5-Agentes Antimicrobianos

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Agentes Antimicrobianos 
Profa. Regina Nardi 
Aspectos históricos 
 1900-1915 Paul Ehrlich – “balas mágicas” 
 1909 Ehrlich – sintetiza “salvarsan” e cria o termo 
quimioterapia 
 1928 Fleming – fenômeno de antibiose – Penicillium notatum x 
Staphylococcus aureus (penicilina) 
 1932-1935 Domagk – vermelho de prontosil (sulfonamida) 
 1940 Florey & Chain - purificação da penicilina 
 1941 Aplicação clínica da penicilina 
 1944 Waksman – isolou bactérias do solo produtoras de 
antibióticos 
 1960 quinolonas e estreptograminas 
 1960-1999 lapso de inovações 
 2000 Novo antimicrobiano – oxazolidona 
 2011...Pesquisa de novas drogas antimicrobianas 
Definições 
 ANTIMICROBIANOS – substâncias químicas 
capazes de destruir microrganismos ou de suprimir 
sua multiplicação ou crescimento. 
 A tendência atual é subdividir os antimicrobianos: 
 1. ANTIBIÓTICOS – substâncias químicas 
produzidas por diversas espécies de 
microrganismos capazes de, em pequenas 
concentrações, inibir o crescimento de outros 
microrganismos. 
 2. AGENTES QUIMIOTERÁPICOS – substâncias 
químicas sintetizadas em laboratório. 
Antimicrobianos 
 5000 compostos antimicrobianos 
distintos são conhecidos 
 300 novos compostos a cada ano 
 1% destes números são usados na 
clínica médica humana e veterinária 
 10 classes de antibióticos naturais 
estão no mercado 
 
Aplicações 
 Agentes terapêuticos 
 Antitumorais (citostáticos) 
 Contra doenças das plantas 
 Preservantes de alimentos (ex:nisina, 
bacteriocina, contra os clostridios) 
 Estimulantes do crescimento animal 
 Ferramentas na bioquímica e biologia 
 molecular 
Produção mundial anual de antibióticos 
 
Características gerais de compostos 
antimicrobianos 
 Quanto à síntese: 
 Microbiana – antibióticos clássicos 
 Química – ex: quinolonas 
 Semi-sintética – antibióticos 
modificados quimicamente em 
laboratório ex: penicilinas semi-
sintéticas 
 
Antimicrobianos sintetizados por 
microrganismos 
 Microrganismo produtor 
 Bastonete Gram + 
 Bacillus subtilis 
 Bacillus polimyxa 
 Actinomicetos 
 Streptomyces nodosus 
 Streptomyces venezuelae 
 Streptomyces aureofaciens 
 Streptomyces fradie 
 Fungos 
 Cefalosporium spp. 
 Penicillium notatum 
 Penicillium griseofulvum 
 
 
 Antibiótico produzido 
 
 Bacitracina 
 Polimixina 
 
 Anfotericina B (antifúngico) 
 Cloranfenicol 
 Clortetraciclina 
 Neomicina 
 
 Cefalotina 
 Penicilina 
 Griseofulvina 
Antimicrobianos sintetizados em 
laboratórios 
 Sulfanilamidas 
 Sulfonas 
 Quinolonas 
 Isoniazida 
 Cloranfenicol –produzido por bactéria- 
atualmente sintetizado em laboratório 
Antimicrobianos sintetizados por microrganismos e 
quimicamente modificados em laboratórios 
 Penicilinas  Cefalosporinas 
Classificação dos agentes antimicrobianos de 
acordo com a estrutura química 
 Compostos contendo 
carboidratos 
 Açúcares puros 
 Aminoglicosídeos 
 Ortosomicinas 
 N-glicosídeos 
 C-glicosídeos 
 Glicolipídeos 
 
 Exemplos de compostos 
 Nojirimicina 
 Estreptomicina 
 Everninomicina 
 Estreptotricina 
 Vancomicina 
 Moenomicina 
Classificação dos agentes antimicrobianos 
de acordo com a estrutura química 
 Lactonas 
macrocíclicas 
 
