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Blenda Fernandes FARMACOLOGIA I INTERAÇÕES MEDICAMENT OSAS As interações e reações idiossincráticas são situações diferentes, mas ambas não podem ser previstas. São feitas formulações dos medicamentos e estudos clínicos, porém, em geral, para animais padrões. Ao colocar no mercado são usados animais diferentes, e acabamos temos resultados diferentes, mesmo tendo sido feitos testes com diversos animais. Reação Idiossincrásica: reação inesperada sem evidências científicas que foi o medicamento. Ex: ao dar um medicamento para dor, animal apresenta feridas como reação adversa, apesar de isso não estar na bula. Reações esperadas do próprio medicamento não são idiossincráticas. Interações medicamentosas podem ser definidas como a influência recíproca de um medicamento sobre outra substância. A associação entre fármacos podem resultar em duas situações: ser indiferente (ambos medicamentos funcionam normalmente sem afetar um ao outro) ou podem interagir. Essa interação pode ser: - Benéfica: combinações sinérgicas, reduzir toxicidade, menor latência e maior maior tempo de ação, evitar resistência, reduzir custos. - Perigosas: toxicidade, menor eficácia (diminui efeito terapêutico). Ex: Sulfas + Trimetoprim. Isolados, as bactérias adquirem resistência rapidamente às sulfas, seguindo um caminho alternativo. No entanto, em associação com o Trimetoprim, as bactérias são impedidas de seguir outro caminho e não adquirem resistência ao medicamento. ➔ Efeito adverso mais importante: drogas que possuem toxicidade reconhecida e um baixo índice terapêutico, nas quais pequenas mudanças relativas ao efeito da droga podem ser significativas. Cuidado na anestesiologia, onde são feitos muitos fármacos de baixo índice terapêutico. Uma das principais causas de interações medicamentosas é a prescrição simultânea de vários medicamentos, importante em pacientes internados, que acabam tendo que administrar diversos fármacos. Alimentos também são um fator, pois o estômago cheio (ou vazio) e os minerais dos alimentos têm influência. A automedicação tem grande influência na interação medicamentosa, sendo no animal quando este “se automedica” (quando procura comer grama quando enjoado, por exemplo), ou quando o proprietário administra algo sem prescrição. As interações podem ser classificadas pelo: ● Tempo de instalação: se é rápida ou retardada; ● Grau de severidade: maior, moderada ou menor, considerando a consequência da interação; ● Em relação à documentação: se já é estabelecida (quando já foi comunicada, por exemplo), provável, suspeitada, possível, improvável (classificada como idiossincrásica); ● Mecanismo de alteração: como ocorrem. As interações podem ser classificadas em físico-químicas e terapêuticas. As físico químicas, também chamada de farmacêuticas , ocorrem in vitro. Ex: mistura de fármacos na seringa. As terapêuticas podem ser divididas em farmacocinéticas (divididas conforme a fase farmacocinética que ocorrem), farmacodinâmicas (sinergismo, antagonismo) e de efeito (gerando ações diferentes, às vezes podem ser classificadas como farmacodinâmicas). ● Farmacêutica: podem ocorrer reações de precipitação, cristalização, turvação, floculação ou alteração da cor. São perceptíveis ao olho nu. Ex: heparina com penicilina. Normalmente substâncias de alto peso molecular, colóides e oleosas não se misturam bem com outros fármacos. ● Farmacocinéticas: Podem ocorrer na absorção, consequências destas interações na absorção, distribuição, metabolismo e excreção. ❖ Interação na absorção : o fármaco vai aumentar a absorção de outro com elevação de seu efeito farmacológico e risco de toxicidade; ou os fármacos agirão na velocidade de absorção do fármaco e alterando a eficácia. Ex: Alterações no esvaziamento gástrico (Atropina); Modificações na motilidade gastrintestinal (Laxantes); Alteração do fluxo sanguíneo portal (Propranolol); Mudanças no pH (Omeprazol). Há também fármacos que alteram o volume e composição (como alimentos), efeitos na mucosa, no metabolismo bacteriano e na biodisponibilidade dos fármacos. ❖ Distribuição : Alterações no equilíbrio dinâmico na ligação do fármaco às proteínas plasmáticas e a sua concentração livre no sangue responsável pelo efeito farmacológico. Se dois fármacos forem administrados ao mesmo tempo, podem competir pelas proteínas plasmáticas, tornando um dos fármacos na sua forma livre em maior quantidade, correndo risco de intoxicação. ❖ Metabolismo : Indução ou inibição