FISIOLOGIA ENDÓCRINA

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INTRODUÇÃO À FISIOLOGIA ENDÓCRINA 
Sistema Endócrino: Integrador de órgãos e sistemas
A sinalização endócrina envolve a secreção regulada de uma molécula de sinalização extracelular, chamada de hormônio, no fluido extracelular; a difusão do hormônio na vasculatura e sua circulação por todo o corpo; e a difusão do hormônio para fora do compartimento vascular até o espaço extracelular e sua ligação a um receptor específico dentro das células de um órgão-alvo.
O sistema endócrino é responsável por regular:
Crescimento e desenvolvimento
Regulação e diferenciação sexual
Manutenção do meio interno
Regulação do metabolismo energético.
As principais glândulas do sistema endócrino são: 
Pâncreas endócrino
Glândulas paratireoides
Glândula hipófi se (em associação com núcleos hipotalâmicos)
Glândula tireoide
Glândulas suprarrenais
Gônadas (testículos ou ovários)
Há também órgãos/tecidos endócrinos não clássicos, que possuem células especializadas na função endócrina. Temos como exemplos: 
Coração: Fator Atrial Natriurético;
Rim: Eritropoietina, Renina;
Trato Gastro Intestinal: Peptídeo YY, colecistocina, gastrina;
Tecido Adiposo: Leptina, Adiponectina, Resistina.
Célula Endócrina Receptor Específico Célula alvo Síntese e secreção Resposta específica Efeito
O efeito de um hormônio pode variar dependendo do receptor que ele se liga. Por exemplo, a adrenalina possui vários receptores, e pode gerar respostas diferentes dependendo da onde ela se liga. Isso é o que garante a especificidade de um hormônio. 
Como os hormônios são mensageiros químicos que atuam em uma determinada célula-alvo, esta possui receptores altamente específicos para cada tipo de hormônio. Sendo assim, os tecidos-alvo que são afetados por um hormônio são aqueles que contêm seus receptores específicos, garantindo a especificidade da ação hormonal. 
Os dois principais tipos de receptores que se ligam e respondem a hormônios são os receptores nucleares e os receptores de superfície celular. Os receptores nucleares são mais específicos para aqueles hormônios que conseguem atravessar a membrana celular diretamente. Já os receptores de superfície celular estão presentes na superfície da célula e geralmente estão ligados à proteína G (segundos mensageiros)
Hormônio é uma substância química não-nutriente capaz de conduzir determinada informação entre uma ou mais células. As três características que permitem diferenciá -lo dos demais, são:
Capacidade de induzir uma resposta celular, isto é, alterar uma função da célula
Liberados por glândulas ou células especializadas no sangue circulante 
Agem em uma célula-alvo distante.
Diferentes mecanismos de sinalização:
Endócrina
Neurotransmissores
Parácrina
Autócrinas
Os hormônios podem ser modificados após a sua liberação.
Natureza química dos hormônios
Peptídicos: apresentam em sua estrutura molecular aminoácidos ligados por ligação peptídica;
Derivaos de aminoácidos tirosina: T3, T4, adrenalina e noradrenalina;
Hormônios esteroides: colesterol
Os hormônios esteroides são produzidos pelo córtex suprarrenal, ovários, testículos e placenta
O colesterol é o precursor das cincos principais classes de hormônios esteróides: progestagênios, glicocorticóides, mineralocorticóides, androgênios e estrogênios.
Os hormônios esteroides são sintetizados por uma série de modificações enzimáticas do colesterol e possui um anel ciclopentanoper-hidrofenantreno (ou um derivado relacionado) como seu núcleo .As modificações enzimáticas do colesterol são de três tipos em geral: hidroxilação, desidrogenação/redução ereações liase. O propósito destas modificações é produzir um derivado de colesterol que é único o suficiente para ser reconhecido por um receptor específico.
Feedback e o eixo hipotálamo – hipófise 
A forma predominante de uma alça de retroalimentação
fechada entre as glândulas endócrinas é a retroalimentação negativa. Em uma alça de retroalimentação negativa, o “hormônio A” atua em um ou mais órgãos-alvo para induzir uma mudança (diminuição ou aumento) nos níveis circulantes do “componente B”, e a mudança no componente B por sua vez inibe a secreção do hormônio A. As alças de retroalimentação negativa garantem estabilidade por manter um parâmetro fisiológico (p.ex., glicose sanguínea) dentro de uma escala normal.Também existem poucos exemplos de retroalimentação positiva na regulação endócrina. Uma alça de retroalimentação positiva, na qual o hormônio X aumenta os níveis do componente Y e o componente Y estimula a secreção do hormônio X, confere instabilidade. Sob o controle de alças de retroalimentação positiva, um estímulo é recebido e amplificado. Por exemplo, as alças de retroalimentação positiva controlam os processos que levam à ruptura de um folículo através da parede ovariana ou à expulsão de feto do útero.
Grande parte do sistema endócrino é organizada em
eixos endócrinos, cada eixo consistindo em hipotálamo,
hipófise e glândulas endócrinas periféricas. Desta forma, a alça de retroalimentação direcionada do eixo endócrino envolve uma configuração em três níveis. O primeiro nível é representado pelos neurônios neuroendócrinos hipotalâmicos que secretam hormônios de liberação. Os hormônios de liberação estimulam (ou, em alguns poucos casos, inibem) a produção e a secreção de hormônios tróficos da glândula hipófise (segundo nível). Os hormônios tróficos estimulam a produção e secreção de hormônios das glândulas endócrinas periféricas (terceiro nível).
A hipófise é considerada uma glândula mestra, pois secreta hormônios que controlam o funcionamento de outras glândulas, sendo grande parte de suas funções reguladas pelo hipotálamo. Ela é produtora de homônios tróficos, ou seja, atuará em outras glândulas.
Hormônio Liberador de Gonadotrofina (GnRH)
Hormônio liberador de gonadotrofina (também conhecido pela sigla GnRH) é um hormônio dipeptídico produzido no hipotálamo e causa a liberação dos hormônios FSH e LH (folículo-estimulante, respectivamente e hormônio luteinizante), que vão atuar estimulando as gônadas dos animais mamíferos, que são os ovários para as fêmeas e os testículos para os machos.