 Antibióticos 
macrolídeos 
 
 Antibióticos polienos 
 
 Ansamicinas 
 
 Macrotetrolídeos 
 Eritromicina 
 
 
 Candicidina 
 
 
 Polimixina 
 
 Rifampina 
 
 Tetranactina 
 
Classificação dos agentes antimicrobianos 
de acordo com a estrutura química 
 Quinonas 
 Aminoácidos e 
peptídeos 
 Heterocíclicos com 
nitrogênio 
 Heterociclicos com 
oxigênio 
 Derivados alicíclicos 
 Aromáticos 
 Alifáticos 
 Tetraciclina 
 Penicilina 
 
 Polioxinas 
 Monensina 
 
 Ciclohexamide 
 
 Cloranfenicol 
 
 Fosfomicina 
 
 
 
Características gerais das drogas 
antimicrobianas 
 Toxicidade seletiva – é a capacidade de uma 
substância antimicrobiana atuar seletivamente 
sobre o microrganismo sem causar dano ao 
hospedeiro. 
 Drogas que atuam sobre funções bioquímicas e/ou 
estruturas microbianas inexistente no hospedeiro 
têm maior toxicidade seletiva. 
 Toxicidade seletiva é relativa/ concentração da 
droga deve ser controlada 
 O equilíbrio da microbiota indígena do hospedeiro 
é afetado pelos antimicrobianos 
Caroline
Highlight
Características gerais das drogas 
antimicrobianas 
 Atividade “cida” 
 Bactericida - mata bactéria 
 Fungicida – mata fungo 
 
 Atividade “stática” 
 Bacteriostática – inibem o crescimento de 
bactérias 
 Fungistática – inibe o crescimento de 
fungos 
Propriedades antimicrobianas 
desejáveis 
 
 Toxicidade seletiva 
 Atividade cida (bactericida, fungicida) 
 Amplo espectro de ação ?? 
 Não levar à pronta resistência 
bacteriana 
Espectro de ação antimicrobiana 
 
 
Espectro de ação é o percentual de 
espécies sensíveis (número de 
espécies/ isolados sensíveis) 
 
Espectro de ação antimicrobiana 
amplo x reduzido 
Relação entre a estrutura bacteriana e a 
permeabilidade aos antimicrobianos 
 Membrana 
externa de 
bactérias 
Gram 
negativas 
 LPS – impede o acesso de antibióticos 
hidrofóbicos à bicamada lipídica 
 Bicamada lipídica - determina a velocidade de 
permeação em função da lipofilia do 
soluto:drogas hidrossolúveis não entram por 
difusão simples 
 Poros hidrofílicos (porinas) - permitem a rápida 
penetração de moléculas hidrossolúveis (com 
mais de 650Da) através da membrana externa 
 Proteínas de transporte - garantem a 
penetração de moléculas capazes de ligarem-se 
a este tipo de receptor 
 (Barbosa & Torres,2006) 
Relação entre a estrutura bacteriana e 
a permeabilidade aos antimicrobianos 
 Ácidos teicóicos e teicurônicos 
da parede de bactérias Gram 
positivas 
 O caráter 
extremamente 
aniônico destes 
polímeros pode 
afetar a velocidade 
de permeação de 
moléculas 
ionizadas 
 (Barbosa & Torres,2006) 
 
Relação entre a estrutura bacteriana e 
a permeabilidade de antimicrobianos 
 
 Membrana 
citoplasmática 
 Bicamada lipídica - tem papel igual 
ao da bicamada lipídica da 
membrana externa de bactérias 
Gram negativas 
 Permeases ou proteínas de 
transporte - facilitam a penetração 
de agentes com estrutura química 
semelhante à de nutrientes. Podem 
ainda apresentar baixa 
especificidade permitindo a entrada 
de substâncias semelhantes aos 
nutrientes 
 (Barbosa & Torres,2006) 
 
