FARMACOCINÉTICABASICA E CLINICA enf

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FARMACOLOGIA 
 
Ciência que estuda história, fonte, 
propriedades físicas e químicas, 
composição, manuseio e preparo, 
efeitos bioquímicos e fisiológicos, 
mecanismo de ação, absorção, 
distribuição e eliminação, e os usos dos 
fármacos 
FÁRMACO 
 
(MEDICAMENTO) 
 
Agente químico (substância) capaz 
de afetar os processo de vida 
 
DROGA 
 
(PRÓ-FÁRMACO) 
 
Substância (ou conjunto de substâncias) 
de onde se origina um fármaco 
FARMACOLOGIA CLÍNICA 
 
Estudo dos efeitos dos fármacos em 
seres humanos: 
 
• Fármacos úteis para prevenção, diagnóstico e 
tratamento de doenças humanas 
• Substâncias sem uso terapêutico 
freqüentemente responsáveis por intoxicação 
doméstica, industrial ou ambiental 
• Substâncias usadas com fins recreativos ou 
substâncias de abuso 
FARMACOCINÉTICA 
 
Ramo da Farmacologia que estuda 
os processos de absorção, 
distribuição, biotransformação e 
excreção dos fármacos 
FARMACODINÂMICA 
 
Ramo da Farmacologia que estuda 
os mecanismos de ação e os 
efeitos fisiológicos dos fármacos 
 
TERAPÊUTICA 
FARMACOLÓGICA 
 
Relação Risco X Benefício 
“O que distingue um fármaco 
de um veneno é a dose” 
Galeno 
• 1906: “Pure Food and Drug Act” 
 Rotulagem e pureza 
REGULAMENTAÇÃO DO USO 
DE FÁRMACOS 
• 1938: “Food Drug and Cosmetic Act” 
Rímel que causou cegueira em várias mulheres 
REGULAMENTAÇÃO DO USO 
DE FÁRMACOS 
• 1962: “Emenda Kefauver-Harris”: provas de 
eficácia e segurança antes de testes em humanos 
Uma das primeiras vitimas da talidomida na Alemanha 
http://www.talidomidamaldita.galeon.com 
REGULAMENTAÇÃO DO USO DE 
FÁRMACOS 
DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS 
ENSAIOS DE FARMACOLOGIA CLÍNICA 
– Fase I 
• Primeiro estudo em seres humanos (20 a 50 voluntários sadios). 
 Avaliação de segurança e perfil farmacocinético. 
 
– Fase II 
• Primeira administração a pacientes (50 a 300). 
 Avaliação de potencial terapêutico e de efeitos colaterais. 
 Estabelecimento de relações dose-resposta para emprego em ensaios 
terapêuticos mais específicos. 
 
– Fase III 
• Estudos terapêuticos multicêntricos (usualmente 3000/4000 pacientes). 
Avaliação de eficácia e segurança. Comparação com placebo ou fármacos já 
aprovados para o mesmo uso terapêutico. Caracterização das reações 
adversas mais freqüentes. 
 
– Fase IV 
• Estudos de vigilância pós-comercialização, com base nas indicações 
autorizadas. Avaliação do valor terapêutico, de novas reações adversas e/ou 
confirmação da freqüência das já conhecidas. 
TIPOS DE MEDICAMENTOS 
• Inovador 
 
• Análogo 
 
 
• Genérico 
 
• Similar 
Novo 
(com patente) 
OBJETIVO TERAPÊUTICO: 
 
atingir a concentração adequada do 
fármaco no sítio de ação 
 Dose 
 
 
 
 
concentração plasmática 
 
 
Fase farmacocinética 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 absorção 
 distribuição 
 eliminação 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fase farmacodinâmica 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
concentração do sítio de ação (Biofase) 
 
efeito farmacológico 
 
resposta clínica 
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 
Dose 
C
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 (
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/L
) 
CME 
CT 
FARMACOCINÉTICA 
 
