Antivirais

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FORMAS MOLECULARES 
 
 
BIOATIVAÇÃO DO ACICLOVIR 
 
AT IVAÇÃO DO ACICLOVIR E INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE DNA V IRAL 
 
INFECÇÃO VIRAL: RNA VÍRUS 
• Enzimas do virion sintetizam seu próprio RNAm 
• Tradução em várias enzimas inclusiva a RNA polimerase (+RNA viral + 
estruturas do virion) 
• Retrovírus 
o Virion contém a transcriptase reversa que efetua uma cópia 
de DNA e do RNA viral 
o Cópia de DNA integrada ao genoma do hospedeiro 
o DNA pró viral: transcrito em RNA genômico e RNAm para 
tradução em proteínas virais 
MULTIPLICAÇÃO DE RETROVÍRUS 
 
ANTIVIRAIS 
• Características desejadas 
o Amplo espectro 
o Inibição completa da replicação viral 
o Capacidade de atingir o alvo sem interferir com o sistema imuno do 
hospedeiro 
o Toxicidade mínima 
o Atividade frente a mutantes resistentes 
 
 
 
Antivirais 
AMANTADINA/RIMANTADINA (1966/1995) 
• Influenza e Hepatite C crônica 
o Baixas concentrações 
▪ Inibe a absorção e maturação viral -> inibe a ligação 
da hemaglutinina (HA) viral ao ácido siálico da 
membrana celular 
o Altas concentrações 
▪ Liga a proteína M2, bloqueia transferência de 
prótons e inibe a diminuição do pH endossomal 
necessária ao desnudamento e/ou maturação viral 
 
o Inibidores de neuraminidase 
▪ Inibe absorção e maturação viral -> inibe a ligação 
da HA viral ao ácido siálico da membrana celular 
 
ZANAMIV IR E OSELTAMIV IR 
• Inibidores de neuroaminidase 
o Enzima que cliva siálico que está ligado à porção terminal das 
glicoproteínas, na superfície das células hospedeiras e no 
envelope que contém ácido siálico 
o Processo promove liberação de vírus provenientes de células 
infectadas 
OSELTAMIV IR (PRÓ-FÁRMACO) 
• Convertido em carboxilato de oseltamivir por esterases hepáticas 
• Administração e biodisponível por via oral 
 
INTERFERONS 
• Fator antiviral natural 
• Glicoproteínas produzidas por células de mamíferos ou através de 
técnicas de recombinação gênica 
• Tipos: α, β e µ -> apenas o α é utilizado em infecções virais 
• Ligam-se a receptores de superfície em células infectadas – inibe 
transcrição e tradução de RNAm viral, inibe o processamento das 
proteínas e a maturação viral 
• Eficazes em infecções por vírus da Hepatite B, Hepatite C, pepilomavírus, 
herpes e câncer (sarcoma de Kaposi) 
• RAM -> febre, cansaço, cefaleia, mialgia, DMO, exantema, alopecia, 
alterações cardiovasculares e tireoidites 
INTERFERON ALFA 
• Inibe a penetração, desnudamento, síntese do RNAm, tradução e liberação 
• Interferon alfa peguilado 
o Polietilenoglicol (PEG) ligado ao IFN 
o Lentifica a absorção 
o Aumenta a meia vida 
o Reduz o clearance 
o Doses menos frequentes (1x por semena) 
 
FÁRMACOS QUE ATUAM NA REPL ICAÇÃO DO RNA/RNA VIRAL 
IN IBIDORES DA DNA POLIMERASE 
• Uridinas: análogos da timina; inibem vírus DNA (herpes vírus, poxvírus e 
citomegalovírus – CMV) 
 
• Aciclovir (1982): derivado da guanosina; alta especificidade ao herpes vírus 
(herpes labial, varicela, herpes zoster) 
o Uso clínico 
▪ Profilaticamente pacientes tratados com 
imunossupressores/radioterapia – sujeitos a 
infecção por herpes vírus devido a reativação do 
vírus latente 
▪ Profilaticamente indivíduos recidivos frequentes do 
vírus herpes simples 
 
o Via oral, via intravenosa e tópico 
 
o Análogos do aciclovir 
 
▪ Valaciclovir 
• Éster L-valil do aciclovir 
• Pró-farmaco do aciclovir 
• Eficácia semelhante 
• Efeitos indesejáveis mínimos: náuseas, 
diarreia, cefaleia 
▪ Ganciclovir 
• Mais tóxico 
• Mais ativo frente a CMV, EB, 
mutantes resistentes a aciclovir, 
imunodeprimidos 
• Tempo de ação prolongado 
• Depleção da medula óssea e potencial 
carcinogênico 
 
▪ Fanciclovir 
❖ Pró droga éster diacetil 6-
desoxipenciclovir 
❖ Rapidamente convertido em penciclovir 
❖ Uso clínico: HSV1 e 2; VZV 
▪ Penciclovir 
❖ Metabólito ativo do fanciclovir 
❖ Uso tópico no herpes labial recorrente 
• Cidofovir 
o Análogo da citocina 
o Inibe DNA polimerase 
o Nefrotóxico 
o Uso clínico: HSV 1 e 2, HPV e poxvírus (tópico), retinite 
por CMV em soropositivos (IV) 
 
• Ribavirina 
o Inibe a replicação de vírus RNA e DNA 
o Uso clínico: influenza, hepatite A, B e C e herpes 
o Mecanismo de ação – altera os reservatórios de 
nucleotídeos virais e interfere com a síntese de RNAm 
o Teratogênica e embriotóxica em animais 
 