Mecanismos de ação 
 Inibição da síntese de parede celular 
 Inibição da síntese de proteínas 
 Inibição da síntese de ácidos 
nucléicos 
 Alterações das membranas 
citoplasmáticas 
 Inibição da síntese de metabólitos 
essenciais 
Mecanismos de ação 
Mecanismo de ação 
 
Inibição da síntese de parede celular 
Antibióticos beta lactâmicos 
Inibição da síntese de parede celular 
 Atividade antibacteriana 
 Inibição da ligação cruzada 
 (transpeptidação) da 
peptidioglicana 
 
 inibição de outras etapas da 
síntese do peptídeoglicano 
 
 
 Atividade antifúngica 
 Inibição da síntese de 
βglicano Drogas 
 Penicilinas, cefalosporinas, 
imipenem, aztreonam, 
vancomicina 
 
 Cicloserina, bacitracina 
 
 
 
 Caspofungina 
Inibição da síntese de parede 
celular 
 β-lactâmico se liga aos 
receptores (PBP) na 
parede celular bacteriana 
 Proteínas ligadoras de 
penicilina (PBP) - são 
transpeptidases 
responsáveis pelas etapas 
finais das ligações 
cruzadas da 
peptídeoglicana 
 Complexo antibiótico-PBP 
estimula a liberação de 
autolisinas 
Inibição da síntese de parede 
celular 
Penicilina * Liga-se a PBP e enzimas responsáveis pela síntese de peptídeoglicano 
Cefalosporina e cefamicinas ** Idem 
Carbapenem*** Idem 
Monobactam **** Idem 
Inibidor da beta lactamase 
***** 
Liga-se à beta lactamase e impede a inativação enzimática do beta-
lactâmico 
Vancomicina Rompe a ligação cruzada das camadas de peptídeoglicano 
Bacitracina Interrompe o movimento de precursores do peptideoglicano 
Isoniazida Interrompe a síntese de ácido micólico 
Etionamida Interrompe a síntese de ácido micólico 
Etambutol Interrompe a síntese de arabinogalactano 
Ciclosserina Rompe a ligação cruzada das camadas de peptídeoglicano 
*Penicilinas naturais: Benzilpenicilina (penicilina 
G),Fenoximetilpenicilina (penicilina V) 
Penicilinas de espectro ampliado:Aminopenicilinas (ampicilina, 
amoxicilina) 
Carboxipenicilinas (carbenicilina, ticarcilina), Ureidopenicilinas 
(mezlocilina, piperacilina) 
Penicilinas resistentes à penicilinase: Nafcilina, Meticilina, Oxacilina, 
Cloxacilina, Dicloxacilina 
** Cefalosporinas e cefamicinas: pimeira geração (cefalexina, 
cefalotina, cefazolina, cefapirina cefradina. 
Agentes de espectro ampliado (de segunda geração) 
Cefaclor, cefamandol, cefonicida cefuroxima cefotetano, cefoxitina 
Agentes de amplo espectro (de terceira geração) 
Cefepima, cefixima, cefotaxima, ceftazidima 
*** Carbapenem, Imipenem, Meropenem 
**** Monobactâmico, Aztreonam 
 
***** Inibidor da beta-lactamase: Ácido clavulânico/amoxicilina,Acido 
clavulânico/ticarcilina,Sulbactam/ampicilina,Tazobactam/piperacilina 
 
Antibióticos beta lactâmicos 
 
 
 
Penicilinas 
 Penicilina G 
 
 Penicilina V 
 
 Oxacilina 
 
 Meticilina 
 
 Amoxicilina / Ampicilina 
 Amoxicilina + Clavulanato de Potássio (Clavulin®) 
 Amoxicilina + Sulbactam (Trifamox®) 
 
 
Antibóticos beta lactâmicos 
Antibióticos beta lactâmicos 
 Cefalosporinas 
 Ceftriaxona: Rocefin® 
 Cefuroxima: Zinat® 
 Cefotaxima: Claforan® 
 Cefalotina: Keflin® 
 Cefalexina: Keflex® 
 Cefepime: Maxcef® 
 Cefadroxila: Cefamox® 
 Cefpiroma: Cefron® 
 
