Autoimunidade

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AUTO-IMUNIDADE 
 
 
Uma das propriedades essenciais do 
Sistema Imune é sua capacidade de discriminar 
entre antígenos (Ag) próprios e estranhos. Desta 
forma, os linfócitos (linf) funcionalmente 
competentes e maduros são capazes de 
reconhecer e responder a Ags estranhos, mas 
não conseguem reconhecer/responder a Ags 
próprios. 
 A falta de reatividade à estimulação 
antigênica é denominada tolerância 
imunológica. A tolerância pode ser definida 
como a incapacidade controlada de responder a 
Ags, para os quais o individuo tem potencial de 
resposta. A manutenção da tolerância aos Ags 
próprios é denominada auto-tolerância. A perda 
da auto-tolerância resulta em reações imunes 
contra Ags próprios do individuo ou Ags autólogos 
(self). Essas reações são chamadas de auto-
imunidade e, as doenças que elas causam são 
chamadas doenças auto-imunes. 
 Geralmente não se encontra em um 
organismo uma resposta imune contra os 
constituintes próprios, isto é, os auto-antígenos. 
Durante muito tempo se acreditou que nos 
organismos normais este fato ocorresse pela 
incapacidade de reconhecimento e reatividade 
contra os auto-antígenos. Sabe-se hoje que 
existe uma reatividade normal dirigida aos 
constituintes normais do corpo e que tal rea-
tividade desempenha um papel fisiológico. Na 
realidade, acredita-se que a capacidade de 
reconhecimento do próprio constitua a base da 
resposta imune e que a produção de células e 
anticorpos auto-reativos seja fundamental para a 
manutenção do equilíbrio do sistema. 
 Assim, o baço apresenta sempre um pequeno 
número de linfócitos autoreativos que 
normalmente estão suprimidos de modo a de-
senvolver uma resposta muito discreta 
(geralmente não-detectável pelos métodos usuais 
de investigação). A estimulação destas células 
por mitógenos ou antígenos não-específicos 
como endotoxinas bacterianas pode provocar o 
aparecimento transitório de auto-anticorpos no 
soro, que embora reajam com tecidos normais 
geralmente não têm efeitos prejudiciais ao 
organismo. 
 Ocasionalmente a supressão de células auto-
reativas pode ser quebrada e clones de células 
inativas podem crescer e gerar grandes 
quantidades de auto-anticorpos ou células T auto-
reativas, desenvolvendo o fenômeno de auto-
imunidade ou doença auto-imune. 
 