Este hormônio se liga aos receptores de membrana presentes nas células da adeno-hipófise, ativando a adenilciclase e, conseqüentemente, elevando a formação de AMP cíclico (AMPc) a partir de ATP dentro das células, estimulando, desta forma, o aumento de retenção de cálcio, e ainda, a ativação da proteína quinase C, resultando em síntese e secreção dos hormônios LH e FSH .
O GnRH é responsável por regular indiretamente a atividade gonadal por meio de estímulos da secreção de LH e FSH pela hipófise. A frequência e amplitude dos pulsos de GnRH e gonadotrofinas são responsáveis pelo controle da atividade gonadal e, consequentemente, das funções reprodutivas.
Eixo Hipotálamo – Hipófise – Tireóide 
O hormônio estimulante da tireoide, tirotrofina ou simplesmente TSH é um hormônio que induz a maior ou menor atividade da tireoide. O TSH é liberado pela adenoipófise e age nas células produtoras dos hormônios tireoidianos, tiroxina (T4) e triiodotironina (T3)
A hipófise produz um hormônio trófico, a tireotrofina, que estimula a tireóide a liberar os hormônios tiroxina e triiodotironina. Quando esses hormônios atingem determinada concentração no sangue, passam a inibir a produção de tireotrofina pela hipófise. Quando a taxa de tireotrofina no sangue diminui, diminuem também as taxas de tiroxina e triiodotironina no sangue. Desfaz-se, assim, o efeito inibitório sobre a hipófise, que aumenta a produção de tireotrofina, reiniciando o ciclo regulatório. 
Prolactina – PRL
Determina a formação e secreção do leite pelas glândulas mamárias;
VARIAÇÕES FISIOLÓGICAS DOS NÍVEIS SÉRICOS DE PROLACTINA NA MULHER
Os lactotrofos da adenohipófise são as células que sintetizam e secretam Prolactina. Em hipófises normais, constituem cerca de 15% a 25% das células funcionantes e estão localizados, em especial, nas asas laterais posteriores daadenohipófise3. Apesar de o número absoluto de lactotrofos não se modificar com a idade, há hiperplasia dessas células durante a gravidez e a lactação. Durante a gestação, o tamanho da hipófise pode dobrar ou até mais que dobrar4 – níveis de Prolactina 10 a 20 vezes superiores ao basal (antes da gestação) são atingidos3.
A maior concentração de prolactina é detectada no líquido amniótico, sendo 10 a 100 vezes mais elevada do que a concentração sérica materna ou fetal. Provavelmente, a maior fonte de prolactina para o líquido amniótico é a decídua. No período de lactação, os níveis de prolactina não devem ultrapassar 200 ng/ml. Caso isso ocorra, deve-se procurar outras causas de hiperprolactinemia. Esses níveis de prolactina podem manter-se elevados enquanto houver sucção da criança .
Durante a vida fetal e em recém-nascidos com uma semana de vida, os níveis séricos de prolactina são superiores a 200 ng/ml. Algumas crianças podem apresentar secreção mamária após o nascimento, o popularmente chamado leite de bruxa”.
Isso ocorre pois devido à perda do efeito inibitório do estrogênio e da progesterona maternos, o efeito lactogênico da prolactina é exercido em toda a sua amplitude. Porém, após algumas semanas, essa secreção desaparece, a secreção basal de prolactina diminui e atinge níveis de 5 a 20 ng/ml até a idade adulta.
A PRL não é essencial para o desenvolvimento puberal das mamas, que depende principalmente da ação do GH mediada pelo IGF-I6-8.
Na pós-menopausa, os valores de prolactina podem estar discretamente reduzidos devido à diminuição do estrogênio.
REGULAÇÃO NEUROENDÓCRINA DA PROLACTINA
O hipotálamo inibe de forma tônica a secreção de PRL pela adenohipófise. A dopamina, o principal PIF (prolactin-inhibiting factor), é sintetizada nos axônios dos neurônios tuberoinfundibulares, sendo liberada na circulação porta-hipofisária, e atinge os lactotrofos acoplando-se a receptores específicos (D2) que existem em suas membranas14.
Além do papel no controle da secreção de PRL, a dopamina e os agonistas dopaminérgicos seletivos parecem ter importante função na regulação da transcrição do gene da prolactina 15 e da proliferação das células lactotróficas16.
Hormônio adrenocorticotrófico (ACTH)
Coordena o metabolismo das células que formam a glândula da região cortical da suprarrenal, efetuando o controle hídrico;
Hormônio folículo estimulante (FSH)
 Incide sobre o desenvolvimento dos gametas, seja no organismo feminino (proporcionando o crescimento dos folículos ovarianos) ou no organismo masculino (agindo na produção de espermatozoides);
Hormônio luteinizante (LH)
Propicia a ocorrência da liberação do óvulo (ovulação) e formação do corpo lúteo (corpo amarelo) pelo ovário, bem como produção de testosterona nos testículos.
O controle Hormonal da espermatogênese é realizado pelas células de sertoli e de leydig.
As células de Leydig estão localizadas no tecido intersticial, externamente aos túbulos seminíferos. Essas células produzem testosterona em resposta ao estímulo do LH. A prolactina pode facilitar a interação do LH com seus receptores nas células de Leydig. As células de sertoli são dependentes do hormônio folículo estimulantes (FSH)
A testosterona produzida na pelas células de leydig é essencial para o desenvolvimento e a manutenção da espermatogênese e das características masculinas.
As células de Sertoli possuem receptores de FSH localizados em sua membrana, assim como receptores citoplasmáticos para androgênios. O FSH é importante para a conclusão da meiose das células germinativas mediante sua influêcia sobre a atividade das células de sertoli. Essas células convertem testosterona, proveniente das células de Leydig, em estrogênio. 
METABOLISMO INTERMEDIÁRIO: O PÂNCREAS ENDÓCRINO
A glicose é a dependência de muitos órgãos para realizar as suas funções. Hiperglicemia causa problemas circulatórios, consequentemente necrosamento de tecidos periféricos.