Fármaco livre 
 
 ligado 
 
 Metabólitos 
 
 
Plasma 
FARMACOCINÉTICA 
A
b
so
rç
ão
 
Distribuição 
FARMACOCINÉTICA 
Fármaco no local de absorção 
Fármaco no corpo 
Fármaco excretado 
Metabólitos 
Tempo 
ABSORÇÃO 
 
Processo pelo qual o fármaco migra do 
sítio de administração ao sítio corporal 
onde será quantificado 
Luz 
Parede 
intestinal 
Metabolismo 
Fezes 
Metabolismo 
Medida 
Fígado Veia 
porta 
ABSORÇÃO 
Cmax 
Tmax 
ASC 
ABSORÇÃO 
 
Fator de Biodisponibilidade (F): 
 
Fração da dose administrada que chega 
inalterada à circulação sistêmica 
 
Fintravenosa = 100% 
 
Foutra via  100% 
 
Foutra via = ASCoutra via / ASCintravenosa 
ABSORÇÃO 
 
Biodisponibilidade: 
 
Velocidade e extensão de absorção de um 
fármaco a partir de uma forma de administração 
 
 
Biodisponibilidade Relativa: 
 
Comparação da biodisponibilidade de um fármaco 
a partir de diferentes formas de administração 
 
ABSORÇÃO 
 
Biodisponibilidade Relativa 
 
 
ABSORÇÃO 
 
Biodisponibilidade e 
Biodisponibilidade relativa 
 
Parâmetros Avaliados: 
 
Cmax = pico de concentração 
 
Tmax = tempo onde ocorre Cmax 
 
 
ASC = Área sob a curva de concentração 
plasmática versus tempo 
 
 
 
 
Transporte através de membranas 
ABSORÇÃO 
ABSORÇÃO 
 
Transporte através de membranas 
Sangue 
Luz 
Basolateral 
Apical 
ABSORÇÃO 
 
Transporte através de membranas 
Concentração 
Transporte mediado 
por carreador 
Difusão passiva 
Taxa 
máxima 
T
a
x
a
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l 
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p
o
) 
ABSORÇÃO 
 
Difusão Passiva através de 
membranas 
 
Taxa de Penetração = P/E x S x  C 
 
 P = permeabilidade 
 E = espessura 
 S = superfície 
  C = gradiente de concentração 
 
Transporte através de barreiras epiteliais 
 
Transporte através de barreiras epiteliais 
Esôfago Estômago Intestino 
delgado 
Intestino 
grosso 
 
Transporte através de barreiras epiteliais 
EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM 
E CICLO ÊNTERO-HEPÁTICO 
FATORES QUE AFETAM A 
ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 
 
Grau de dissolução 
FORMA 
FARMACÊUTICA 
desintegração 
GRÂNULOS 
desagregação 
PARTÍCULAS 
FINAS 
SOLUÇÃO 
Impacto da desintegração na absorção de um fármaco 
FATORES QUE AFETAM A 
ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 
FATORES QUE AFETAM A 
ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 
FATORES QUE AFETAM A 
ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 
 
Grau de dissolução 
Taxa de dissolução 
 (mg/100 min/cm2) 
pH 1,5 pH 6,8 
Fenobarbital 0,24 1,2 
Sal sódico 200 820 
Ác. Salicílico 1,7 27 
Sal sódico 1870 2500 
Sulfatiazol 0,1 0,5 
Sal sódico 550 810 
FATORES QUE AFETAM A 
ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 
 
Grau de ionização 
FATORES QUE AFETAM A 
ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 
 
Superfície de contato 
Minutos 
Estômago, pH = 3 
Intestino, pH = 6 
F
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FATORES QUE AFETAM A 
ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 
0 100 200 300 400
0
1
2
3
4
5
6
7
 Sentados
[P
ar
ac
et
am
ol
] (
m
g/
L)
Tempo (min)
0 100 200 300 400
0
1
2
3
4
5
6
7
 Deitados
FATORES QUE AFETAM A 
ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 
 
