Anemias

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Anemias
Nas anemias ocorrem um aumento da 2,3DPG e isso faz com que a curva de dissociação de oxigênio se desvie. O nível de oxigenação nos tecidos diminui e isso causa manifestações clínicas, tais como fraqueza, tontura, manchas dicotômicas, claudicação intermitente. Em casos graves, há menor desenvolvimento dos tecidos, problemas de crescimento. 
Existem manifestações compensatórias do sistema cardiovascular para minimizar os efeitos da falta de oxigenação. Uma delas é o aumento do débito cardíaco com uma contração mais rigorosa, aumentando a pressão sistólica. Também ocorre uma reorganização do fluxo sanguíneo, reduzindo a oxigenação periférica e melhorando a oxigenação de órgãos. Isso causa uma vasoconstrição periférica, e é por isso que o individuo anêmico é pálido. Há vasoconstrição em alguns tecidos e vasodilatação em outros, mas num balanço geral a vasodilatação supera a vasoconstrição e isso reduz a pressão diastólica. Dessa forma, o diferencial de pressão é aumentado. Além disso, o sangue fica menos viscoso. Esse sangue menos viscoso e correndo rápido ocasiona sopros cardíacos e sopros contínuos na região do pescoço. Ao nível pulmonar, o organismo responde com um aumento da taxa respiratória, por isso se manifesta como dispneia. O sistema cardiovascular só consegue compensar até certo ponto. Quando a anemia é muito grave, pode causar uma insuficiência cardíaca. Desse modo, as manifestações clínicas se dão ou pela falta de oxigenação dos tecidos ou pelos mecanismos compensatórios.
A anemia é causada por três mecanismos básicos: sangramento agudo, menor produção ou maior destruição de hemácias. A menor produção pode ser devido à medula não funcionar muito bem. Uma delas é a falta de ferro que interfere na produção de hemácias. Também causa insuficiência da medula óssea caso a mesma seja invadida, como, por exemplo, nas leucemias, mielomas, etc. A medula óssea também pode ser destruída, seja por causas externas, como irradiação ou causas infecciosas. Quando a medula é destruída, ela deixa de produzir os elementos típicos das três series: vermelha, granulócitos e seus precursores e deixa de proliferar megacariócitos, o que implica na redução da produção de plaquetas. Na destruição de hemácias, a hemoglobina libera bilirrubina, o que deixa a pessoa ictérica. Essas hemácias são destruídas em larga escala no fígado e no baço, causando esplenomegalia e hepatomegalia. 
Anemia hemolítica 
Conjunto de doenças que causam a hemólise precoce de eritrócitos, diminuindo o tempo de meia-vida das hemácias de 120 para 10 dias. Ocorre no meio extravascular (maioria) ou intravascular. A hemólise extravascular ocorre fisiologicamente no organismo. Quando o eritrócito entra em fagocitose, ele sinaliza para macrófagos do baço. A quebra da hemólise gera ferro, que vai pra transferrina; globina que vai para o pool de aminoácidos e bilirrubina indireta, que vai para o fígado onde se transforma em bilirrubina direta. Os sintomas são os clássicos de anemia, aumento da produção de hemácias, ou seja, reticulocitose. Aumento da bilirrubina, causando icterícia e aumento de órgãos como baço e fígado. 
A hemólise intravascular é mais rara e mais perigosa. As hemácias marcadas com anticorpos, como no caso da anemia hemolítica autoimune, serão destruídas na circulação, causando a exposição de hemoglobina livre, a qual é tóxica para o organismo. Essa hemoglobina livre pode se ligar ao óxido nítrico, diminuindo a disponibilidade do mesmo e alterando a função do endotélio. Em alguns casos isso pode causar hemoglobinúria, dor lombar, hipotensão e até choque do paciente.
Devemos suspeitar de anemia hemolítica autoimune quando temos histórico de cansaço, palidez, icterícia, podendo ter ao exame físico ou não hepato/esplenomegalia e pode ser associado ou não à hemoglobinúria. A hemólise extravascular é responsável pelo cansaço, palidez e icterícia e a hemólise intravascular pelo aparecimento da hemoglobinúria.
Devemos solicitar hemograma, o qual deverá conter anemia variável e existe uma morfologia característica, que é a esferocitose. Deve conter também reticulocitose, hiperbilirrubinemia devido à bilirrubina indireta e desidrogenase lática (DHL) aumentada, devido à hemólise das hemácias. Além do hemograma, contagem de reticulocitose e DHL, pede-se o Coombs direto, o qual deverá ser positivo. Nesse teste, verifica-se o autoanticorpo ligado à hemácia. Para avaliar a presença do anticorpo, aplica-se o soro de Coombs, que é um anti-anticorpo, que irá ligar ao anticorpo e aglutinar, caso esteja presente. Coombs direto é porque é feito no próprio paciente. Coombs indireto é feito, por exemplo, na bolsa de sangue que será passado para o paciente. O Coombs direto identifica anticorpos aderidos à hemácia, enquanto o Coombs indireto identifica anticorpos antieritrocitários no soro. 
As hemácias com anticorpos na superfície, no caso de hemólise extravascular, serão capturadas pelos macrófagos do baço e retiradas da circulação. Quando o baço não consegue retirar toda a hemácia, ele retira apenas uma parte da membrana da célula a qual se encontra o autoanticorpo. Desse modo, a hemácia perde sua configuração e fica da forma esférica. Vale lembrar que tanto esferócitos quanto reticulócitos estão aumentados em pacientes com anemia hemolítica. 