É caracterizado por possuir duas fases:
Anabólica 
A oferta de nutrientes é maior que a demanda, então as “sobras” são estocadas.
Catabólica
A oferta de nutrientes é menor que a demanda, então há a mobilização das reservas para o suprimento energético.
Glicogênio
Em geral, os nutrientes são armazenados durante o estado de alimentação. A glicose pode ser armazenada
como glicogênio, que é um polímero grande de moléculas de glicose.
HORMÔNIOS-CHAVE ENVOLVIDOS NA
HOMEOSTASE METABÓLICA
Hormônios Endócrinos Pancreáticos
As ilhotas de Langerhans constituem a porção endócrina
do pâncreas (Fig. 38-11). Aproximadamente um milhão
de ilhotas, compondo cerca de 1% a 2% da massa pancreática,estão espalhadas pelo pâncreas. As ilhotas são compostas de vários tipos celulares, cada um produzindo um hormônio diferente. Em ilhotas situadas no corpo, cauda e porção anterior da cabeça do pâncreas, o tipo celular mais abundante é a célula beta (também chamada de célula B). As células betas compõem cerca de três quartos das células das ilhotas e produzem o hormônio insulina. As células (A) respondem por cerca de 10% destas ilhotas e secretam glucagon. O terceiro maior tipo celular das ilhotas dentro destas regiões é a células delta (D), que compõe cerca de 5% das células e produzem o peptídeo somatostatina. Um quarto tipo celular, a célula F, constitui cerca de 80% das células nas ilhotas situadas dentro da porção posterior da cabeça do pâncreas (incluindo o processo uncinado); ela secreta o
peptídeo polipeptídeo pancreático. Pelo fato de a função fisiológica do polipeptídeo pancreático em humanos permanecer obscuro, ela não será mais discutida.
Insulina
A insulina é o principal hormônio anabólico que é responsável por manter o limite superior dos níveis sanguíneos de glicose e FFAs. Ela atinge este objetivo por promover a captação e utilização de glicose pelos tecidos muscular e adiposo, aumentando o estoque de glicogênio no fígado e no músculo, e reduzindo a produção de glicose pelo fígado. A insulina promove a síntese de proteínas de AAs e inibe a degradação de proteína em tecidos periféricos, promove também a síntese de TG no fígado e no tecido adiposo e reprime a lipólise dos estoques de TG adiposo. Finalmente, a insulina regula a homeostase metabólica pelos efeitos na saciedade. Perda parcial ou completa da ação da insulina resulta em hiperglicemia, dislipidemia e diabetes melito graves.
É um hormônio proteico que depois de sintetizados assumem uma conformação com subunidades, ligados pelo peptídeo C.
A captação de glicose é um dos estímulos para a liberação da insulina.
A entrada de glicose nas células beta é facilitada
pelo transportador GLUT2. Uma vez que a glicose
entra na célula beta, ela é fosforilada em G6P pela hexocinase de baixa afinidade glicocinase. A glicocinase é denominada como o “sensor de glicose” da célula beta por que a proporção de entrada de glicose é correlacionada com a proporção de fosforilação da glicose,que por sua vez está diretamente relacionada com a secreção de insulina. O metabolismo de G6P pelas células beta aumenta a proporção de ATP/ADP e fecha o canal de K+ sensível a ATP (Fig. 38-14). Isto resulta na despolarização da membrana da célula beta, que abre os canais de Ca++ controlados por voltagem. A [Ca++] intracelular elevada ativa a exocitose mediada por microtúbulos dos grânulos secretórios contendo insulina/pró-insulina.
A secreção de insulina é inibida pelos receptores
2-adrenérgicos, que são ativados por epinefrina (da
medula suprarrenal) e norepinefrina (de fi bras simpáticas
pós-ganglionares). Os receptores 2-adrenérgicos
atuam diminuindo o AMPc e possivelmente fechando
os canais de Ca++ (Fig. 38-14). A inibição adrenérgica de
insulina serve para proteção contra hipoglicemia, especialmente durante o exercício. Embora a somatostatina das células D iniba a insulina e o glucagon, seu papel fisiológico na função da ilhota pancreática em humanos é pouco clara.
Efeitos INSULINA
Músculos: As células musculares sob duas ocasiões utilizam grandequantidade de glicose: 1) atividades físicas intensas e 2) período pós-prandial. No primeiro caso não é necessário grande quantidade de insulina, uma vez que, as fibras musculares em contração tornam-se permeáveis a glicose. No segundo caso a insulina se faz necessária e as células musculares neste período dão preferência à glicose do que aos ácidos graxos.
Se os músculos não estiverem se exercitando após uma refeição então a glicose que estará sendo captada será armazenada na forma de glicogênio. O glicogênio neste caso poderá ser utilizado pelo músculo em duas situações principais: 1) caso ocorra um exercício extremo em curto tempo ou 2) para reações anaeróbias caso ocorra  privação de oxigênio.
Por ultimo, sabe-se que a insulina pode provocar um aumento de até 15 vezes na captação de glicose pelas células musculares.
Fígado: sabe-se que um dos efeitos mais importantes da insulina consiste na captação e conversão quase imediata de glicose em glicogênio pelas células hepáticas no período pós-prandial.
Cérebro: as células neurais são permeáveis à glicose e podem utilizá-la sem a intermediação da insulina. As células nervosas só utilizam glicose em seu metabolismo. Níveis hipoglicemicos entre 20 e 50mg/100ml caracterizam choque hipoglicêmico que podem levar a irritabilidade nervosa progressiva, perda de consciência, convulsões ou até mesmo o coma.
O papel da insulina no armazenamento das gorduras nas células adiposas:
 a) Inibe a ação da lípase hormônio sensível (responsável pela hidrólise de triglicerídeos)
 b)    Induz o transporte de glicose para as células adiposas. Essa glicose irá formas α-glicerol fosfato que fornece o glicerol que se associa aos ácidos graxos para formar triglicérideos
O hormônio insulina pode ser considerado um dos hormônios mais anabólicos, por promoverem então um transporte e armazenamento aumentado de aminoácidos para dentro das células /ou aumento a nível ribossômico, a eficiência do processo de tradução, então atuando na iniciação da síntese de proteínas, logo, se bem controlada, a insulina promove um eficiente estado anabólico importante principalmente para atletas
Glucagon 
 
O glucagon é o principal hormônio “contrarregulatório”
que eleva os níveis de glicose sanguínea por meio de
seus efeitos na produção de glicose pelo fígado. O glucagon promove a produção de glicose pelo aumento da glicogenólise e da gliconeogênese e pela diminuição da glicólise e glicogenólise. O glucagon também inibe a síntese de lipídeo hepático de glicose.