MECANISMOS DE AUTO-TOLERÂNCIA 
 Nas células, na circulação e tecido 
conjuntivo de todos os indivíduos estão presentes 
Ags potencialmente imunogênicos. Esses Ags 
são prontamente acessíveis aos linfócitos de 
cada individuo, ainda que estes não reajam 
contra seus próprios Ags. 
 A auto-tolerância é um processo 
ativamente adquirido, no qual os linfocitos 
potencialmente auto-reativos são impedidos de se 
tornarem funcionalmente responsivos aos Ags 
próprios, ou são inativados quando encontram 
esses Ags. A tolerância ao próprio é induzida 
depois que os receptores antigênicos são 
expressos e é na realidade uma conseqüência do 
reconhecimento de Ags próprios por linfócitos 
específicos, sob condições especiais. A auto-
tolerância resulta da deleção ou inativação de linf 
que reconhecem os Ags próprios, via 
Imunoglobulina de superfície na cel B (BCR) ou 
TCR na célula T. 
Durante a maturação, nos órgãos 
linfóides centrais, todos linf passam por uma fase 
na qual o encontro com o Ag leva à tolerância e 
não à ativação. Linfócitos imaturos são mais 
sensíveis a indução de tolerância que celulas 
maduras. O estado de tolerância é mantido por 
reconhecimento continuo do agente tolerogênico, 
pelos linf imaturos que são gerados 
constantemente. 
 A tolerância aos Ags próprios tem como 
ponto fundamental a seleção dos linfócitos que 
compõem o repertório de cels imunocompetentes. 
Esta seleção ocorre durante o processo de 
maturação dos linf e, portanto, tem lugar no timo 
(linf T) e na medula óssea (linf B), que são os 
órgãos linfóides primários no homem. Nestes 
órgãos, os linf imaturos encontram somente Ags 
próprios durante sua maturação e, os clones de 
linf cujos receptores podem ser específicos para 
esses Ags tornam-se tolerantes. Esse processo 
foi denominado tolerância central. Dessa forma, 
a auto-tolerância é um processo de seleção de 
repertorio de linfócitos, baseado no 
reconhecimento de Ags próprios. 
O processo de seleção é responsável 
pela sobrevivência apenas dos linf T que 
expressem TCR úteis, isto é, aqueles que serão 
capazes de reconhecer peptídeos em associação 
com o MHC próprio. Para isso, ocorrem no timo, 
uma seleção positiva seguida de uma seleção 
negativa dessas cels. 
 A seleção positiva é um processo no 
qual os timocitos cujos TCR se ligam ao 
complexo MHC – peptídeo próprio sobrevivem e 
todos aqueles que não tem afinidade com o TCR 
próprio, morrem. Após esta etapa, permanecem 
viáveis tanto as cels capazes de reconhecer Ags 
estranhos (associados a MHC próprio) quanto as 
cels que reconhecem auto-Ags associados ao 
MHC próprio, e que podem trazer prejuízo para o 
hospedeiro. 
 Durante a seleção negativa, clones de 
timocitos cujos TCR se liguem com alta afinidade 
ao conjunto peptídeo-MHC (auto-Ag) são 
eliminados por deleção clonal ou inativados por 
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anergia clonal. Após esta etapa, os únicos 
timocitos funcionais são aqueles que reconhecem 
o MHC próprio associado a peptídeos não-
proprios e, que irão sofrer maturação e se 
transformar em linfócitos T (restritos ao MHC e 
auto-tolerantes). 
 Os linf auto-reativos que escapam a esse 
processo de seleção e saem dos OL centrais, 
podem ser posteriormente inativados em 
decorrência do encontro com os Ags próprios, 
sob condições que favoreçam a tolerância e não 
a ativação. Esse processo ocorre nos tecidos 
periféricos e é denominado tolerância periférica. 
Acredita-se que essa tolerância seja um 
mecanismo que mantém a tolerância, mesmo que 
alguns linf T auto-reativos escapem da seleção 
negativa do timo, amadureçam e entrem nos 
tecidos periféricos. A tolerância periférica pode 
ser o principal mecanismo para tolerância dos linf 
T a Ags que não estejam presentes no timo. Os 
mecanismos da tolerância periférica aos Ags 
próprios são provávelmente semelhantes aos da 
tolerância periférica a Ags estranhos. Assim, é 
provável que ags próprios induzam anergia 
clonal dos linf T porque são apresentados por 
cels APC com deficiência de fatores co-
estimulatorios. Ex: APC não profissionais, que 
não expressam constitutivamente moleculas MHC 
classe II ou não estão ativadas, não expressam 
fatores de co-estimulaçao como molecula B7, 
importante para a transdução de sinais de 
ativação da cel T, pela ligaçao a molec CD28 da 
cel T. 
 Lesão tecidual e inflamação podem 
ativar APC residentes, levando a aumento da 
expressão de fatores co-estimuladores, perda da 
auto-tolerancia e reações auto-imunes locais. De 
acordo com esse conceito, as condições de 
ativação das APC dos tecidos são importantes 
determinantes para ocorrência de tolerância 
periférica ou auto-imunidade. 
Alguns linf T auto-reativos podem não ser 
deletados ou tornados anérgicos, mas suas 
atividades podem ser inibidas por outras cels. 
Uma hipótese propõe que os linf T com maior 
potencial para causar lesão tecidual sejam cels 
Th1, mediadoras da reação de hipersensibilidade 
tardia. Os efeitos prejudiciais dessas cels Th1 
auto-reativas podem ser bloqueados e mantidos 
reprimidos pela ativação concomitante de cels 
Th2 especificas para os mesmos Ag próprios, 
porque as citocinas produzidas pelas cels Th2 
inibem a produção e as funções efetoras das 
citocinas derivadas de Th1. 
 
 MECANISMOS DE "QUEBRA" DE 
TOLERÂNCIA ou indução de auto-imunidade 
 
 Múltiplos fatores contribuem para o 
desenvolvimento da auto-imunidade. Estes 
incluem: 1) falha na tolerância central; 2) falha da 
tolerância periférica; 3) exposição a antígenos 
próprios ocultos ou seqüestrados; 4) mimetismomolecular; 5) falha no mecanismo de células 
reguladoras; 6) predisposição genética. 
1) falha da tolerância central – A tolerância 
central é um mecanismo de seleção de linfócitos 
imaturos auto-reativos, que deleta cels com 
receptores de alta afinidade para Ags proprios. 
Embora, a hipótese de que a auto-imunidade 
resulte de um defeito nesse processo de seleção, 
há pouca evidencia formal suportando essa 
hipótese. De fato é possível que mesmo se a 
tolerância central falhar, os mecanismos de 
tolerância periférica são adequados para manter 
a tolerância a muitos Ags proprios. 
 
