-HIV inibidor da transcritase reversa
� USA, Gilead Science → VireadTM
FÁRMACOS RECENTES (2002)
N
NH
N
N
NH2
O
O
O
OHCH3
NH2
CH3
O
.HCl
valganciclovir
� cloridrato de valganciclovir pró-fármaco do ganciclovir
� Ativo contra citomegalovirus
� Suíça, Roche/USA → ValcyteTM
� enfuvirtida (peptídeo biomimético)
� Inibidor da fusão (1o fármaco de nova classe de anti-retrovirais)
� Custo estimado da terapia nos EUA - USD$25.000 ao ano 
uso contra HIV multi-resistente
� Mecanismo de ação: rompe o maquinário molecular do HIV-1 no 
estágio final de fusão com a célula alvo, previnindo a infecção 
de novas células
FÁRMACOS RECENTES (2003)
FuzeonTM (Roche)
� atazanavir
� Inibidor de protease 
� 1o fármaco da classe aprovado para dose única ao dia 
� Menos lipodistrofia e hipercolesterolemia como efeitos 
colaterais
FÁRMACOS RECENTES (2003)
Reyataz®
(Bristol-Myers Squibb) 
� entricitabina (FTC) - Emtriva® (Gilead Sciences)
� Inibidor da transcritase reversa nucleosídico
� Análogo da citidina
� Semelhante à lamivudina (3TC) – resistência cruzada
FÁRMACOS RECENTES (2003)
citidina entricitabina lamivudina
� fosamprenavir - Lexiva® (GlaxoSmithKline)
� Pró-fármaco do amprenavir (inibidor de protease) 
� Liberação lenta de amprenavir – diminuição do no de 
comprimidos necessários
FÁRMACOS RECENTES (2003)
amprenavir fosamprenavir
descontinuado
� Tipranavir - Aptivus® (Boehringer Ingelheim) 
� Inibidor de protease não-peptídico
� ativo em vírus resistentes a outros inibidores de protease
� Resitência só ocorre com mutações múltiplas
FÁRMACOS RECENTES (2005)
� viramidina (ICN 3142) – Valeant Pharmaceuticals
� Testes clínicos em humanos - Fase III
� Pró-fármaco da ribavarina (amplo espectro)
� Melhor direcionamento para o fígado ���� promessa para hepatite 
viral e febre amarela
FÁRMACOS RECENTES – EM ESTUDO
N
N
N
O
OH
OHOH
NH2
O
ribavirina
N
N
N
NH
O
NH2
guanosina
O
OH
OHOH
viramidina