Inibição da síntese de parede 
celular 
 Antibióticos β-lactâmicos não têm 
ação em Mycoplasma spp.( ausência 
de parede celular) 
 Ação antimicrobiana apenas em 
bactérias que estão se multiplicando 
(biossíntese de parede celular) 
Inibição da síntese de proteínas 
 Aminoglicosídeos (30S) 
 
 
 Tetraciclinas (30S) 
 
 Cloranfenicol (50S) 
 Eritromicina (50S) 
 Clindamicina (50S) 
 Linezolida (50S) 
 Bloqueia o funcionamento do 
complexo de iniciação e causa 
leitura errada no mRNA 
 
 Bloqueio a ligação do tRNA ao 
ribossomo 
 Bloqueia a peptidiltransferase 
 Bloqueia a translocação 
 Bloqueia a formação de 
ligações peptícas 
 Bloqueia os passos iniciais na 
formação do ribossomo 
Inibição da síntese de proteínas 
Aminoglicosídeo * Liga-se a proteínas ribossômicas 30S 
Tetraciclina ** Impede o alongamento do polipeptídeo no ribossomo 30S 
Macrolídeo Impede o alongamento do polipeptídeo no ribossomo 50S 
Cloranfenicol Liga-se à subunidade 50S e inibe a formação da ligação 
peptídica 
Lincomicina,clinda
micina 
Impede o alongamento do polipeptídeo no ribossomo 50S 
 
 
 
*(Estreptomicina, canamicina, gentamicina, amicacina, tobramicina, 
netilmicina,neomicina) 
**(Tetraciclina, doxicilina, minociclina, tigecilina) 
***(Eritromicina, claritromicina, azitromicina, espiramicina) 
Macrolídeos 
 Eritromicina 
 Claritromicina (Klaricid®) 
 Roxitromicina (Rotran®) 
 
 • Clindamicina 
 
 
 Atuam sobre a subunidade 30S dos 
ribossomos bacterianos. 
• Oxazolidonas -Linezolida (Zivox®) 
 
 
Inibição da síntese proteíca 
Inibição da síntese de ácidos 
nucléicos 
Quinolonas Liga-se à subunidade alfa da DNA-
girase 
Rifampina Impede a transcrição pela RNA-
polimerase DNA-dependente 
Rifabutina Impede a transcrição pela RNA-
polimerase DNA-dependente 
Metronidazol Rompe o DNA bacteriano (citotóxico) 
 Quinolonas - Fluorquinolona 
 Ciprofloxacina: Cipro® - 2ª geração 
 Ácido Nalidíxico – 1ª geração 
 Esparfloxacina – 3ª geração 
 Cinafloxacina – 4ª geração 
 
 
Alteração na membrana 
citoplasmática 
Polimixina Rompe a membrana citoplasmática bacteriana 
Bacitracina 
 
Daptomicina 
Rompe a membrana citoplasmática bacteriana 
 
Forma poros e despolariza a membrana citoplasmática 
Inibição da síntese de metabólitos essenciais 
Análogos de fatores de crescimento 
Sulfonamidas Inibem a di-idropteroato-sintetase e interrompem a síntese de ácido 
fólico 
Dapsona Inibe a di-idropteroato-sintetase 
Trimetoprim Inibe a di- idrofolato-redutase e interrompe a síntese de ácido fólico 
Fatores de crescimento- substâncias químicas específicas, cuja presença 
 no meio é necessária, uma vez que o micro-organismo não é capaz de 
sintetizá-la. 
Inibição da síntese de metabólitos essenciais 
Análogos de fatores de crescimento 
 Isoniazida – espectro de 
ação apenas contra 
Mycobacterium 
tuberculosis 
 
 Isoniazida é análogo da 
vitamina nicotinamida 
 
 Interfere na síntese do 
ácido micólico 
 
 
 