A anemia hemolítica autoimune também é classificada de acordo com a temperatura que o autoanticorpo aglutina. A mais comum é anemia hemolítica secundária ao anticorpo a quente, pois na temperatura do organismo o anticorpo é reagente. Já os anticorpos a frio reagem no laboratório, mas não no corpo humano. Existe uma classificação de acordo com a etiologia, a qual pode ser idiopática ou secundária, que é a maioria delas. A anemia anticorpo a quente é a mais comum e geralmente é secundária a doença de base. Doenças linfoproliferativas, doenças autoimunes, neoplasias não hematológicas e infecções virais na criança podem ser consideradas doenças de base. O pico de incidência é em adultos por volta de 40 anos ou crianças por volta de 4 anos. 
As anemias a frio são mais raras e podem ser originar por síndromes da crioaglutinina, infecções crônicas, sífilis, causas idiopáticas, transtornos mistos ou por droga induzida, como por exemplo, hipertensivos. 
Seu tratamento consiste em imunossupressores, como glicocorticoides, que melhoram em 60/70% dos casos em três semanas. Devemos lembrar que o uso contínuo de corticoide causa problemas, portanto deve ser retirado gradualmente. Em casos em que não se consegue fazer a retirada, pois a anemia retorna, é indicado a esplenectomia, pois o baço é o principal órgão responsável por retirar as hemácias marcadas com autoanticorpo de circulação. Em casos refratários ao corticoide e esplenectomia utilizam-se a imunossupressão com ciclofosfamida ou rituximab, que é um anticorpo monoclonal. Isso fica em terceira opção, pois causa mais efeitos colaterais, como riscos elevados de infecção. Pode-se usar também imunoglobulina para saturar os macrófagos com anticorpos e eles não poderem fagocitar as hemácias com autoanticorpos, devido aos receptores estarem todos ocupados. Isso é importante na hora de transfundir paciente com anemia hemolítica autoimune. A transfusão também faz parte do tratamento, quando o paciente está com anemia elevada e vários efeitos colaterais. No entanto, como a hemácia do doador também será alvo do autoanticorpo, a transfusão só se faz se for realmente necessário. Na hora de transfundir, deve-se procurar aloanticorpos e determina-los, pois eles atacam os autoanticorpos. Desse modo, procura-se um sangue mais fenotipicamente compatível com o do paciente, ou seja, compatível no sistema ABO, Rh, Kell, Duffy e Kidd.
Anemia falciforme
	No universo das anemias hemolíticas hereditárias temos três classes de doenças de acordo com o compartimento acometido no eritrócito. Podem ser defeitos na membrana, causando esferocitose ou eliptocitose. Defeitos na enzima G6PD ou na PK. E defeitos na hemoglobina, que consiste anemias falciformes e talassemia. 
	Doençasfalciformes compreendem composições com hemoglobina S. A anemia falciforme apresenta SS. Mas outras doenças pode apresentar o S em heterozigose. A prevalência da anemia falciforme é elevada na África, onde ocorre muita malária e sabe-se que individuos heterozigotos são resistentes a doença. Isso gerou uma seleção natural de individuos com traços falciformes. É uma doença autossômica recessiva. 
	A anemia falciforme é uma mutação de ponto no gene β globina no cromossomo 11. Isso altera o acido glutâmico por valina, o que altera propriedades físico-químicas da hemoglobina final. Quando essa hemoglobina entrega oxigênio aos tecidos, cai a tensão de oxigênio na hemácia e há formação de polímeros de hemoglobina S, o qual altera a conformação da hemácia. Isso gera hipóxia, o qual falciza maior número de hemácias, fazendo com que as mesmas se aderem ao endotélio, podendo ocasionar oclusão do vaso. Isso gera isquemia de órgãos, dor, piora da hemólise e consequentemente piora da anemia com icterícia. Essa hemólise é predominantemente extravascular. 
	Essa anemia possui manifestações clínicas de icterícia, hepato/esplenomegalia e sintomas comuns de anemia. Além disso, no exame laboratorial apresenta reticulocitose. Com a hemólise intravascular ocorre a liberação de hemoglobina e sabe-se que ela é tóxica para o organismo. Ela pode causar saturação de proteínas que neutralizam a hemoglobina, ou seja, queda da haptohemoglobina e podem causar também hipertensão pulmonar e alguns casos hemoglobinúria. 
	O fenômeno vaso-oclusivo é devido à adesão de eritrócitos ao endotélio vascular, o que ocasiona obstrução e hipóxia local e agravamento da falcização, porque houve hipóxia. Liberação de citocinas, agravamento de fenômenos inflamatórios, ativação da coagulação e mobilização de células inflamatórias, como granulócitos e monócitos.
	Essa anemia é acompanhada de leucocitose e plaquetose. Produção de citocinas inflamatórias e recrutamento para o sitio de lesão endotelial. Isso gera um ciclo vicioso na oclusão vaso-oclusiva. Leucócitos e plaquetas também possuem papel importante nessa oclusão. 
	As alterações a nível celular são mutação da hemoglobina, polimerização da hemoglobina diante desoxigenação, falcização e alterações da membrana. Ao nível de tecidos temos adesão celular ao endotélio, hipóxia local, isquemia, inflamação, lesão microvascular, coagulação e depleção de oxido nítrico. Já ao nível de organismo pode ter dor, piora da anemia hemolítica e insuficiência de múltiplos órgãos. 
	Podemos ter fenômenos agudos e crônicos. Os agudos são caracterizados pelo fenômeno vaso-oclusivo, que pode gerar infarto, dor. Infecção e septicemia também são comuns. O baço, devido à elevada hemólise começa a ser auto-absorvido, portanto a maioria dos pacientes depois de certo tempo não possui mais baço. Pode causar osteomielite, síndrome torácica aguda, AVC e priapismo. Já em manifestações crônicas pode ter isquemia e reperfusão de órgão. É comum insuficiência cardíaca, renal, hipertensão pulmonar, úlcera de perna, lesões vasculares, lesões oculares e osteonecrose, principalmente da cabeça do úmero e do fêmur.