Motilidade intestinal 
ENDOVENOSA 
SUBCUTÂNEA 
TRANSDÉRMICA 
INTRAMUSCULAR 
RETAL 
SUBLINGUAL 
ORAL 
INALAÇÃO 
A
O
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A
 
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FATORES QUE AFETAM A 
ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 
 
Vias de administração 
Via F (%) 
Intravenosa 100 
Intramuscular 17 a 100 
Subcutânea 75 a 100 
Oral 5 a 100 
Retal 30 a 100 
Inalação 5 a 100 
Transdérmica 80 a 100 
Intra-ossea 
 
Vias de administração 
Intravenosa 
Tópica 
Intraperitoneal 
Subcutânea 
Intramuscular 
Oral, Retal, 
Inalação 
PELE 
CIRCULAÇÃO 
DISTRIBUIÇÃO 
Intratecal 
DISTRIBUIÇÃO 
 
Processo pelo qual o fármaco é 
transferido de um local a outrono 
organismo 
DISTRIBUIÇÃO 
Horas 
[T
io
p
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ta
l]
 (
m
g
/K
g
) 
Gordura 
Fígado 
Músculo 
Plasma 
DISTRIBUIÇÃO 
Tecido Massa 
(Kg) 
Fluxo sangüíneo 
(mL/min) 
 Fluxo sangüíneo 
(% débito cardíaco) 
cérebro 1,4 750 13,9 
coração 0,3 250 4,7 
fígado 2,9 1500 27,8 
rins 0,3 1260 23,3 
músculo 64,4 840 15,6 
pele 4,0 462 8,6 
corpo 
todo 
70 5400 100 
DISTRIBUIÇÃO 
Sangue 
Sangue 
Tecido 
Tecido 
Membrana 
DISTRIBUIÇÃO 
Minutos 
R
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DISTRIBUIÇÃO 
Fármaco pKa Fração 
não-
ionizada 
Coeficiente 
de partição 
da forma 
não-ionizada 
Coeficiente 
de partição 
em pH 7,4 
Tempo para 
50% do 
valor de 
equilíbrio 
Tiopental 7,6 
 
0,6 3,3 2,0 1,4 
Pentobarbital 8,1 0,8 0,05 0,042 4 
Barbital 7,5 0,6 0,002 0,0012 27 
Ácido salicílico 3,0 0,004 0,12 0,0005 115 
Sulfaguanidina >10 1,0 0,001 < 0,001 231 
DISTRIBUIÇÃO 
 
O perfil de distribuição de um fármaco 
em humanos é avaliado pelo 
Volume aparente de distribuição (Vd). 
 
Vd = (Dose x F)/Cp 
 
Cp = concentração plasmática no tempo zero 
DISTRIBUIÇÃO 
DISTRIBUIÇÃO 
DISTRIBUIÇÃO 
DISTRIBUIÇÃO 
DISTRIBUIÇÃO 
Proteína Peso Molecular Concentrações Normais 
 
 grama/litro micromolar 
Albumina 67000 35 – 50 500 – 700 
Glicoproteína 
1-ácida 
42000 0,4 –1,0 9 – 23 
Lipoproteínas 200000 – 2400000 
Globulina ligadora 
de cortisol 
53000 0,03 – 0,07 0,6 – 1,4 
DISTRIBUIÇÃO 
Compartimento e Volume Exemplos de Fármacos 
Água 
Água corporal total (0,6 L/Kg) Pequenas moléculas 
hidrossolúveis (etanol) 
Água extracelular (0,2 L/Kg) Moléculas hidrossolúveis 
maiores (gentamicina) 
Sangue (0,08 L/Kg) 
 
Plasma (0,04 L/Kg) 
Moléculas ligadas às proteínas 
plasmáticas e moléculas 
grandes (heparina) 
Gordura (0,2 – 0,35 L/Kg) Moléculas lipossolúveis (DDT) 
Osso (0,07 L/Kg) Alguns íons metálicos 
(chumbo, fluoreto) 
ELIMINAÇÃO 
 
A eliminação de um fármaco 
corresponde ao seu desaparecimento 
da circulação sangüínea. 
 