• Foscarnet 
o Análogo do pirofosfato p desenvolvido 
▪ Não necessita ser forforilado 
o Se liga ao sítio de ligação do pirofosfato das RNA/DNA 
polimerases 
o Uso clínico: herpes vírus, CMV e o HIV 
o Nefrotóxico 
o Venda restrita hospitalar 
 
AGENTES ANTIHERPET ICOS E ANTICITOMEGALOVIRUS 
• Inibidores da DNA polimerase viral: inibição da síntese do DNA viral 
• Análogos de nucleotídeos; forma ativa: trifosfatada 
o Valaciclovir/aciclovir 
o Fanciclovir/penciclovir 
o Valganciclovir/ganciclovir 
o Cidofovir (IV) 
o Vidarabina 
• Inibição direta 
o Foscarnet (IV) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FÁRMACOS ANTI-RETROVIRAIS 
HIV 
 
• HIV-1/HIV-2 
• Mecanismo de infecção 
• Mutações 
• Janela imunológica 
TERAPIA ANTI -H IV 
• Coquetel 
o 3 ou mais fármacos (HAART) 
o Brasil – atualmente 17 fármacos a disposição, sendo 09 de 
produção nacional 
o Eficácia 80-85% 
o Contras 
▪ Resistência aos fármacos 
▪ Vários comprimidos por dia 
▪ Reações adversas significativas 
▪ Frequente abandono do esquema posológico 
(adesão) 
• 1ª fase: fármacos específicos 
 
• 2ª fase: infecções oportunistas 
INIBIDORES DA TRANSCRIPITASE REVERSA 
• Inibem a replicação viral agindo como análogos nucleosídeos e interferindo 
com a função da DNA polimerase da transcriptase reversa -> na célula 
são transformados em sua forma trifosfatada e competem com 
substratos naturais da TR; são incorporados à cadeia de DNA viral 
(término da cadeia) 
ZIDOVUDINA 
• Primeiro agente antiretroviral efetivo (1987) 
• Análogo da timina 
• Potente contra HIV-1 e HIV-2, EB vírus 
• Bloqueio da síntese da cadeia de DNA pois não tem o grupo 3’-OH 
• Causa anemia macrocítica, neutropenia, granulocitopenia 
 
 
INIBIDORES NUCLEOSÍDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA 
• Zidovudina azidotimidina 
• Zalcitabina didesoxicitidina 
• Dinanosina didesoxinosina 
 
• Nucleosídeos 
o Zidovudina (AZT) –timidina 
o Estavudina (d4T) –timidina 
o Abacavir (ABC) -guanosina 
o Lamivudina (3TC) -citosina 
o Zalcitabina (ddC) -citosina 
o Didanosina (ddI) -adenosina 
 
 
 
• Nucleosídico 
o Tenofovir diisopropil- TDF- guanosina 
• Efeitos adversos 
 
INIBIDORES NÃO-NUCLEOSÍDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA 
• Ligação direta com a enzima -> alteração conformacional 
• Resistência cruzada 
• Atuam só no HIV-1 
• Neviparina (NVP) – 1996 
o Infecções por HIV resiste a AZT 
o Uso em combinação com AZT e DDI 
o Aumento nas células CD4 
• Efavirez (EFX) 
o Uso em combinação com indinavir 
o Aumento nas células CD4 
• Delavirdina 
o Uso combinado com inibidores nucleosídicos da TR está em 
estudo clínico fase II e III 
 
• Aspectos farmacocinéticos 
o CYP3A4 
▪ Indutor 
▪ Inibidor 
▪ Interação medicamentosas 
• Efeitos adversos 
o Síndrome de Stevens-Johnson 
▪ Alergia com eritema, lesão conjuntiva e mucosa 
bucal e necrólise epidérmica 
o Sintomas neurológicos 
o Teratogenicidade 
PROTEASE DO HIV 
• Aspartil-protease 
o Enzima essencial para o crescimento do vírus 
o Responsável pelas modificações pós-tradução que geram 
proteínas estruturais 
o Alta especificidade pelo HIV 
o Catalisa a quebra de ligações peptídicas e que contém resíduos 
de ácido aspártico (Asp) no sítio ativo 
o Estrutura homodimérica 
 
 *letra S indica as regiões do sítio catalítico da enzima que 
interagem com subunidades específicas do substrato/inibidor 
• Mecanismos catalítico 
 
 *letra P indica as subunidades específicas do 
substrato/inibidor que interagem com o sítio catalítico de enzima 
• Inibidores de protease 
 
 
 
oEfeitos adversos 
▪ Lipodistrofia 
▪ Distúrbios gastrointestinais 
▪ Intolerância à glicose 
▪ Resistência à insulina 
IN IBIDORES DE FUSÃO 
• Ativo contra HIV-1 
• Mecanismo de ação: liga-se a GP41 do envelope viral, impedindo as 
mudanças conformacionais necessárias para a fusão entre as 
membranas celular e viral 
ENFUVIRT IDA 
 
NOVAS PERSPECT IVAS 
• Inibidores de integrasse 
• Fármacos recentes – em estudo 
o Viramidina (ICN 3142) – Valeant Pharmaceuticals 
o Testes clínicos em humanos – fase III 
o Melhor direcionamento para o fígado -> promessa pela 
hepatite viral e febre amarela