Farmacovigilância e Estudos Observacionais

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FARMACOEPIDEMIOLOGIA – AV2 
 
 Farmacovigilância: São as atividades que identifica, avalia, compreende e previne 
efeitos adversos ou quaisquer outros possíveis problemas relacionados com 
medicamentos. 
 
 Avaliações da farmacovigilância: 
 
• Desvios da qualidade de produtos farmacêuticos; 
• Erros de administração de medicamentos; 
• Notificações de perda de eficácia; 
• Uso offlabel; 
• Notificação de casos de intoxicação aguda ou crônica por produtos farmacêuticos; 
• Avaliação de mortalidade; 
• Abuso ou uso errôneo de medicamentos; 
• Interações, efeitos adversos de fármacos com outros fármacos ou alimentos. 
 
 Objetivo da farmacovigilância: 
 
• Melhorar o cuidado com a segurança do paciente em relação ao uso de 
medicamentos; 
• Melhorar a saúde Pública; 
• Promover a compreensão, educação e treinamento clínico em Farmacovigilância. 
 
 Pesquisa Clínica e Desenvolvimento dos Medicamentos: 
 
✓ Fases: 
• Pré-clínica: Em animais, segurança, avaliar toxicidade, carcinogenicidade, 
mutagenicidade e teratogenicidade. 
 
• Clínica (fase pré-comercialização): 
 
 
*Pós-registro: O processo de desenvolvimento de um medicamento não se encerra quando o 
produto é aprovado para entrar no mercado. Os primeiros anos são primordiais para 
identificar reações adversas ainda desconhecidas. 
 
Fase Pesquisa 
Fase I Avaliação de uma molécula. Dose máxima em voluntários sadios. 
Fase II Determinação de dose mínima. 
Fase III Perfil de segurança e eficácia. 
Fase IV Pós-comercialização. 
 
 Métodos em farmacovigilância: 
 
• Vigilância passiva: - Notificação voluntária 
 - Série de Casos 
 - Método de Identificação de Agrupamento 
 
*Ao acaso. Pode gerar notificações incompletas (subnotificações) que não gera boletim de 
alerta. 
 
• Vigilância passiva: - Instituições Sentinelas 
 - Monitorização: Prescrição de Medicamentos 
 - Registros 
 - Estudos Observacionais 
 
 RAM: qualquer efeito nocivo ou não desejado de um medicamento, observado em 
doses usualmente empregadas para o tratamento, profilaxia ou diagnóstico de uma 
enfermidade 
 
 
 
 Não é considerado uma RAM: - Falha na qualidade do medicamento; 
 - Superdosagem; 
 - Conduta clínica inadequada. 
 
 Como afirmar que é uma RAM: 
 
• O paciente estava usando o medicamento antes de ocorrer a reação? 
• O tempo entre a exposição e o aparecimento da reação é lógico? 
• As propriedades farmacológicas do medicamento podem explicar a reação? 
 
 Tipos de reação: 
 
• Tipo A: Depende da dose do medicamento. São mais frequentes e de menor 
gravidade. São geralmente previsíveis. Ex: hemorragias causadas por AAS 
 
• Tipo B: São reações não relacionadas com a dose ou com a ação farmacológica. 
São imprevisíveis, geralmente grave. Ex: Surdez causada por aminoglicosídeos 
 
 Onde obter informações sobre RAM: 
 
• Sistema de notificação espontânea de profissionais de saúde ou leigos a 
centros de notificação designados a efetuar recolhimento e análise das 
notificações; 
 
• Estudos epidemiológicos de seguimento de pacientes na população ou em 
hospitalizados ou de estudo de casos; 
 
 O que notificar: - Toda reação adversa a medicamento comprovada ou suspeita; 
 - Falhas terapêuticas: redução ou falta do efeito farmacológico; 
 - Interações medicamentosas, efeitos de toxicidade; 
 - Queixa técnica ou desvio da qualidade; alterações fisicoquímicas, 
adulterações (interessante fazer notificação para a indústria); 
 
 A quem notificar: - Notivisa 
 - CEBRIM 
 
ESTUDO DE COORTE E CASO-CONTROLE 
 
*Coorte e caso-controle são estudos observacionais (analíticos); 
 
 Objetivo dos estudos observacionais: 
 
• Verificar se o risco de desenvolver um evento adverso à saúde é maior entre 
os expostos do que entre os não-expostos ao fator supostamente associado 
ao desenvolvimento do agravo em estudo. 
 