	O diagnóstico é feito principalmente na triagem neonatal pelo teste do pezinho. Quando isso não ocorre, a clínica é que chama mais atenção e o caso será pego tardiamente. Depois da triagem neonatal, o diagnóstico pode ser confirmado pelo hemograma. Possui uma anemia normocítica e normocrômica, leucocitose, plaquetose e presença de drepanócitos no esfregaço de sangue, ou seja, hemácias falcizadas. Também deve confirmar a hemoglobina S pelo estudo da hemoglobina em exames de eletroforese, HPLC, focalização isoelétrica e teste de solubilidade. Esse último não permite diferenciar o portador do doente.
	Em casos de anemias graves, o esfregaço sanguíneo irá conter os drepanócitos e células imaturas, como eritroblastos. Os níveis de VCM podem estar normais ou aumentados. 
	Em relação ao tratamento, a anemia falciforme tem cura caso a pessoa tenha um irmão 100% compatível de medula óssea. Isso só é feito se o risco da doença for maior que o risco do transplante. O tratamento de controle é feito com transfusões ou hidroxiuréia, que é usada na maioria dos pacientes. Também temos o tratamento de suporte, com transfusão, hidratação e depois hidroxiuréia. Suplementação de folato, vacilações especiais e penicilina profilática. 
Talassemia 
	É uma doença hematológica de anemia hereditária e ocorre frequentemente no mediterrâneo. É relativamente comum no Brasil devido à imigração. Temos a talassemia maior, intermediária e menor. Há duas classes de defeitos que causam doenças. A primeira é de defeitos estruturais, como na anemia falciforme. Outro grupo é das talassemias, onde ocorre defeito do ritmo de síntese. A hemoglobina é formada por diferentes genes localizados em cromossomos diferentes. No cromossomo 11 temos o Cluster-β, além do gene β que dá origem a hemoglobina A, temos outro gene que dá origem a hemoglobina 2 e dois genes que dão origem a hemoglobina fetal. No primeiro ano de vida, essa hemoglobina fetal é substituída pela hemoglobina A, que é a do adulto. Embora seja controlada por dois genes distintos, a síntese das duas cadeias de hemoglobina se dão de forma equilibrada. No individuo normal, o índice de cadeia α é igual ao de cadeia β. Já na talassemia, esses índices são diferentes. Por exemplo, o índice de cadeia alfa pode ser bem maior que o de cadeia beta e compensatoriamente é produzido hemoglobina gama. No entanto, mesmo a junção de beta e gama são menores que alfa.
	No individuo com β-talassemia, possui poucas cadeias β. Desse modo, compromete a formação da hemoglobina, ocasionando anemia. Já o excesso de cadeia alfa é instável e precipita dentro dos eritroblastos destruindo os mesmos, sendo responsáveis por agravar a anemia.
	Nos casos de β°-talassemia, ocorre silenciamento do gene beta e o individuo não produz nenhuma parte de cadeia beta, portanto ele terá apenas hemoglobina fetal. Terá anemia, pois possui pouca hemoglobina e essa pouca hemoglobina será fetal, pois ao invés de cadeia beta produz cadeia gama. Em outros casos, o gene beta produz um pouco de cadeia beta e somando o gene beta e gama dá pra produzir um pouco de hemoglobina, embora o indivíduo também seja anêmico. Ele terá uma mistura de hemoglobina fetal com hemoglobina A. Esse é o caso da β+-talassemia. 
	Na linguagem genética se diz que é um defeito autossômico recessivo. Em casos de gene presente em dose única, o individuo não produz manifestações clínicas, apenas manifestações laboratoriais. Portanto é chamado de talassemia menor. Já individuos que possuem o gene em dose dupla terá manifestações clínicas e laboratoriais e terão o quadro da talassemia maior.
	Um dos defeitos da menor produção de hemoglobina é a menor produção de hemoglobina por célula. Isso quer dizer que os pacientes têm anemia, porque tem menos hemoglobina e que essa anemia é hipocrômica, pois cada célula produz menos hemoglobina que o habitual. No esfregaço se observa hemácias irregulares e claras, característica da hipocromia. Observa-se também que há várias hemácias com centro mais escuro, são as chamadas hemácias em alvo. São presentes em circulação também eritroblastos. Quando o individuo talassêmico é submetido à esplenectomia também se observa número elevado de plaquetas. Trombocitose. 
	A medula de um talassêmico é hiperplásica, portanto bastante responsiva. No entanto, os eritroblastos não amadurecem. Isso gera algumas alterações faciais típicas, má implantação de dentes. Alterações que podem ser vistas em exames radiológicos, como aumento na díploe do crânio. Nos ossos longos se observa grande aumento medular e desaparecimento da cortical. Esses defeitos são cada vez mais raros, pois os pacientes são diagnosticados e tratados mais cedo.
	Em relação ao tratamento, a única abordagem possivel para a cura é o transplante de medula óssea. Para isso precisa de um doador compatível. No entanto, transplante ainda é bastante invasivo. Excluindo o transplante,o pilar do tratamento é a transfusão regular de hemácias, em torno de um por mês para manter a hemoglobina acima de 10 por toda a vida. A resposta é ótima, mas há complicações. Uma delas é a sobrecarga de ferro, infecções – principalmente hepatite C – e eventualmente imunização pelo uso de hemácias. Mas a principal complicação é a sobrecarga de ferro. Esse ferro vai se depositando em órgãos de forma que causa insuficiência dos mesmos. A solução é usar medicamentos que se ligam ao ferro para serem excretados na urina. São os quelantes de ferro. 