2) Falha na tolerancia periférica - A tolerância 
de linf T maturos a Ag self específicos é mantida 
por anergia funcional, deleção por apoptose e 
supressão por cels reguladoras. 
 A expressão aumentada de fatores de co-
estimulação (B7) nos tecidos pode resultar na 
quebra da anergia de cels T e em reações auto-
imunes tecido-especificas. 
 Cels APC em repouso, deficientes em 
fatores co-estimulatorios (B7) podem apresentar 
Ags autologos para cels T auto-reativas, numa 
forma que induza anergia a essas cels. 
Condições que ativam essas cels, como 
infecções e inflamação, aumentam a expressão 
de moléculas co-estimulatórias e secreção de 
citocinas pelas APC, resultando na quebra da 
tolerância. Como conseqüência, cels T 
autoreativas podem proliferar e diferenciar em 
cels efetoras que causam as lesões teciduais das 
reações auto-imunes. 
 
3) Exposição de antígenos normalmente 
ocultos. - Existem algumas áreas do corpo que 
estão normalmente protegidas de contato com o 
sistema imune. Assim, o tecido do sistema 
nervoso central, o tecido ocular e o tecido dos 
testículos não são drenados pela circulação 
linfática, não entrando em contato com as células 
imunocompetentes. Se o cérebro ou testículos 
forem lesados, por trauma ou por infecção, a 
quebra das barreiras vasculares pode permitir 
que antígenos presentes nestes tecidos alcancem 
a circulação e sejam reconhecidos por células 
imunocompetentes, desencadeando uma 
resposta imune. EX de Ags seqüestrados: 
proteínas do cristalino; espermatozóides; 
proteínas cardíacas – após infarto do miocárdio. 
 
4) Mimetismo Molecular - Alguns 
microrganismos como bactérias e vírus induzem a 
formação de anticorpos (Ac) que reagem 
cruzadamente com auto-antígenos. Isto ocorre 
porque esses microrganismos possuem 
determinantes antigênicos que são idênticos ou 
similares aos componentes da célula normal do 
hospedeiro. Esse fenômeno é denominado 
mimetismo molecular e tem sido sugerido como 
um dos mecanismos que leva à auto-imunidade. 
Um dos melhores ex. desta reação auto-imune é 
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a encefalite pós-vacinação anti-rabica a qual é 
desenvolvida em alguns indivíduos que 
receberam vacina anti-rábica. No passado o vírus 
da raiva era cultivado em culturas de células de 
cérebro de coelho e as preparações da vacina 
continham os antígenos celulares da cultura de 
células de cérebro de coelho. 
 Nas pessoas vacinadas essas proteinas 
de coelho induziam a formação de anticorpos e 
células T ativadas, que reagiam cruzadamente 
com as células do cérebro do indivíduo vacinado, 
causando encefalite. 
 Reação cruzada também parece ser a causa 
de danos no coração, na febre reumática, que 
pode ocorrer depois de uma infecção por 
estreptococos beta hemolítico. Os Ac são 
formados contra a proteína M do estreptococo e 
reagem cruzadamente com fibras musculares 
cardíacas. Infecções virais também 
desencadeiam resposta de anticorpos que podem 
reagir com antígenos próprios. 
 
5. Falha no mecanismo de células 
reguladoras. Defeito na supressão mediada por 
células T, contribui para auto-imunidade. Alguns 
Ags self induzem o aparecimento de células T 
reguladoras que produzem citocinas 
imunossupressoras, como IL-10 e TGF-beta, que 
mantém a auto-tolerância. Perda dessas cels 
podem permitir o desenvolvimento de cels T auto-
reativas e resultar em auto-imunidade. 
 
6) Associação MHC e auto-imunidade 
(predisposição genética) 
 
 Vários tipos de estudos tem sustentado 
uma associação entre expressão do um certo 
alelo do MHC e suscetibilidade à auto-imunidade. 
As pesquisas têm demonstrado que alguns 
alelos de HLA ocorrem com maior freqüência 
entre os indivíduos com doenças auto-imunes do 
que na população normal. A mais forte 
associação entre um alelo de HLA e doença 
autoimune é visto na espondilite anquilosante, 
uma doença inflamatória de juntas vertebrais. 
Indivíduos que tem HLA-B27 possuem 90 vezes 
mais chance de desenvolver a doença do que 
indivíduos com outros alelos de HLA-B. Outras 
associações com alelos da região D/DR são: 
artrite reumatóide, lupus eritematoso, diabetes e 
esclerose múltipla. 
 
 DOENÇAS AUTO-IMUNES 
 
 As doenças auto-imunes apresentam uma 
incidência de 5 a 7% na população e se 
manifestam como doença crônica debilitante. As 
doenças auto-imunes podem ser classificadas em 
1) órgão-específicas, apresentando lesões 
mediadas pela resposta imune celular ou humoral 
específicas para um determinado órgão ou tecido; 
ex: tireoidite, (tireoide); anemias hemolíticas 
(hemácias), diabetes melito insulino-dependente 
(pâncreas). 2) sistêmicas, que apresentam 
manifestações em vários órgãos e tecidos. Os 
danos teciduais são mediados principalmente por 
anticorpos. Ex: lupus eritematoso sistêmico, 
artrite reumatóide. 
 