• Visam estabelecer inferências a respeito de associações entre duas ou mais 
variáveis, especialmente associações de exposição e efeito, portanto 
associações causais. 
 
• São também denominados estudos observacionais, uma vez que o 
pesquisador não intervém – apenas analisa com fundamento no método 
epidemiológico um experimento natural. 
 
 Características básicas dos estudos observacionais: 
 
 Estudos de coorte: analisam-se as associações de exposição e efeito por meio 
da comparação da ocorrência de doenças entre expostos e não- expostos ao 
fator de risco. 
 
 Estudos tipo caso-controle: exposições passadas são comparadas entre 
pessoas atingidas e não atingidas pela doença objeto do estudo. 
 
 Estudo de coorte: 
 
 Características: - Pessoas sadias; 
- Expostos e não expostos; 
- Doentes e não doentes de cada grupo. 
 
 Finalidade: Averiguar se a incidência da doença ou evento adverso à saúde difere 
entre o subgrupo de expostos a um determinado fator de risco se comparado com o 
subgrupo de não-expostos. 
 
 Variáveis de interesse: são especificadas e medidas, enquanto a evolução da 
totalidade da coorte é seguida. 
 
 Diversas finalidades: 
 
 Avaliação da etiologia de doenças: associação entre fumo e CA de pulmão; 
 Avaliação da história natural de doenças: evolução de pacientes HIV positivos; 
 Estudo do impacto de fatores prognósticos: marcadores tumorais e evolução de 
câncer; 
 Intervenções diagnósticas: impacto da realização de colpocitologia sobre a 
mortalidade por CA de colo uterino; 
 Intervenções terapêuticas: impacto sobre a mortalidade do tipo de tratamento 
cirúrgico de fraturas de colo do fêmur em idosos. 
 
 Características mais importantes: 
 
• São os únicos estudos que testam hipóteses etiológicas, produzindo medidas de 
incidência e, portanto, medidas diretas do risco relativo (RR). 
• Permitem aferir a contribuição individual ou combinada de mais de um fator de risco 
associado com determinada doença. 
• São geralmente prospectivos; no entanto, em situações especiais, quando se dispõe de 
registros confiáveis relativos à exposição pregressa e ao seguimento, pode também 
apresentar caráter retrospectivo. 
• Os estudos de coorte partem de grupos de pessoas sadias, que naturalmente se 
distribuem em subgrupos de expostos e não-expostos ao fator de risco em estudo. 
• Tais grupos, após certo período, irão se dividir em outros subgrupos de atingidos e 
não-atingidos pelo efeito (doença) que se supõe estar associado ao fator de risco 
objeto do estudo. 
• O grupo estudado deverá ser o mais homogêneo possível em relação ao maior número 
de variáveis que não estejam sob estudo, denominadas variáveis independentes. 
 
 
 
 
Estudo de COORTE 
Vantagens Desvantagens 
Cálculo direto das taxas de incidência e 
o do risco relativo (RR). 
O estudo bem planejado. 
Pode evidenciar associações de um 
fator de risco com uma ou mais 
doenças. 
Menor probabilidade de conclusões 
falsas ou inexatas. 
Custo elevado. 
Longa duração. 
Modificações na composição do grupo 
selecionado em decorrência de perdas por 
diferentes motivos. 
Dificuldade de manter a uniformidade do 
trabalho. 
 
 
 
*As associações obtidas por estudos de coorte geralmente são mais consistentes do 
que aquelas que resultam de estudos tipo caso-controle. 
 
 Caso-controle: - Na maioria das epidemias a população exposta não é conhecida, fato 
que impede a aplicação de estudos de coorte. 
- Em situações como essa, especialmente quando os casos são 
identificados já nos primeiros passos da investigação, os estudos tipo caso-
controle são o delineamento de escolha para o estudo da associação entre 
determinada exposição e a doença de interesse. 
- Oferecem resultados mais frágeis a respeito de associaçõesentre 
exposição e doença, se comparados com os estudos de coorte. 
- Pela rapidez com que podem ser desenvolvidos e seu menor custo, 
são de grande utilidade para epidemiologistas nos serviços de saúde: 
Na identificação de fontes de infecção e de veículos de transmissão de 
doenças, 
Facilitam o estabelecimento de medidas apropriadas de controle. 
 