Anemia ferropríva
	O ferro entra no organismo através da dieta. Parte desse ferro é ferroso e outra parte é ferro elementar. Apenas parte desse ferro é realmente absorvido pela mucosa intestinal e o resto é eliminado através das fezes. O ferro absorvido entra na corrente sanguínea e se liga a transferrina e é transportado para diversos sítios. Parte é transportada para medula óssea para produção de hemoglobina e eritroblastos. A meia vida de uma hemácia é de 120 dias e ela é fagocitada por macrófagos no baço. Desse modo, o ferro é liberado e novamente entra na corrente sanguínea para se ligar a transferrina e será transportado novamente para os demais tecidos, como músculos, depósitos de ferro no organismo ou medula óssea. Não existe um mecanismo especifico que controle a eliminação do ferro. As mulheres tem uma perda maior de ferro devido à menstruação periódica. 
	Nos casos que há uma deficiência, seja pela ingestão ou pela perda excessiva, o transporte para medula óssea é diminuído e, portanto, a produção de hemácias é comprometida. Pode acontecer também do ferro estar presente em quantidade suficiente ou excessiva, porém, há um defeito no transporte do mesmo, gerando uma carência virtual e comprometendo a formação de hemácias. 
	A hepcidina bloqueia a absorção e distribuição do ferro. Ela inibe um transportador da membrana e impede que o ferro se ligue a transferrina. Também impede de transportar do macrófago para o meio extracelular. O ferro é importante, pois é fundamental na formação da molécula de hemoglobina. Ele se localiza centralmente na porção heme e é essencial na ligação à molécula de oxigênio para seu transporte aos diversos tecidos. Sem ferro não existe o transporte adequado de oxigênio. 
	Mulheres grávidas, mulheres em idade fértil que estão menstruando são mais susceptíveis à carência de ferro. A anemia ferropríva é microcítica e hipocrômica, pois não possuem o pigmento de hemoglobina em seu interior. A talassemia e anemia de doença crônica inflamatória também são microcítica. A anemia ferropríva também é hipoproliferativa, portanto a contagem de reticulócitos é diminuída nesses casos. 
	Existem diversos fatores que provocam a carência de ferro. Podem ocorrer das necessidades de ferro aumentar, como é o caso de crianças em fase de crescimento, mulheres gestantes que precisam de hemoglobina para ela e o feto, mulheres em aleitamento que transmitem o ferro no leito materno. Mas a principal causa de anemia ferropríva é sangramento, que pode ser clínico ou crônico. A anemia ferropríva pode ser um sinal precoce de uma neoplasia gastrointestinal. Outras causas menos comuns é a diminuição da absorção de ferro, cirurgia bariátrica, doença celíaca, interação medicamentosa. Vale lembrar que o ferro existe na forma ferrosa e férrica. O ferro contido na carne é o ferroso, que é melhor absorvido no intestino do que o ferro férrico contido em vegetais. Outra causa de anemia ferropríva é quando existe hemólise intravascular, a qual o paciente apresenta hemoglobinúria. A hemoglobinúria paroxística noturna é um exemplo e outra mais frequente é paciente com próteses valvares cardíacas que causam hemólises das hemácias. 
	Em crianças, a dieta é importante no desenvolvimento da anemia. Crianças que se alimentam de leite suplementado com ferro possuem menor risco de desenvolver anemia ferropríva. Mulheres com fluxo menstrual elevado possuem alto risco e pessoas que submeteram a cirurgia bariátrica também tem risco elevado.
	Laboratorialmente se observa uma queda do ferro sérico. Já o número de transferrina é aumentado. O valor da hemoglobina cai progressivamente e a morfologia pode ser normal, levemente microcítica ou microcítica. Os depósitos de ferro na medula óssea é a primeira coisa a se alterar na carência de ferro, e esta se torna ausente na anemia ferropríva. Os níveis de ferritina também diminuem. Clinicamente, o paciente apresenta fraqueza, cefaleia, dispneia, irritabilidade e edema de membros inferiores. Também apresentará a pica, que é uma perversão do apetite por terra, barro, papel, celulose. Outra é a pagofagia, que é a perversão para gelo, e isso é bastante especifico. Também apresenta a beeturia, que é a excreção de pigmento vermelho após ingestão de beterraba. Outra manifestação é a síndrome das pernas inquietas. 
	O tratamento consiste principalmente em melhorar a causa. Seja em parar uma hemorragia ou aumentar a ingestão de ferro. Além disso, pode se fazer a reposição de ferro de maneira oral ou parenteral. Essa reposição é feita por sulfato ferroso, o qual é facilmente absorvido pela mucosa intestinal. O tratamento deve continuar por seis meses após a normalização da hemoglobina. Os efeitos colaterais são náuseas, dor epigástrica, vômitos, constipação intestinal. Para minimizar os efeitos podem ser feitos manejos das doses. A reposição enteral é feita quando a perda é maior que a absorção. Também pode ser necessária a transfusão de hemácias, mas apenas em casos específicos, os quais os pacientes apresentam instabilidade hemodinâmica ou isquemia. 
Anemia megaloblástica 
	É um quadro hematológico causado por um bloqueio na produção de DNA causado pela deficiência de vitamina B12 (cobalamina) ou ácido fólico (B9). 
	A reserva de ácido fólico é relativamente baixa e está presente em alimentos de origem animal, vegetais frescos – principalmente verdes – e frutas. Sua absorção é feita no intestino delgado proximal. A circulação enterohepática é fundamental para a manutenção desse ácido fólico no organismo. 