Vários fatores que estimulam a insulina inibem o glucagon. De fato, é a proporção insulina-glucagon que determina o fluxo final das vias metabólicas hepáticas. O principal estímulo para a secreção de glucagon é uma queda na glicose sanguínea, que primariamente é um
efeito indireto da remoção da inibição pela insulina 
Catecolaminas circulantes, que inibem a secreção de insulina por meio de receptores 2-adrenérgicos, estimulam a secreção de glucagon através dos receptores 2-adrenérgicos.
Principais efeitos do glucagon: 
Gliconeogênese: o glucagon promove a captação de aminoácidos pelas células hepáticas e sua conversão em glicose. Portanto, mesmo depois de consumido todo o glicogênio, se mantida a aplicação de glucagon, irá manter-se o quadro hiperglicêmico.
Outros efeitos do glucagon (só valido para grande elevações no nível de glucagon): 
Ativa a lípase das células adiposas
Impede o armazenamento de triglicerídeos no fígado, 
Aumenta a força do coração 
Inibe a secreção de ácido gástrico,
 aumenta a secreção de bile 
Aumenta o fluxo de sangue para alguns tecidos principalmente rins.
Glicogenólise no fígado 
Gliconeogênese também no fígado
Epinefrina e Norepinefrina
Outros grandes fatores contra-regulatórios são as catecolaminas epinefrina e norepinefrina. A epinefrina e a norepinefrina são secretadas pela medula suprarrenal, enquanto que apenas a norepinefrina é liberada das terminações dos nervos simpáticos pósganglionares.
As ações metabólicas diretas das catecolaminas
são mediadas principalmente pelos receptores
-adrenérgicos localizados no tecido muscular, adiposo
e hepático (Fig. 38-17). Como o receptor de glucagon, os
receptores -adrenérgicos (2 e 3) aumentam o AMPc
intracelular. As catecolaminas são liberadas das terminações dos nervos simpáticos e da medula suprarrenal em resposta a concentrações reduzidas de glicose, estresse e exercício. Os níveis reduzidos de glicose (hipoglicemia) são detectados principalmente pelos neurônios hipotalâmicos, que iniciam a resposta simpática para liberar catecolaminas.
 
DIABETES
O diabetes melito é classifi cado como tipo 1 (T1DM)
e tipo 2 (T2DM). A T1DM é caracterizada pela destruição
das células beta pancreáticas, e insulina
exógena é necessária para o tratamento. A T2D pode ocorrer devido a vários fatores, mas geralmente
é caracterizada como resistência a insulina
associada a algum grau de defi ciência em célula
beta. Os pacientes com T2DM podem precisar de
insulina exógena até certo ponto para manter os
níveis de glicose sanguínea.
 A T2DM associada à obesidade atualmente está em
proporções epidêmicas mundialmente e é caracterizada
por resistência à insulina por causa da lipotoxicidade,
hiperinsulinemia e citocinas infl amatórias
produzidas pelo tecido adiposo. A T2DM com frequência
é associada a obesidade, resistência à insulina,
hipertensão e doença arterial coronariana.
Esta associação de fatores de risco é referida como
síndrome metabólica.
 Os principais sintomas da diabetes melito incluem
hiperglicemia, poliúria, polidipsia, polifagia, perda
muscular, redução de eletrólitos e cetoacidose (em
T1DM).
GLANDULA ADRENAL
Nos adultos as glândulas suprarrenais surgem
com estruturas endócrinas bastante complexas
que produzem duas classes de hormônios, estruturalmente distintos: esteroides e catecolaminas. A catecolamina epinefrina atua na resposta rápida em
situações de estresse, tais como hipoglicemia e exercícios para regular múltiplos parâmetros fisiológicos,
incluindo o metabolismo energético e a resposta cardíaca. O estresse é, também, um secretagogo importante do hormônio atuação mais prolongada, chamado cortisol, que regula a utilização da glicose, a homeostase inflamatória e imune, além de numerosos outros processos. Além disso, as glândulas suprarrenais regulam a homeostase do sal e do volume por meio de um esteroidedenominado aldosterona. Finalmente, a glândula adrenalsecreta grandes quantidades do pr cur sor androgênico sulfato de de-hidroepiandrosterona (DHAS), que desempenha um papel importante na síntese feto-placentar de estrogênio e é um substrato para síntese de androgênio periférico nas mulheres.
As glândulas suprarrenais são estruturas bilaterais
localizadas imediatamente acima dos rins (ad, perto;
renal, rins). São conhecidas como glândulas
suprarrenais, por se situarem no polo superior de
cada rim. As glândulas adrenais são similares às glândulas pituitárias, pois ambas são derivadas tanto do
tecido neural quanto de tecido epitelial (ou semelhante
ao epitelial).
Nos adultos, o córtex adrenal é composto
de três zonas — a zona glomerulosa, a zona fasciculada e a zona reticular — que produzem mineralocorticoides, glicorticoides e androgênios adrenais, respectivamente.
Ao invés de ser secretadas próximas ao órgão-alvo e atuar como neurotransmissores, as catecolaminas adre no medulares são secretadas no sangue e atuam como hormônios. Cerca de 80% das células da medula adrenal
secretam epinefrina e os 20% restantes secretam norepinefrina. Apesar de a epinefrina circulante ser totalmente derivada da medula adrenal, somente cerca de 30% da norepinefrina vem da medula. Os 70% restantes são liberados pelos terminais nervosos pós-ganglionares simpáticos e se difundem no sistema vascular. Como a medula adrenal não é a única produtora de catecolaminas, este tecido não é essencial à vida. 