 Um fármaco pode ser eliminado por 
excreção ou por metabolização 
(biotransformação). 
EXCREÇÃO 
 
Eliminação de um fármaco sem 
modificação de sua estrutura molecular. 
 
Exemplos: Filtração glomerular 
 Secreção tubular, biliar, etc. 
 
EXCREÇÃO 
Túbulo Proximal 
Túbulo 
Coletor 
Túbulo 
Distal 
Alça 
de 
Henle 
 Glomérulo 
Sangue 
arterial 
Sangue 
venoso 
EXCREÇÃO 
Túbulo 
Proximal 
Alça de 
Henle 
Túbulo 
Distal 
Túbulo Coletor 
Glomérulo 
Filtração 
Reabsorção 
Ativa 
Secreção 
Reabsorção 
Passiva 
INFLUÊNCIA DO pH URINÁRIO 
NA EXCREÇÃO 
INFLUÊNCIA DO pH URINÁRIO 
NA EXCREÇÃO 
EXCREÇÃO 
SECREÇÃO TUBULAR 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
 
Modificação da estrutura molecular de 
um fármaco por meio de reações 
metabólicas enzimáticas, gerando uma 
nova substância química - o metabólito. 
 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
- Evolução: 
 Metabolismo oxigênio > 
 síntese de compostos endógenos > 
 biotransformação de fitotoxinas > 
 biotransformação de químicos industriais 
 
- Características das enzimas de biotransformação 
 Famílias de enzimas 
 Falta de especificidade de substrato (vant x desvant) 
 Metabolismo de compostos endógenos 
 Localizadas principalmente no fígado 
 Retículo endoplasmático e mitocôndria (Fase I) 
 Retículo endoplasmático e citossol (Fase II) 
 
 REAÇÕES DE FASE I: 
 
funcionalizam grupos reativos para a reação de fase II 
 Oxidação (95%) 
 Redução 
 Hidrólise 
 
ENZIMAS DE FASE I 
 
• Citocromo P450 
• Epóxido Hidrolase 
• Aldeído Desidrogenase 
• Álcool Desidrogenase 
• Monoamina Oxidase 
• Flavina-monooxigenase 
• Prostaglandina H Sintase 
• Xantina Oxidase 
• Carboxilesterase 
 
 REAÇÕES DE FASE II 
 
 Reações de conjugação com grupos hidrofílicos 
 Dificultam interação com receptor ou enzima 
ENZIMAS DE FASE II 
 
• Uridina glucuronosil transferase 
• Glutationa S-transferase 
• N-acetil transferase 
• Metil transferase 
 
BIOTRANSFORMAÇÃO (FASE II) 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
Citocromos P450 (CYP) 
- Principais enzimas de biotransformação 
 
- Presente em todas as formas de vida estudadas até agora 
 
- Indutíveis por diversos compostos ambientais 
 
- Nome devido ao espectro peculiar com absorção máxima em 450 nm 
 
- Nomenclatura baseada na semelhança entre sequências de aas. 
 Superfamília (10%) CYP 
 Família (40%) CYP1 
 Subfamília (70%) CYP1A 
 Membros individuais CYP1A1 
 
 
Citocromos P450 (CYP) 
 
 
Citocromos P450 (CYP) 
Citocromos P450 (CYP) 
 
 
 
Citocromos P450 (CYP) 
Citocromos P450 (CYP) 
 
 
 