	Por outro lado, a vitamina B12 possui concentração relativamente alta. E é presente somente em alimentos de origem animal. A vitamina B12 é ligada a proteína e pela condição ácida do estomago é desintegrada e ligada pelo fator intrínseco – produzido por células parietais – após liberação do suco pancreático. Essa vitamina ligada ao fator intrínseco é absorvida no íleo terminal. Após a absorção, entra na circulação através de proteínas de carreamento – transcobalaminas. O metabolismo da B12 ou ácido fólico envolve a síntese de dois elementos: metionina e ácido metilmalônico. 
	Para se ter absorção da vitamina B12, precisa-se, então de dieta adequada, acidez estomacal, pâncreas produzindo proteases pancreáticas, precisa do estômago produzindo fator intrínseco pelas células parietais, precisa de um íleo íntegro com receptores para associação de cobalamina com fator intrínseco. No ácido fólico, a absorção acontece no íleo terminal.
	A deficiência de ácido fólico pode ser por meio da desnutrição, alcoolismo, gravidez, doenças inflamatórias do trato gastrointestinal, algumas drogas – como metotrexate. Lembrar que pacientes em hemodiálise, com dermatite esfoliativa e hemólise crônica necessitam de uma quantidade de vitamina B9 maior.
	No caso da vitamina B12, a deficiência pode ser por meio da anemia perniciosa – ausência de fator intrínseco. Acloridria gástrica, levando a não clivagem da vitamina B12. Gastrectomias ou cirurgias bariátricas, doenças no íleo terminal, infecções bacterianas ou parasitárias, H. pylori, dieta vegetariana restrita, medicamentos como omeprazol, metformina e causas hereditárias. 
	O paciente pode apresentar icterícia. É importante examinar o trato gastrointestinal. É característica a glossite atrófica, queilite atrofia de mucosa vaginal e síndrome da má absorção intestinal. Ao nível hematológico é comum fadiga e dispneia aos esforços e raramente pode ter sangramentos e infecções devido a uma pancitopeniagrave. 
	As alterações neurológicas ocorrem apenas com a deficiência de vitamina B12. Pode ser leves como parestesias de membros inferiores, alteração de sensibilidade e propriocepção, perda de força. Podem ser mais graves como ataxia espástica, incontinência urinaria e fecal, alterações cognitivas e até levar ao óbito.
	No ponto de vista laboratorial, chama a atenção a anemia macrocítica, com VCM > 100 fL. Cursa não apenas com anemia, mas com pancitopenia. Mas não é de modo linear. É comum ver no esfregaço pleocariócitos decorrentes de hipersegmentação de neutrófilos. Como o paciente tem um grau de hemólise pode ter um aumento de bilirrubina indireta e DHL bastante elevado. Na investigação laboratorial deve se tomar muito cuidado, pois muitos fatores podem interferir no resultado. 
	Existe uma proposta de como investigar a anemia megaloblástica. Incialmente faz a dosagem de vitamina B12 quando com quadro de pancitopenia, língua careca. Se a dosagem for menor que 150, certamente é anemia por deficiência de B12. O grande problema é quando a dosagem for intermediária. Uma alternativa é a dosagem de homocisteína e ácido metilmalônico, pois caso estejam elevados, isso indica carência da vitamina. Outra alternativa é o teste terapêutico com a vitamina B12. Já no caso da vitamina B12 estar acima de 300, pede-se a dosagem de ácido fólico e caso este esteja baixo é anemia por deficiência de ácido fólico. Ou fazer teste terapêutico com ácido fólico. Caso esteja tudo normal, deve-se pensar em outro diagnóstico. 
	A reposição de B12 pode ser por via oral ou parenteral (preferível). Essa reposição é mais rigorosa em pacientes com problemas neurológicos. Quando em causas reversíveis, essa reposição é até a normalização do quadro. Já em caso de anemia perniciosa – pela ausência de fator intrínseco – ela deve ser feita pelo resto da vida. 
	No caso do ácido fólico a reposição ocorre até regularizar a citopenia e nos pacientes que a causa não for removível, deve ser feita reposição em dias alternados pelo resto da vida. 
	Com esse tratamento, a DHL e bilirrubina caem rapidamente. Já os hematológicos, como normalização dos reticulócitos ocorrem após uma semana. Hipocalemia pode ocorrer nos primeiros dias. A normalização do hemograma se dá após em torno de dois meses. Manifestações neurológicas podem melhorar após seis meses a um ano, mas podem, inclusive, ser irreversíveis. 
Anemia aplásica 
	É caracterizada por uma pancitopenia associada a uma medula praticamente vazia. Ocorre um desaparecimento do tecido hematopoiético na medula óssea, o que sobra é o tecido ósseo e gordura preenchendo o espaço deixado pelo hematopoiético. Existe uma redução desse tecido em todos os ossos do organismo.
	A anemia aplásica possui duas manifestações principais. A primeira é a congênita, como anemia de Fanconi. Geralmente aparece no primeiro ano de vida e possui várias alterações físicas, como baixa estatura, má formação óssea, manchas café com leite. Outra forma é disceratose congênita com hipo ou hiperpigmentação da pele e leucoplasia – que são manchas brancas na língua ou mucosa oral. Outra forma comum é anemia de Shwachman-Diamond que a criança apresenta, além da falência medular, apresenta falência pancreática exócrina. Portanto, o pâncreas fica gorduroso e a criança apresenta esteatorreia. No entanto, a mais comum é a anemia aplásica adquirida e não possui as alterações físicas contidas na congênita. 