Síntese de Epinefrina
Os passos enzimáticos da síntese da epinefrinapodem
ser observados na Figura 42-4. A síntese começa com o
transporte do aminoácido tirosina para dentro do citoplasma da célula cromafim e subsequente hidroxilação da tirosina pela tirosina hidroxilase, a enzima limitante da produção de di-hidroxifenilalanina (DOPA). O composto DOPA é convertido em dopamina por uma enzima citoplasmática, a aminoácido aromático decarboxilase, e é então transportada para dentro de uma vesícula de secreção (também chamada de grânulo cromafi m). Dentro do grânulo, a dopamina é totalmente convertida em norepinefrina pela enzima dopamina -hidroxilase. Na maioria das células adrenomedulares, praticamente toda norepinefrina difunde-se do grânulo cromafim, por um sistema de transporte facilitado, e é metilada pela enzima citoplasmática feniletanolamina –Nmetiltransferase originando epinefrina. A epinefrina é, então, transportada de volta para o grânulo. A secreção da epinefrina e norepinefrina da medula adrenal é regulada, principalmente, pela sinalização simpática descendente, em resposta a várias formas de estresse, incluindo exercícios, hipoglicemia e hipovolemia hemorrágica . Os centros autonômicos primários que iniciam a resposta simpática encontram-se no hipotálamo e no tronco encefálico, e recebem informações do córtex cerebral, do sistema límbico e de outras regiões do hipotálamo e tronco encefálico. O sinal químico para a secreção da catecolamina pela medula adrenal é a acetilcolina (ACh), secretada pelos neurônios pré-ganglionares simpáticos e se liga a receptores
nicotínicos nas células cromafins . A ACh aumenta a atividade da enzima limitante, tirosina
hidroxilase, nas células cromafins.
CÓRTEX SUPRARRENAL
Zona Fasciculada
A zona fasciculada produz o hormônio glicocorticoide
cortisol. Esta zona é um tecido ativamente esteroidogênico composto de cordões retos de células grandes. Essas células têm um citoplasma “espumoso” porque são cheias de gotículas de lipídios que representam ésteres de colesterol armazenados. Tais células produzem algum colesterol de novo, mas, também, importam o colesterol do sangue na forma de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e lipoproteína de alta densidade(HDL).
Regulação da Produção de Cortisol
A produção de cortisol pela zona fasciculada é regulada
pelo eixo hipotálamo-pituitária-adrenal envolvendo o
hormônio de liberação de corticotropina (CRH), ACTH
e cortisol (Capítulo 40). O hipotálamo e a pituitária estimulam
a produção de cortisol e o cortisol atua negativamente
(feedback negativo) sobre o hipotálamo e a
pituitária para manter seu ponto de equilíbrio. A forma
neurogênica de estresse (p. ex., medo), tanto quanto a
sistêmica (p. ex., hipoglicemia, hemorragia, citocinas)
estimulam a liberação de CRH. O CRH está, também,
sujeito a uma forte regulação rítmica diária do núcleo
supra-quiasmático, fazendo com que o nível de cortisol
aumente durante o fi nal da madrugada e as primeiras
horas da manhã e vá continuamente declinando durante
o dia até o anoitecer. O CRH, agudamente, estimula
a liberação de ACTH e, cronicamente, aumenta a expressão
do gene da proopiomelanocortina (POMC) e a
proliferação e hipertrofi a dos corticotrofos. Alguns neurônios
parvocelulares co-expressam CRH e ADH, o qual
potencializa a ação do CRH.
Zona Reticular
A zona mais interna, a zona reticular, começa a aparecer
após o nascimento, aos 5 anos de idade aproximadamente. O androgênio adrenal, especialmente o DHEAS, o principal produto da zona reticular, começa a ser detectável na circulação aos 6 anos de idade. Este início da produção de androgênio adrenal é chamado de
adrenarca e contribui para o aparecimento de pelos
axilares e púbicos na idade de 8 anos, aproximadamente.
Os níveis de DHEAS continuam aumentando, atingem
um máximo entre 20 e 30 anos e, depois, declinam
progressivamente com o avançar da idade.
Ações Fisiológicas dos Androgênios Adrenais
Nos homens, a contribuição dos androgênios adrenais
para os androgênios ativos é negligenciável. Em mulheres, entretanto, a adrenal contribui com cerca de 50% dos androgênios ativos circulantes, que são necessários para o crescimento dos pelos púbicos e axilares, e para a libido.
Regulação da Função da Zona Reticular
O ACTH é o principal regulador da zona reticular. Ambos
o DHEA e androstenediona ciclam no mesmo ritmo
diurno do cortisol (o DHEAS não o faz devido ao seu
longo período de meia-vida). Ademais, a zona reticular
mostra as mesmas mudanças atrófi cas que a zona fasciculada em condições de pouco ou nenhum ACTH.
Entretanto, outros fatores devem regular a função androgênica adrenal. A adrenarca ocorre em face dos níveis constantes de cortisol e ACTH, e o surgimento e
declínio do DHEAS não está associado a um padrão
similar de produção de cortisol ou ACTH. Entretanto,
esses outros fatores, extra ou intra-adrenais, permanecem desconhecidos.
A “falha” no eixo hipotálamo- pituitária-adrenal. O ACTH estimula a produção tanto do cortisol, como dos androgênios
adrenais, mas apenas o cortisol faz o feedback negativo em ACTH e CRH. Desta forma, se a produção de cortisol é bloqueada, os níveis de ACTH aumentam, juntamente com os androgênios adrenais. 
Zona Glomerulosa
A fina zona mais externa da adrenal, a zona glomerulosa,
produz o mineralocorticoide aldosterona, que regula
a homeostase de sal e o volume (Capítulo 34). A zona
glomerulosa é minimamente influenciada pelo ACTH e
primariamente pelo sistema renina-angiotensina, pela
concentração de K+ no plasma ([K+]) e pelo peptídeo
natriurético atrial (ANP).
Uma particularidade importante da capacidade esteroidogênica da zona glomerulosa é que não há expressão de CYP17. Portanto, as células da zona glomerulosa nunca produzem cortisol, nem qualquer forma de androgênios adrenais.