INDUTORES ENZIMÁTICOS 
INDUTOR FÁRMACOS AFETADOS 
Benzopireno Teofilina 
Barbitúricos Barbitúricos, cloranfenicol, cortisol, 
clorpromazina, cumarínicos, estradiol, 
testosterona, fenilbutazona, fenitoína 
Fenilbutazona Cortisol, digitoxina 
Rifampicina Cumarínicos, digitoxina, metoprolol, 
glicocorticóides, metadona, 
anticoncepcionais orais, propranolol 
INIBIDORES ENZIMÁTICOS 
INIBIDOR FÁRMACOS AFETADOS 
Cloranfenicol Antipirina, dicumarol, tolbutamida 
Cimetidina Clordiazepóxido, diazepam, warfarina 
Cetoconazol Ciclosporina, astemizol, terfenadina 
Fenilbutazona Fenitoína, tolbutamida 
Grapefruit Alprazolam, atorvastatina, ciclosporina, 
cisaprida 
Dissulfiram Antipirina, álcool, fenitoína, warfarina 
Álcool Clordiazepóxido, diazepam, metanol 
ELIMINAÇÃO 
 
O perfil de eliminação de um fármaco em 
humanos pode ser avaliado pela 
Depuração (CL). 
 
CL = (Dose x F)/ASC 
 
A depuração mede o volume de sangue que fica 
livre do fármaco por unidade de tempo. 
ELIMINAÇÃO 
 
A depuração intrínseca de um órgão ou tecido 
corresponde à capacidade de remover o 
fármaco do sangue durante a sua perfusão. 
 
A depuração tecidual é o produto da depuração 
intrínseca de um órgão ou tecido pelo fluxo 
sangüíneo local. 
 
A depuração total de um fármaco corresponde 
ao somatório das depurações teciduais. 
ELIMINAÇÃO 
A V 
A V 
Q = Fluxo sangüíneo 
CA = Concentração arterial 
CV = Concentração venosa 
ELIMINAÇÃO 
E = Razão de extração = Depuração intrínseca 
 
E = (CA – CV)/ CA 
 
ELIMINAÇÃO 
= Depuração Tecidual 
ELIMINAÇÃO 
 
O perfil de eliminação de um fármaco em 
humanos também pode ser avaliado pelo 
Tempo de meia-vida (T1/2). 
 
T1/2 = Vd x 0,693/CL 
 
O T1/2 é o tempo necessário para a concentração 
plasmática de um fármaco cair à metade. 
ELIMINAÇÃO 
ELIMINAÇÃO 
C = C0 x e
-kT 
 
Ln C = Ln (C0 x e
-kT) 
Ln C = Ln C0 + Ln (e
-kT) 
Ln C = Ln C0 – kT 
 
FATORES QUE INTERFEREM NA 
ELIMINAÇÃO DOS FÁRMACOS 
  1 mês 
  2 meses 
Idade 
FATORES QUE INTERFEREM NA 
ELIMINAÇÃO DOS FÁRMACOS 
Idade 
FATORES QUE INTERFEREM NA 
ELIMINAÇÃO DOS FÁRMACOS 
Idade 
FATORES QUE INTERFEREM NA 
ELIMINAÇÃO DOS FÁRMACOS 
Idade 
Neonatos Neonatos Adultos Adultos 
Fração Livre 
Fármaco 
Volume (L/Kg) 
FATORES QUE INTERFEREM NA 
ELIMINAÇÃO DOS FÁRMACOS 
FATORES QUE INTERFEREM NAELIMINAÇÃO DOS FÁRMACOS 
Fatores genéticos 
ELIMINAÇÃO 
 
O perfil de metabolização de um fármaco 
em humanos pode ser avaliado pela 
Razão Metabólica (RM) 
 
RM = ASCfármaco/ASCmetabólito 
ELIMINAÇÃO 
 
A excreção renal de um fármaco em 
humanos pode ser avaliada pela 
Fração Excretada (FE) 
 
FE = Massafármaco na urina/(Dose x F) 
REGIMES TERAPÊUTICOS 
Tempo 
Sucesso 
Falha 
Toxicidade 
REGIMES TERAPÊUTICOS 
Número de T1/2 
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REGIMES TERAPÊUTICOS 
Número de T1/2 
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REGIMES TERAPÊUTICOS 
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Tempo (h) 
REGIMES TERAPÊUTICOS 
C
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Horas 
REGIMES TERAPÊUTICOS 
Dias 
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