 
MECANISMOS DE AGRESSÃO IMUNOLÓGICA 
NAS DOENÇAS AUTO-IMUNES 
 
 A agressão tecidual auto-imune é 
desencadeada por mecanismos de 
hipersensibilidade. Nas doenças órgão-
específicas, ocorre lesão tecidual direta, mediada 
por reações citotóxicas da hipersensibilidade 
tipo II – auto-anticorpos das classes IgG e IgM, 
fixadores do complemento, levando á lise ou 
opsonização e fagocitose ou ainda por 
mecanismo de citotoxicidade celular dependente 
de anticorpos (ADCC). A lesão também pode ser 
mediada pela reação de hipersensibilidade 
tardia (tipo IV) - células T citotóxicas e 
macrófagos ativados. 
 Nas doenças sistêmicas, a agressão é 
mediada por hipersensibilidade tipo II (reações 
citotóxicas) e por hipersensibilidade tipo III 
(deposição de imunecomplexos nos tecidos e 
reação inflamatória). 
 
ALGUMAS DOENÇAS AUTOIMUNES 
ENCONTRADAS NO HOMEM 
 
1. Tireoidite de Hashimoto = órgão-específica. 
Leva a hipotireoidismo, ou diminuição da função 
da glândula tireóide. Há produção de Ac contra 
proteínas tireoideanas, como tireoglobulina, e 
também células T específicas. Sintomas: bócio, 
apatia, baixo metabolismo, pela menor captação 
de iodo. 
 
2. Anemias hemolíticas = órgão-específica. 
Presença de Auto-Ac contra hemácias. Ativação 
do complemento, levando à lise da hemácia (C1 – 
C9) ou opsonizaçào e fagocitose (C1 – C3). 
 
3. Diabetes mellitus insulino-dependente = órgão-
específica (pâncreas) = Ocorre destruição das 
células beta do pancreas que produzem insulina, 
causada por linfócitos T, macrófagos e auto-Ac 
fixadores do complemento. 
 
4. Miastemia Gravis = órgão especifica. E uma 
doença autoimune mediada por anticorpos 
bloqueadores. Um paciente com esta doença 
produz anticorpos contra receptor de acetilcolina, 
presente na placa motora dos músculos. A 
ligação desses anticorpos para os receptores 
impede a ligação da acetilcolina, inibindo a 
contração muscular. Os anticorpos também 
induzem degradação do receptor, mediada por 
complemento, resultando em um progressivo 
enfraquecimento do músculo esquelético. 
 
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5. Esclerose múltipla – é considerada doença 
sistêmica porque afeta todo o sistema nervoso. 
Pacientes com essa doença produzem células T 
autorreativas que participam de lesões 
inflamatórias ao longo da bainha de mielina das 
fibras nervosas. O fluido cérebro espinal (líquor) 
dos pacientes com MS contém linfócitos T 
ativados, os quais infiltram o cérebro e causamlesões inflamatórias características, destruindo 
mielina. Uma vez que a mielina isola as fibras 
nervosas, a destruição da mielina leva a várias 
disfunções neurológicas. 
 
6. Lupus eritematoso sistêmico = sistêmicas. Tem 
maior freqüência em mulheres, na faixa etária de 
20 a 40 anos. Há produção de Ac anti-DNA, 
plaquetas, leucócitos. Ocorre comprometimento 
de articulações, músculos, pele, rins, pulmões e 
sistema nervoso central. A lesão é causada pela 
deposição de complexos Ag-Ac em vasos, 
articulações, tecidos, iniciando reação 
inflamatória. O paciente apresenta sintomas de 
febre, fraqueza, artrite e disfunção renal. 
 
7. Artite reumatóide = sistêmicas. Os sintomas de 
dor nas articulações, inflamação crônica e 
deformações articulares são causados pela 
deposição de imunexomplexos nas articulaçòes. 
Os auto-Ac são dirigidos contra o fator 
reumatóide, que é uma imunoglobulina da classe 
IgM, dirigida contra porção Fc da molécula de 
IgG. Ocorre então a formação de 
imunecomplexos IgM-IgG que se depositam nas 
articulações e nos rins. 
 
TRATAMENTO 
 
 O tratamento das doenças auto-imunes 
consiste na redução dos sintomas, para melhorar 
a qualidade de vida do paciente. São empregadas 
drogas imunossupressoras como corticosteroides, 
azatioprina e ciclofosfamida, para diminuir a 
proliferação de linfócitos auto-reativos e a 
gravidade dos sintomas auto-imunes. 
 Por outro lado, esse tratamento 
imunossupressor pode levar ao risco de 
desenvolver infecções ou câncer.