Ações Fisiológica da Aldosterona
Aumento da natremia (concentração de sódio no sangue)
Transporte ativo de sódio da célula tubular renal para o espaço extracelular
Reabsorção passiva de sódio do filtrado urinário
Diminuição da calemia (concentração de potássio no sangue)
Aumento da reabsorção de cloro do filtrado urinário
Aumento da excreção de potássio para o filtrado urinário
Aumento do pH do sangue ou alcalose
Secreção de ions de hidrogênio para o filtrado urinário
Aumento da pressão arterial e da volemia (volume de sangue circulante)
Aumento de reabsorção de água
A função principal da aldosterona é a manutenção do volume de fluido extracelular, por conservação do Na+ corporal; a sua produção depende de aferências renais, estimuladas quando é detectada uma redução no volume de fluido circulante.
TIREÓIDE
A glândula tireoide produz o pró-hormônio tetraiodotironina (T4) e o hormônio ativo triiodotironina (T3). O iodo é necessário para a síntese de T4 e T3, o que pode ser um fator limitante em algumas partes do mundo. Muito do T3 também é produzido pela conversão periférica de T4 em T3, principalmente por meio de um receptor nuclear que regula a expressão gênica*. O T3 é crítico para o desenvolvimento normal do cérebroe tem efeitos amplos sobre o metabolismo e a função cardiovascular em adultos.
A glândula tireoide é composta por um lobo direito e
um lobo esquerdo que se localizam ântero-lateralmente
à traqueia (Fig. 41-1). Normalmente, os lobos da glândula
tireoide são conectados por um istmo no plano
médio-ventral. A glândula tireoide recebe um aporte
sanguíneo rico e é drenada por um conjunto de três
veias em cada lado: as veias tireoides superior, média
e inferior. A glândula tireoide recebe inervação simpática
que é vasomotora, mas não secretomotora. A unidade funcional da glândula tireoide é o folículo tireóideo, uma estrutura esférica com aproximadamente
200 a 300 m de diâmetro que é circundada por uma
camada única de células epiteliais, os tireócitos (Fig.
41-2). Os tireócitos estão sobre uma lâmina basal, que
é a estrutura mais externa do folículo e é envolvida por
um rico suprimento capilar. O lado apical do epitélio
folicular encontra-se como lúmen do folículo. O lúmen
folicular é preenchido com coloide composto de tireoglobulina, que é secretada e iodada pelas células epiteliai tireoides. O tamanho das células epiteliais e a
quantidade de coloide são características dinâmicas
que se alteram com a atividade da glândula. A glândula
tireoide contém outro tipo de célula além das células
foliculares. As células parafoliculares, denominadas
células C distribuem-se de uma forma esparsa na glândula. Essas células são a fontes do hormônio polipeptídico calcitonina.
Biossíntese dos hormônios tireoideanos
Captação do Iodeto (I-)
Transporte de iodeto para o lúmen folicular
Oxidação do iodeto
Organificação do iodeto
Acoplamento das iodotriosinas
Secreção dos HT
Para compreender a síntese e a secreção do hormônio
da tireoide, é necessário apreciar a direcionalidade de
cada processo e sua relação com as células epiteliais
tireóideas polarizadas. A síntese do hormônio
tireóideo requer dois precursores: iodeto e tireoglobulina.
O iodeto é transportado, através das células, do
lado basal (vascular) até o lado apical (luminal) do
epitélio tireóideo.
O iodeto é ativamente transportado para dentro da glândula contra gradientes químicos e elétricos por um simporter2Na+-1I– (NIS) localizado na membrana basolateral das células epiteliais tireóideas. Normalmente é mantida uma relação de iodeto livre de 30:1 para tireoi de plasma. A assim denominada bomba de iodeto requer a geração de energia pela fosforilação oxidativa e tem cinética de saturação. O NIS é altamente expresso pela glândula tireoide,mas é também expresso em níveis mais baixos na placenta, glândulas salivares e em glândulas mamárias lactantes. Um íon iodeto é transportado contra um gradiente de iodeto enquanto dois íons de sódio são transportados, a favor do seu gradiente eletroquímico, do fluido extracelular para dentro da célula tireóidea. A fonte de energia para esse transportador secundário ativo é fornecida pela Na+,K+-ATPase da membrana plasmática. A expressão do gene NIS é inibida pelo iodeto e estimulada pelo TSH.
Após a entrada na glândula, o iodeto rapidamente vai para a membrana plasmática apical dos tireócitos. Daí, o iodeto é transportado para o lúmen dos folículos por um transportador iodetocloreto, não dependente de sódio, chamado pendrina. O iodeto é imediatamente oxidado para iodo e incorporado às moléculas de tirosina As moléculas de tirosina iodada não estão livres em solução.
mas sim incorporadas por ligações peptídicas na
proteína tireoglobulina. A tireoglobulina é continuamente exocitada para o lúmen folicular e é iodada para formar tanto monoiodotirosina (MIT) quanto diiodotirosina (DIT). Após a iodação, duas moléculas DIT são acopladas para formar T4, ou uma molécula
MIT e uma DIT são acopladas para formar T3. O acoplamento também ocorre entre tirosinas iodadas ainda ligadas à tireoglobulina. Toda esta sequência de reações é catalisada pela tireoperoxidase (TPO), um complexo enzimático que atravessa a membrana apical. O oxidante (aceptor de elétrons) da reação é o peróxido de hidrogênio (H2O2). O mecanismo de geração do H2O2 na tireoide envolve a NADPH oxidase, também localizad na membrana apical. Quando a disponibilidade de iodeto é restrita, a formação de T3 é favorecida. Como o T3 é três vezes mais potente que T4, esta resposta fornece mais hormônio ativo por molécula de iodeto organificado. A proporção de T3 também é aumentada quando a glândula é hiperestimulada pelo TSH ou outros ativadores.
EFEITOS FISIOLÓGICOS DO
HORMÔNIO TIREÓIDEO
O hormônio tireóideo age essencialmente sobre todas
as células e tecidos do corpo e o desequilíbrio na função
da tireoide é uma das doenças endócrinas mais
comuns. O hormônio tireóideo tem muitas ações diretas,
mas também age por vias mais sutis para otimizar as
ações de muitos outros hormônios e neurotransmissores.