 
Parte-se de um grupo de indivíduos acometidos pela doença em estudo = casos. 
Os casos são comparados com outro grupo de indivíduos que devem ser em tudo 
semelhantes aos casos, diferindo somente por não apresentarem a referida doença = 
controles. 
Estudo retrospectivo da história pregressa dos casos e controles. 
 
Objetivo: identificar a presença ou ausência de exposição a determinado fator que 
pode ser importante para o desenvolvimento da doença em estudo. 
 
 
 
 Estudos observacionais: não há intervenção por parte do investigador. 
 Particularmente indicados em: 
 Surtos epidêmicos ou agravos desconhecidos, em que é indispensável a 
identificação urgente da etiologia da doença com o objetivo de uma imediata 
ação de controle. 
 Permite de forma rápida e pouco dispendiosa a investigação de fatores de 
risco associados a doenças raras e de longo período de latência. 
 
Principais dificuldades: 
 A análise restrospectiva dos dados obtidos depende muito da memória dos casos e 
dos controles: 
 Viés de memória: 
 a exposição é antiga ou rara, 
 ser doente pode influenciar as respostas dadas a certas questões, 
 é um viés do respondente, onde a informação sobre exposição fornecida pelos 
participantes do estudo difere em função de ser ele um caso ou um controle. 
 Viés de seleção de casos e controles: 
 distorções nos resultados devido a procedimentos utilizados para a seleção 
dos participantes ou fatores que influenciam a participação no estudo. 
 em geral está relacionado à seleção de indivíduos nos quais a associação entre 
o fator em estudo e a variável de efeito é diferente da associação que existe 
na população. 
 pode ser atenuado se os casos forem selecionados em uma única área com a 
observação de critérios bem padronizados para sua inclusão no grupo. 
 
 A classificação de um doente como caso pressupõe uma perfeita definição das 
características desse grupo, que deve levar em consideração vários aspectos, entre 
eles: 
 critério diagnóstico; 
 aspectos e variedades clínicas; 
 estadiamento da doença; 
 emprego de casos ocorridos num intervalo definido de tempo (incidência) ou 
de casos prevalentes em determinado momento; 
 fonte dos casos: todos os atendidos por um ou mais serviços médicos ou 
todos os doentes da população. 
 Deve-se garantir a comparabilidade interna entre casos e controles e, portanto, uma 
estimativa mais consistente do risco. 
 Escolha do grupo controle: um dos pontos mais importantes do delineamento dos 
estudos tipo caso-controle. 
 deve buscar a máxima semelhança entre casos e controles, exceto o fato de 
os controles não apresentarem a doença objeto do estudo. 
 isso é difícil de ser obtido, pois até irmãos gêmeos são submetidos a diferentes 
exposições ambientais. 
 
 Para evitar distorções determinadas pela escolha dos controles entre pacientes 
hospitalizados: 
 recomenda-se que os controles sejam escolhidos entre indivíduos que vivam 
na vizinhança dos casos, ou sejam parentes, ou colegas de trabalho ou de 
escola, ou que mantenham alguma relação de proximidade com os casos. 
 
Estudos caso controle não permitem cálculo de RR: 
 devido à forma de seleção dos participantes - casos (doentes) e controles (não 
doentes), 
 não utiliza denominadores que expressem a verdadeira dimensão dos grupos 
de expostos e de não-expostos numa população. 
 Estimam-se as associações por uma medida tipo proporcionalidade: Odds 
Ratio, um estimador indireto do RR, satisfazendo dois pressupostos: 
 Os controles devem ser representativos da população que deu origem aos 
casos, 
A doença objeto do estudo deve ser rara. 
 
Estudo de CASO-CONTROLE 
Vantagens Desvantagens 
Fácil execução; 
Baixo custo e curta duração. 
Dificuldade de seleção dos controles; 
Informações obtidas frequentemente incompletas; 
Vieses de memória, seleção e confusão; 
Impossibilidade de cálculo direto da incidência entre 
expostos e não-expostos e, portanto, do risco relativo. 
 
 Na investigação de um surto: 
 deve se identificar o maior número possível de casos que se enquadrem na 
definição de caso estabelecida, 
 quanto maior o número de indivíduos envolvidos no estudo (casos e 
controles), mais fácil será identificar a associação entre exposição e doença. 
 o número de casos pode ser reduzido devido às dimensões do surto, que, 
muitas vezes, atinge um grupo reduzido de pessoas. 
 Ex: num hospital um surto pode ser constituído de quatro a cinco doentes.