	É mais comum em pacientes jovens ou após os 50 anos de idade. Além disso, é mais frequente no extremo oriente, mas de qualquer forma é rara. Ocorre normalmente em paciente do sexo masculino entre 15 e 30 anos com anemia, palidez, sangramentos mucocutâneos, febre. Quando se analisa o hemograma e tem uma pancitopenia hipoproliferativa, deve-se fazer uma punção aspirativa da medula óssea na crista ilíaca posterior. Não só as células maduras estão diminuídas, como também as células-tronco e progenitoras hematopoiéticas. As poucas células encontradas na medula são linfócitos citotóxicos ativados (TCD8+). Eles são resultados de uma proliferação oligoclonal que reconhecem antígenos específicos da medula óssea. Eles secretam TNF-alfa ou interferon e isso causa a destruição da medula óssea. Desse modo, é uma anemia autoimune. 
	O diagnóstico é feito pela historia clínica de pancitopenia e confirmação pelo histopatológico associado a uma medula hipocelular para a idade. A celularidade da medula óssea é calculada subtraindo 100% da idade do paciente. Isso não significa que pacientes acima de 100 anos estejam devendo medula óssea (kkk), o mínimo é em torno de 20 ou 30%. Para ser diagnosticado com anemia aplásica deve preencher dois dos três critérios no sangue periférico:
Neutrófilos < 500
Plaquetas < 20000
Reticulócitos < 60000 (1%)
Caso tenha pancitopenia, mas não preencha esses critérios, o paciente apresenta anemia aplásica moderada. No tratamento da anemia aplásica, caso seja pelo mecanismo imuno-mediado, deve-se fazer dois processos: um eliminar o processo imuno-mediado e outro é recuperar a falência da célula-tronco hematopoiética. Para isso, existem duas formas de tratamento. Uma é a imunossupressão intensa com uma combinação de globulina anti-timocitária (ATG) associado à ciclosporina A. Esse tratamento imunossupressor vai ter, prioritariamente, uma função de eliminar as células T na medula óssea e eliminar o processo imuno-mediado. Secundariamente, as células-tronco vão, ao longo de três meses, repovoar a medula óssea e produzir novas células hematológicas. Caso a medula não produza mais, outra forma de tratamento é o transplante da mesma por um doador compatível. O transplante rapidamente recupera a falência de células hematopoiéticas.
Para pacientes com idade menor que 40 anos de idade, o tratamento de escolha é o transplante de medula óssea desde que ele tenha um irmão compatível. Caso não tenha, o tratamento de escolha é a imunossupressão. A sobrevida para pacientes que tiveram anemia grave e passaram por transplante é de 70/75 anos. Quanto mais novo o paciente transplantado, melhor é o prognostico. No entanto, existem duas complicações no transplante de medula óssea. Uma delas é a rejeição e a outra é doença do enxerto contra o hospedeiro, a qual a medula que é transplantada reage contra as células do paciente e causa uma doença imunomediada. 
No tratamento com imunossupressão, cerca de 60% dos pacientes respondem bem. As principais complicações desse tratamento são a recaída da doença, sendo que 30% recaem. E a evolução para uma leucemia mielóide aguda ou uma mielodisplasia. Um dos marcadores é o comprimento telomérico das células hematopoiéticas, ou seja, pacientes com telômeros menores possuem pior prognostico. 
	A minoria por susceptibilidade genética se dá por mutações na telomerase ou alterações no HLA-DR15.
Fisiologia da hemostasia
	Hemostasia é a estabilidade do sangue, serve para manter a fluidez e integridade dos vasos. Existem mecanismos pró-coagulantes e anticoagulantes que atuam em conjunto para manter um equilíbrio. Se existe um predomínio dos pró-coagulantes isso ocasiona trombose, e caso existe predomínio dos anticoagulantes ocorrem hemorragias. 
	Para coagulação, ocorre uma lesão vascular com extravasamento de sangue. O primeiro mecanismo regulatório é a contração do vaso para diminuir o extravasamento. Em seguido ocorre formação do primeiro tampão plaquetário, que é o tampão hemostático para depois ocorrer formação do tampão de fibrina, que é o tampão permanente. Para formação desse tampão plaquetário são necessários três componentes: integridade dos vasos, plaquetas e fator de von Willebrand. Isso inicialmente foi chamado de hemostasia primária por ser o primeiro mecanismo regulatório da coagulação. Para formação do tampão de fibrina em cima do tampão plaquetário é preciso de fatores de coagulação. Esses fatores são ativados sucessivamente e em geral são serino proteases em sua forma inativa e que são ativados até a formação da fibrina que formará o coagulo que irá estabilizar o localda lesão. Essa parte da coagulação é importante, pois, o tampão primário não é fixo ao local, é facilmente removido pelo sangue. Essa parte da coagulação era denominada de hemostasia secundária. 
	Regulando esse sistema temos os sistemas fibrinolíticos e anticoagulantes naturais. O ideal é que esse trombo se restrinja ao local de lesão vascular e é para isso que esses sistemas servem. 