PIN- fosfatidil inositol manosídeos 
 
Drogas antifúngicas 
Alvos de ação 
Drogas antifúngicas 
Polienos (anfotericina B) Combina-se aos esteróis (ergosterol) da membrana 
citoplasmática,tornando-a permeável 
Imidazóis * e Triazóis ** Interfere com a síntese de esteróis 
Griseofulvina Inibição do fuso mitótico 
Resistência bacteriana aos antimicrobianos 
 1. Resistência natural ou intrínseca  
ausência da estrutura ou via 
metabólica alvo no microrganismo 
 
 2. Resistência adquirida: mutação ou 
aquisição de material genético 
Mecanismos de resistência a 
antimicrobianos 
 Modificação do alvo da 
droga na bactéria 
 Mutação em proteínas de 
ligação à penicilina 
 Mutação na proteína da 
subunidade ribossômica 
30S 
 Substituição da alanina por 
lactato no peptideoglicano 
 Mutação na DNA girase 
 Mutação na RNA-polimeras 
 Mutação na catalase -
peroxidase 
 Drogas 
 
 Penicilinas 
 
 Aminoglicosídeos 
 
 Vancomicina 
 
 Quinolonas 
 Rifampicina 
 Isoniazida 
 
 
Resistência bacteriana aos 
antimicrobianos 
 Resistência mediada por 
genes cromossômicos: 
Mutação 
 Depende de mutação 
espontânea  evento raro 
 É quase sempre dirigida a 
uma só droga 
 Os genes são transferidos 
com freqüência 
relativamente baixa 
 Resistência mediada por 
genes plasmidial 
 Podem conferir resistência 
múltipla 
 Podem ser transferidos por 
conjugação 
 Podem ser transferidos a 
outros gêneros e espécies 
 Resistência mediada por 
elementos móveis: 
 Transposons, plasmídio R 
e integrons 
Mecanismos de resistência a 
antimicrobianos 
 
Mecanismos de resistência a 
antimicrobianos 
 Mecanismo 
 Inativaçãoda droga 
 Clivagem por enzimas: 
 Βlactamase 
 Metilases 
 Acetilases 
 Fosforilases 
 Outras 
 
 
 
 Drogas afetadas/ base 
genética da resistência 
 βlactamase (penicilina, 
cefalosporinas) – plasmidial e 
cromossômica 
 Cloranfenicol 
(acetiltransferase – plasmidial 
e cromossômica) 
 Aminoglicosídeos 
(plasmidial) 
Mecanismos de resistência a 
antimicrobianos 
 Mecanismo 
 Redução da 
permeabilidade 
 
 Drogas afetadas/ 
base genética da 
resistência 
 Penicilinas/cromos
sômica 
 Pseudomonas 
aeruginosa 
 Bactérias entéricas 
Mecanismos de resistência a 
antimicrobianos 
 Redução da 
permeabilidade da 
droga 
 Mutação nas 
proteínas de 
porinas 
 Ausência do 
sistema de 
transporte da droga 
 Drogas 
 
 Penicilinas 
 Aminoglicosídeos 
 
 Aminoglicosídeos 
(bactérias anaeróbias 
obrigatórias) 
 
Bomba de efluxo 
 O papel natural das bombas de efluxo é remover os 
produtos químicos que poderiam desestruturar a 
membrana citoplasmática do micro-organismo. 
 Do ponto de vista da resistência a drogas as 
bombas apresentam habilidade de expulsar 
ativamente antimicrobianos. 
 As bombas de efluxo apresentam, geralmente, três 
componentes: a própria bomba, uma proteína 
ligadora e uma proteína de membrana, que age 
como portal de saída (BOMONO & SZABO, 2006). 
Mecanismos de resistência a 
antimicrobianos 
 Exportação da 
droga para fora da 
bactéria – bomba 
de efluxo ou 
bomba de 
multirresistência às 
drogas (MDR) 
 Drogas 
 Tetraciclinas 
 Sulfonamidas 
 Quinolonas 
 β-lactâmicos 
 Aminoglicosídeos 
 