Efeitos Cardiovasculares
Talvez as mais importantes ações do hormônio tireóideo,
do ponto de vista clínico, sejam aquelas sobre a
fisiologia cardiovascular. O T3 aumenta a frequência cardíaca, garantindo, assim, um aporte sufi ciente de O2
para os tecido. A frequência cardíaca em
descanso e o volume de ejeção são aumentados. A velocidade e a força das contrações do miocárdio são
melhoradas (efeitos cronotrópico e inotrópico positivos, respectivamente) e o tempo de relaxamento diastólico
é diminuído (efeito lusitrópico positivo). A pressão
sanguínea sistólica é modestamente aumentada e a
pressão sanguínea diastólica é diminuída. A pressão de
pulso ampliada resultante refl ete os efeitos combinados
de volume de ejeção aumentado e redução da resistência vascular periférica total, secundária à dilatação dos vasos sanguíneos na pele, músculo e coração. Esses efeitos, por sua vez, são em parte decorrentes do aumento, nos tecidos, da produção de calor e CO2 induzidos pelo hormônio tireóideo (ver adiante). Entretanto, ao mesmo tempo, o hormônio tireóideo diminui a resistência vascular sistêmica pela dilatação das arteríolas de resistência na circulação periférica. O volume total de sangue é aumentado pela ativação do eixo renina-angiotensina-aldosterona, assim, aumentando a reabsorção renal tubular de sódio 
Os efeitos inotrópicos cardíacos do T3 são indiretos,
mediados pelo aumento da resposta às catecolaminas
e diretos. A captação de cálcio pelo miocárdio é aumentada, o que aumenta a força contrátil. O hormônio tireóideo inibe a expressão do anticarreador Na+-Ca2+, aumentando, assim, a [Ca2+] intramiocelular. O T3 aumenta a velocidade e a força da contração miocárdica. Esse hormônio também aumenta os canais rianodina Ca2+ no retículo sarcoplasmático, o qual promove a liberação de Ca2+ do retículo sarcoplasmático durante a sístole. A Ca2+-ATPase do retículo sarcoplasmático (SERCA) é aumentada pelo T3 e, como resultado, o sequestro de cálcio durante a diástole é facilitado e o tempo de relaxamento é encurtado.
Efeitos Respiratórios
O hormônio tireóideo estimula a utilização de O2 e
também aumenta o aporte de O2. Apropriadamente, o
T3 aumenta a frequência respiratória em repouso, a
ventilação minuto e a resposta ventilatória à hipercapnia e hipóxia. Estas ações mantêm a PO2 arterial
normal, quando a utilização de O2 está elevada, e uma
PCO2 normal quando a produção de CO2 está aumentada.
Além disso, o hematócrito aumenta discretamente
e, portanto, melhora a capacidade transportadora de
O2. Esse aumento na massa de células vermelhas sanguíneas resulta do estímulo da produção de eritropoetina
pelos rins.
Efeitos na Musculatura Esquelética
A função normal dos músculos esqueléticos também
requer quantidades ótimas do hormônio da tireoide.
Essa necessidade pode estar relacionada à regulação
da produção e armazenamento de energia. A glicólise e
a glicogenólise são aumentadas, e o glicogênio e a fosfocreatina são diminuídos por um excesso de T4 e T3. A incapacidade do músculo de captar e fosforilar a creatina resulta em um aumento da sua excreção urinária.
Efeitos no Crescimento e Maturação
Outro efeito importante do hormônio tireóideo é promover
o crescimento e a maturação. Uma quantidade
pequena, mas crucial, de hormônio tireóideo atravessa
a placenta e o eixo tireóideo fetal torna-se funcional no
meio da gestação. Os hormônios da tireoide são importantíssimos para o desenvolvimento neurológico normal e a formação apropriada dos ossos no feto. Em bebês, quantidades insuficientes de hormônios da tireoide fetal causam cretinismo, caracterizado por retardo mental
irreversível e estatura pequena.
Mecanismos de Ação dos Hormônios da
Tireoide
T4e T3 livres entram na célula por um processo mediado
por um transportador e dependente de energia. O
transporte de T4 é limitante para a produção intracelular
de T3. No interior da célula, a maioria, se não todo
o T4é convertido em T3 (ou rT3). Muitas, mas nem todas,
as ações do T3 são mediadas por sua ligação a um dos
membros da família dos receptores de hormônio tireóide (TR, thyroid hormone receptor).A família TR pertence à superfamília dos receptores nucleares que agem como fatores reguladores da transcrição.
REGULAÇÃO DA FUNÇÃO DA
TIREOIDE
O mais importante regulador da função e crescimento
da glândula tireoide é o eixo pituitário-hipotalâmico:
hormônio de liberação de tireotrofi na (TRH)—tireotrofina ou hormônio tireoestimulante (TSH).
Eixo hipotálamo-hipófise-tireodide
O TSH estimula cada aspecto da função da tireoide. O TSH tem ações imediatas, intermediárias e de longa duração sobre o epitélio da tireoide. As ações imediatas do TSH incluem a indução da extensão de pseudópodos, endocitose de coloide e a formação de gotículas de coloide no citoplasma, que representam tireoglobulina dentro das vesículas endocítica. Logo depois aumentam a captação de iodeto e a atividade do TPO. Ao mesmo tempo, o TSH também estimula a entrada de glicose para a via da hexose monofosfato, que gera NADPH que é necessário para a reação da peroxidase. Além disto, o TSH estimula a proteólise da tireoglobulina e libera T4 e T3 da glândula.
Efeitos intermediários do TSH sobre a glândula ocorrem
após horas ou dias e envolvem a síntese de proteínas
e a expressão de numerosos genes, incluindo
aqueles que codifi cam NIS, tireoglobulina, TPO e a megalina. A estimulação prolongada de TSH leva a efeitos de longa duração: hipertrofia e hiperplasia das células foliculares. Os capilares proliferam e o fluxo de sangue na tireoide aumenta. Essas ações, que são a base dos efeitos de crescimento promovidos pelo TSH sobre a glândula, são coadjuvadas pela produção local de fatores de crescimento. Um crescimento perceptível da glândula tireoide é denominado bócio (Fig. 41-11). Uma forma de bócio é devida à falta de iodeto adequado na dieta, que resulta em baixos níveis de hormônio tireóideo e níveis altos de TSH.