	Na hemostasia primária, o endotélio íntegro possui função antitrombótica, portanto, inibe a agregação plaquetária e inibe a coagulação. E por isso o sangue se mantém fluido dentro do vaso. A partir do momento que tem uma lesão do vaso, você expõe o subendotélio e o vaso começa a ter uma ação pró-trombótica, com exposição do fator tecidual e possivel ligação do fator de von Willebrand. Esse fator se liga ao subendotélio e as plaquetas que estão dentro do vaso se ligam a esse fator, formando uma ponta. A plaqueta torna-se, então, ativada e forma o tampão primário. Quando existe uma lesão vascular, a plaqueta também se liga ao endotélio para depois fazer essa ligação com o fator de von Willebrand. O desencadeamento dos fatores de coagulação para formação do tampão secundário se dá da seguinte forma. A célula expõe o fator tecidual e o mesmo se liga a pequenas quantidades de fatores VII circulantes e essa ligação é capaz de ativar o fator X e IX da coagulação. A ativação do fator X junto com o fator V ativado forma o complexo protrombinase que é bastante importante para ativar o fator II da coagulação, que é a protrombina e formar a primeira quantidade de trombina. São traços de trombina, porém muito importantes para a próxima fase de coagulação. Essa primeira fase é a fase de iniciação. Após a formação de trombina, ela ativa o fator VIII e o libera do fator de von Willebrand, ativa o fator V e ativa o fator XI. Por isso, a trombina é potente ativador da plaqueta e a mesma ativada é importante para fase de propagação. O fator IX ativado na fase anterior também é importante para ativar a plaqueta. Com a plaqueta ativada, inicia-se a fase de propagação. Essa plaqueta ativada é capaz de formar na superfície um complexo de fator VIII e fator IX ativado, que é o complexo tenase. Esse complexo é importante para ativar maior quantidade de fator X, que junto do fator V ativado é capaz de transformar a protrombina em trombina em grande quantidade. Essa trombina é importante na transformação do fibrinogênio em fibrina, o qual é responsável pela rede de sustentação do coágulo, o qual é sustentado pela rede de fator XIII da coagulação. 
	Depois de conhecermos esse mecanismo de formação do trombo, devemos conhecer os mecanismos regulatórios. O primeiro deles são os anticoagulantes naturais. Temos o inibidor da via do fator tecidual, que age na junção do fator VII com o fator tecidual. Outro anticoagulante natural é a antitrombina que tem ação geral na coagulação, em vários pontos. Outro é a proteína C, que uma vez ativada se liga ao seu cofator, que é a proteína S e inativa o fator V e o fator VIII. 
	O sistema fibrinolítico também é um mecanismo regulatório. A fibrina é formada a partir da ativação dos fatores de coagulação e uma vez formada sofre a ação do ativador do plasminogênio tecidual e urotelial e transforma o plasminogênio em plasmina, a qual por sua vez age sobre a fibrina degradando a mesma em dímeros D. Esse sistema também tem seus reguladores e quando está muito ativado tem os inibidores, como inibidor do ativador de plasminogênio I, que inibe os ativadores do plasminogênio, inibidores da fibrinólise ativado por trombina que inibe o passo de transformação de plasminogênio em plasmina e alfa2 antiplasmina. 
Hemorragias 
É importante averiguar sobre o inicio do sangramento, se foi espontâneo, pós-trauma imediato ou tardio. Além disso, caso o sangramento se dê em mucosas ou pele, geralmente é problema na hemostasia primária. E caso o sangramento seja de músculos ou articulações, é defeito na hemostasia secundária. É importante saber se o paciente já teve desafios hemorrágicos, sejam na extração dentária, pequenos cortes ou cirurgias. Caso não tenha, ou a hemorragia é de algo adquirido ou não é tão grave assim. 
Quando o sangramento é superficial, ele pode ser decorrente de extravasamento de sangue, e esse dependendo da sua dimensão ele tem uma denominação. Caso tenha menor que 4mm é denominado petéquias, as quais são lesões puntiformes avermelhadas em áreas de pressão venosa elevado, como em extremidades ou áreas de compressão, sejam por meias, vestimentas, postura, etc. quando a lesão por extravasamento é intermediária, de 4mm a 1cm é denominada púrpura intermediária. Caso a lesão tenha mais que 1 cm é denominada equimose.
Outros sangramentos que podem ocorrer é os de mucosas. Em casos de epistaxe é importante saber se é em apenas uma narina ou nas duas, pois pode ter uma alteração anatômica local. Caso ocorras nas duas, pode ser devido a distúrbios hemostáticos. A gengivorragia é preciso caracterizar, pois é comum após a escovação local. É preciso avaliar se o individuo possui uma boa higiene bucal, pois uma gengivite pode ocasionar uma gengivorragia e isso não ser distúrbio hematológico. Também é importante saber se o sangramento é espontâneo, crônico e recorrente. Esses são sangramentos superficiais. São decorrentes de distúrbios da hemostasia primária. 
Dentre os sangramentos profundos temos os hematomas que possui formação circunscrita de tamanho variável, o qual pode ser proeminente ou não. Ele é decorrente de um extravasamento de sangue, uma coleção liquida e pode ocorrer na pele ou tecidos subjacentes. Ele tem a característica de começar vermelho, arroxear, esverdear e amarelar. Em geral são decorrentes de distúrbios da hemostasia secundária. Outro sangramento profundo característico é um sangramento intra-articular (hemartrose), que é caracterizado por dor, aumento de volume, calor e eritema. Esse quadro é bastante frequente em hemofilia.
Os sangramentos da hemostasia primária geralmente têm inicio espontâneo ou logo após o trauma. O sangramento de pequenos traumas é persistente e em grande quantidade, as equimoses são características, as petéquias são comuns, hematomas profundos e hamartroses são raros, historia familiar é rara e predomina no sexo feminino.
Já os sangramentos da hemostasia secundária possuem inicio tardio após o trauma, os sangramento de pequenos traumas são mínimos, equimoses e petéquias são raras, hematomas profundos e hamartroses são característicos, é comum em história familiar e predomina no sexo masculino. 