 Ex: bactérias entéricas, 
Staphylococcus aureus, 
Bacillus subtilis 
 
Mecanismos de resistência a 
antimicrobianos 
 Desenvolvimento 
de uma via 
bioquímica 
resistente 
 Sulfonamidas 
 Bactérias entéricas 
 Staphylococcus 
aureus 
 
Bases não genéticas para a 
resistência aos antimicrobianos 
 Proteção do microrganismo dentro de uma cavidade de um 
abscesso no qual a droga não penetra 
 Bactérias podem permanecer em fase estácionária de 
crescimento, tornando-se insensíveis aos inibidores de 
parede celular 
 Bactérias podem sobreviver na forma de protoplasto (sem 
parede celular) e se torna insensíveis aos inibidores de 
parede celular 
 Dosagem da droga inadequada e/ ou falha do paciente em 
tomar a drogas 
 Indicação incorreta do antimicrobiano 
 
 Outras 
 
 
 
Medidas que visam a redução da 
pressão seletiva dos antimicrobianos 
 Rotatividade das drogas 
 Proibição da venda indiscriminada de antibióticos 
 Proibição do uso de drogas em ração animal e para a 
conservação de alimentos 
 Conhecimento dos padrões locais e regionais de resistência 
 Limite do uso de antibióticos profiláticos 
 Analise do teste de susceptibilidade para escolha do 
antibiótico 
 Escolha de droga com espectro de atividade antimicrobiana 
mais restrito 
 Usar antibióticos reservados à microrganismos resistentes 
somente na infecções causadas por eles 
Testes de sensibilidades aos 
antimicrobianos in vitro 
 Métodos de difusão em ágar: Kirby-
Bauer 
 Teste Epsilométrico – E Teste 
 Testes de diluição em caldo de cultura 
 Teste de diluição em ágar 
 Sistemas Comerciais: 
 Vitek (bioMérieux) 
MicroScan (Dade International) 
Testes de sensibilidades aos 
antimicrobianos in vitro 
 Potência ou concentração inibitória 
mínima (MIC, MIC50, MIC90) é a 
concentração de antimicrobiano 
necessária para inibir o crescimento 
bacteriano, de forma que quanto 
menor o MIC, maior a potência e, 
quanto maior a potência, maior a 
dificuldade da bactéria em 
desenvolver resistência. 
Testes de sensibilidades aos 
antimicrobianos in vitro 
 
 
 
 
 
 Kirby-Bauer 
 
 
 
 
 
 E-teste 
 
 
 
Testes de sensibilidades aos 
antimicrobianos in vitro 
 
 
 
 
 
 Diluição em ágar 
 Uso:anaeróbios obrigatórios fastidiosos 
 
Testes de sensibilidades aos 
antimicrobianos in vitro 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Pseudomonas aeruginosa 
 Paomuts – linhagem 
hipermutante deficiente do 
sistema de reparo do DNA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Pseudomonas aeruginosa 
 PAO1 Linhagem sensível 
Testes de sensibilidades aos 
antimicrobianos in vitro 
 
 
 
 
 
 Vitek (bioMérieux) 
 
 
 
 
 
 
Beta-lactamases de espectro 
estendido 
 Enzimas capazes de degradar 
cefalosporinas de terceira e quarta 
gerações 
 As beta-lactâmicos, a exemplo das 
cefalosporinas, são os antimicrobianos mais 
prescritos na prática clínica 
 Há falha na detecção caso não seja 
utilizado teste específico para sua detecção 
 A detecção baseia-se no fato de que são 
inativadas pelo clavulanato de potássio 
 Critérios para detecção estabelecidos para 
K. pneumoniae, E.coli e P. mirabilis 
Testes de sensibilidades aos 
antimicrobianos in vitro 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 QUICOLOR ES® for Enterobacteriaceae and Staphylococci, and 
 QUICOLOR NF® for non-fermentatives like Pseudomonas and 
Acinetobacter.