A regulação da secreção do hormônio tireóideo pelo
TSH está sob controle de uma sensível retroalimentação
negativa (Capítulo 40). Os hormônios da tireoide
circulantes agem sobre a glândula pituitária para diminuir
a secreção de TSH, inicialmente por reprimir a
expressão do gene da subunidade do TSH. A glândula
pituitária expressa a desiodase tipo 2, de alta afi nidade.
Desta maneira, pequenas alterações no T4 livre no sangue resultam em alterações significativas no T3 intracelular do tireotrofo pituitário. Como a variação diurna na secreção de TSH é pequena, a secreção de hormônio tireóideo e as suas concentrações plasmáticas são relativamente constantes. Ocorrem apenas pequenos aumentos noturnos na secreção de TSH e na liberação deT4. Os hormônios da tireoide também estabelecem feedback com os neurônios secretores de TRH. Nessesneurônios, o T3 inibe a expressão do gene pré-pro-TRH. 
Outro importante regulador da função da glândula tireoideé o próprio iodeto, que tem uma ação bifásica.Em níveis relativamente baixos de entrada de iodeto, a
taxa de síntese de hormônio tireóideo está diretamente
relacionada à disponibilidade de iodeto. Entretanto, se
a ingestão de iodeto excede 2 mg/dia, a concentração
intraglandular de iodeto alcança um nível que suprime
a atividade da NADPH-oxidase e dos genes NIS e TPO
e, consequentemente, o mecanismo da biossíntese hormonal. Este fenômeno de autorregulação é conhecido
como efeito Wolff-Chaikoff. Como o nível de iodeto intratireóideo diminui subsequentemente, assim, os genes NIS e TPO não mais são reprimidos e a produção do hormônio tireóideo volta ao normal. Em condições pouco comuns, a inibição da síntese hormonal pelo iodeto pode ser grande o suficiente para induzir uma 
deficiência de hormônio tireóideo. A redução temporária na síntese do hormônio pelo excesso de iodeto pode, também, ser usada terapeuticamente nos casos de hipertireoidismo. Os hormônios da tireoide aumentam a utilização do O2, o gasto de energia e a produção de calor. Portanto, é lógico esperar que a disponibilidade do hormônio ativo da tireoide se correlacione com mudanças no status calórico e térmico do organismo. De fato, a ingestão de excesso de calorias, particularmente de carboidratos, aumenta a produção e a concentração plasmática de T3, bem como a taxa metabólica do indivíduo, enquanto jejuns prolongados levam a diminuições correspondentes.
Como a maior parte do T3 se origina do T4 circulante, os mecanismos periféricos são importantes mediadores dessas mudanças. Entretanto, a inanição também diminui, gradualmente, os níveis de T4 em humanos.
Metabolismo dos hormônios tireoideanos: Transporte através da membrana
MCT – Transportadores de monocarboxilados
MCT8 E MCT10
MCT8 – específico para HT (T4, T3, Rt3, T2)
MCT10 – Aminoácidos aromáticos e HT (T3 e T4)
Metabolismo dos hormônios tireoidianos: As Iodotironinas desiodases
Os produtos secretados da glândula tireoide são iodotironinas ,uma classe de hormônios formada
pelo acoplamento de duas moléculas de tirosinas iodadas. Aproximadamente 90% da produção da tireoide é de 3,5,3’,5’-tetraiodotironina (tiroxina ou T4). O T4 é principalmente um pró-hormônio. Cerca de 10% da produção tireóidea é de 3,5,3’-triiodotironina (T3), a forma ativa do hormônio da tireoide. Menos de 1% da produção da tireoide é 3,3’,5’-triiodotironina (T3 reverso ou (T3), uma forma inativa. Normalmente, esses três hormônios são secretados na mesma proporção em que
estão armazenadas na glândula. Pelo fato de o T4 ser o produto primário da glândula tireoide, ainda que a forma ativa do hormônio tireóideo seja o T3, o eixo da tireoide libera grande quantidade para a conversão periférica, pela ação das desiodases específicas para tironina. A maior parte da conversão de T4 em T3 pela desiodase tipo 1 ocorre em tecidos com alto fl uxo sanguíneo e rápida troca plasmática, tais como fígado, rins e musculatura esquelética. Esse processo fornece T3 circulante para ser captado pelos tecidos, nos quais a geração local de T3 é insuficiente para fornecer o hormônio tireóideo necessário. A desiodase tipo 1 também é expressa pela tireoide (onde T4 é abundante) e apresenta uma afinidade para T4 relativamente baixa (i. e., Km de 1 M). Os níveis de desiodase tipo 1 são, paradoxalmente, aumentados no hipertireoidismo e contribuem para os elevados níveis circulantes de T3 nessa doença.
O cérebro mantém níveis intracelulares de T3 constantes
pela ação de uma enzima de alta afi nidade denominada
desiodase tipo 2, que é expressa pelas células
da glia do sistema nervoso central. A desiodase tipo 2
apresenta Km de 1 nM e mantém as concentrações intracelulares de T3 até mesmo quando o T4 diminui para
níveis baixos. Está também presente nos tireotrofos da
pituitária. Na pituitária, a desiodase tipo 2 atua como
um “sensor do eixo tireóideo” que medeia a capacidade
do T4 circulante de diminuir a secreção do hormônio
estimulante da tireoide (TSH, thyroid-stimulating hormone). A expressão da desiodase tipo 2 está
aumentada durante o hipotireoidismo, o que auxilia a
manter os níveis de T3 constantes no cérebro.
Há, também, uma desiodase “inativante”, chamada
desiodase tipo 3. A desiodase tipo 3 é uma desiodase
de anel interno, de alta afi nidade, que converte T4 na
forma inativa rT3. A desiodase tipo 3 está aumentada
durante o hipertireoidismo, o que ajuda a moderar a
superprodução de T4. Todas as formas de iodotironinas
são, por fi m, desiodadas em tironina não iodada.