Púrpura trombocitopênica imune
Trombocitopenia é o termo utilizado para a redução na contagem de plaquetas. Suas causas podem ser por redução na produção das plaquetas, por aumento da destruição no sangue periférica ou alteração na distribuição. No caso de redução da produção, pode ser devido a uma anemia aplásica, paroxística noturna ou síndrome da mielodisplasia. Deficiência vitamínica também leva a plaquetopenia, bem como infecção por HIV, quimioterapia e radioterapia. Essa redução também pode ser por trombocitopenia hereditária. 
No caso do aumento da destruição, ocorre na plaquetopenia autoimune, por autodestruição induzida por drogas, destruição na coagulação intravascular disseminada e microangiopatia.
Já na alteração na distribuição é devido à esplenomegalia.
Independente da causa da trombocitopenia, suas manifestações clinicas serão descritas a seguir. As alterações provenientes da deficiência da hemostasia primária são sangramentos cutaneomucosos. Podem aparecer petéquias, as quais não desaparecem na digitopressão, equimoses, epistaxe, gengivorragia, sangramento de conjuntiva, menorragia e sangramento da mucosa do trato gastrointestinal.
A plaquetopenia imune (PTI) é caracterizada pela redução transitória ou permanente da contagem plaquetária sendo menor que 100000/mm³ e essa redução é mediada por mecanismos imunes. Devemos identificar se essa redução é primária ou secundária. Primária corresponde a 80% dos casos, nos quais a trombocitopenia imune é isoladasem outra condição clínica ou causa para a baixa contagem de plaquetas. Ela é diagnosticada por exclusão. A PTI secundária inclui outras formas de trombocitopenia autoimune e existe a presença de outra manifestação clínica conhecida, como LES. 
A definição entre primária e secundária vai ter implicações terapêuticas e prognósticas. Caso seja secundária, deve-se tratar a causa primária da doença.
Além dos termos primário e secundário, tem outros termos utilizados na prática clínica. PTI recém-diagnosticada é quando o paciente está até três meses do diagnóstico. PTI	persistente, entre 3 a 12 meses após diagnóstico e PTI crônica após um ano do diagnóstico inicial.
A PTI é predominante no sexo feminino em jovens e no sexo masculino em idosos. Na infância, ela evolui, na maioria das vezes, espontaneamente. Enquanto que em adultos tende a ser crônica. A etiologia da PTI é desconhecida e é heterogênea em aspectos imunopatogênicos ainda não conhecidos. Mas em relação à fisiopatogenia é que é um mecanismo autoimune mediado, com aumento da destruição das plaquetas ou redução na produção das mesmas, sendo o primeiro o mais comum. O aumento da destruição é mediado por autoanticorpos formados a partir de linfócitos B, cujos anticorpos são detectados em cerca de 60% dos pacientes. As plaquetas são destruídas no sistema reticuloendotelial pelo baço. Existe uma participação também de linfócitos T.
No caso da redução da produção de plaquetas na PTI, essa é feita pela inibição da megacariopoiese por autoanticorpos e deficiência relativa de trombopoetina. 
A abordagem inicial dos pacientes com PTI é definir e fazer o diagnostico da plaquetopenia para depois ver se é imunomediada ou não. E depois verificar se o tratamento precisa ser feito ou não. O diagnóstico é feito pelo hemograma completo com a contagem de plaquetas sendo abaixo de 100000. O esfregaço é importante para avaliar a morfologia das plaquetas e avaliar presença de grumos plaquetários. O esfregaço é importante em todos os pacientes com trombocitopenia e deve ficar atento a presença de grumos que podem estar isolados ou com aglomerados de plaquetas ao redor de neutrófilos, chamados de satelismo plaquetário. Caso o esfregaço apresente grumos, é necessária nova coleta de amostra com outro tipo de coagulantes. Já se a plaquetopenia seja confirmada e não há presença de grumos, a trombocitopenia é confirmada.
O diagnostico de imunomediado é por exclusão, portanto devem ser pesquisadas outras causas não imunes de plaquetopenia. Deve-se ficar atento a plaquetopenia hereditárias, por isso é importante a história do paciente e hemograma de familiares. É importante saber também que em poucas plaquetopenia hereditárias apresentam alterações morfológicas. Hiperesplenismo pode causar uma alteração na distribuição das plaquetas e isso cursa com trombocitopenia. Historia de uso de medicamentos, sinais e sintomas de doenças medulares, carência de B12 e ácido fólico, CIVD e PTT também são causas de trombocitopenia. 
Deve ser investigado o hemograma completo com avaliação morfológica, contagem de reticulócitos, avaliação medular se necessário e Coombs direto. Isso em avaliação para PTI primária. 
O objetivo do tratamento é obter contagem de plaquetas adequadas para evitar sangramentos graves, isso gira em torno de 20 a 30 mil. Os parâmetros a serem considerados são: magnitude da plaquetopenia, extensão e características do sangramento, comorbidades, tolerância a reações adversas ao tratamento, estilo de vida do paciente, necessidade de medicamentos ou intervenções de risco hemorrágico. 
Caso o paciente tenha sangramento ativo, o tratamento é obrigatório. Caso não tenha, o tratamento geralmente é feito em pacientes com abaixo de 30000 plaquetas, mas vai depender de cada caso. 
O tratamento de primeira linha é feito com corticoesteroides como prednisona ou dexametasona. Resposta varia de dias a semanas e sua duração é variável. Outro tratamento é imunoglobulina endovenosa, no caso de sangramento ativo ou antes de cirurgias. Resposta rápida e transitória. A transfusão de plaquetas não faz parte de tratamento nem de primeira nem de segunda linha.
O tratamento de segunda linha principal é a esplenectomia. Outras opções são rituximab e agonista de receptor de TPO.