enzimática. Fármacos crônicos, como antibióticos e antifúngicos, que podem inibir ou induzir enzimas que metabolizam um outro fármaco, alterando a velocidade da sua metabolização. O fármaco pode induzir o metabolismo a eliminar mais rapidamente, mas existem exceções, pode ter intoxicação, se o medicamento B produz metabólitos ativos. ❖ Excreção : Rim, fígado, intestino e pulmão, sendo no rim a mais importante. Alterações do pH urinário que modificam a eliminação de aumento de volume urinário eliminando os fármacos filtráveis em maior um dos fármacos. Ex: probenecida e penicilina - a probenecida se liga aos transportadores da penicilina e será eliminada no lugar, aumentando o tempo de ação da penicilina. ● Farmacodinâmica : São conhecidas como interações agonistas e antagonistas , embora em muitos casos se desconheça o real mecanismo desencadeante da interação. Agem no sítio receptor, podendo ser pré ou pós-receptor. ❖ Antagonista : Fármaco se liga ao receptor sem ativá-lo e impede a ligação do agonista, pois possui semelhança estrutural agonista/antagonista. Pode ser competitivo reversível e irreversível, não competitivo, químico, farmacocinético, fisiológico. ❖ Agonista : dois agonistas do mesmo receptor podem competir. Se tem receptores semelhantes pode agir potencializando efeito. Ex: benzodiazepínico x barbitúrico. Ambos agem no receptor GABA, porém em locais diferentes aumentando seus efeitos quando administrados juntos. ● De efeito: os mecanismos de ação são independentes. Ex: AAS (diminui agregação plaquetária) x Anticoagulantes (agem inibindo fatores de coagulação). Usando os dois ao mesmo tempo, apesar de terem efeitos independentes, aumenta a chance de hemorragia, pois a coagulação diminui ainda mais. ANTIFÚNGICOS Há micoses sistêmicas (histoplasmose, criptococose, paracoccidioidomicose), micoses superficiais (candidíase, dermatomicose - podem ser primárias ou secundárias) e micoses subcutâneas (esporotricose, cromomicose, micetoma). Todas as infecções fúngicas estão relacionadas com depleção da imunidade, sendo as superficiais mais fáceis de serem tratadas, e mesmo assim requerem um tratamento longo. Tem importância em casos de imunossupressão, infecções oportunistas e saúde pública (a criptococose, por exemplo, pode ser uma zoonose). Os fungos são organismosum pouco mais evoluídos, possuem parede celular (celulose, quinina), organelas, carioteca e são eucariontes. As bactérias possuem também parede celular (peptídeos, lipoproteínas), sem organelas, material genético livro e são procariontes. Reações adversas relacionadas à antimicrobianos geralmente estão relacionadas quando o fármaco atinge células não bacterianas. No entanto, os fungos compartilham mais estruturas semelhantes ao hospedeiro (como enzimas, canais iônicos, etc) e possuem probabilidade maior de causarem efeitos adversos. Em reações pequenas, é sempre preferível a via tópica, pois possui menor reabsorção sistêmica. 2 O principal mecanismo dos antifúngicos é inibir a enzima lanosterol (CYP450), podendo também atingir o metabolismo do ergosterol, que é de importante ação na célula fúngica (ações semelhantes ao colesterol nos mamíferos). Os triazóis são vantajosos por ter uma seletividade maior à célula fúngica, menos efeitos colaterais. IMIDAZÓIS: Atividade antifúngica de amplo espectro, podem atingir algumas bactérias Gram+ (pois esta não possui a camada de lipopolissacarídeos na sua parede celular, facilitando a entrada de alguns agentes). O mecanismo de ação é a alteração da permeabilidade da membrana, por inibição da síntese do ergosterol. ● Cetoconazol : Primeiro que pôde ser administrado por via oral (em cães apresenta uma absorção mais irregular), sua absorção é facilitada por pH ácido, ou seja, fármacos que aumentam o pH do estômago podem dificultar a absorção deste. Pode causar náuseas em geral, deve ser administrado junto com o alimento, de forma a diminuir este sintoma. Pode ser usado em micoses superficiais e profundas em associação com Anfotericina B. Não atinge o SNC, mas atravessa barreira placentária (é embriotóxico e teratogênico - não sendo indicado para fêmeas gestantes). São, normalmente, fármacos hepatotóxicos. Com o uso crônico pode haver elevação de enzimas hepáticas. Além disso, reduz a síntese de cortisol e testosterona e pode acarretar importantes interações medicamentosas devido à sua ação com enzimas. ● Miconazol : apresenta amplo espectro também, podendo ser usado via tópica e intravenosa (sendo este raro, não deve ser a primeira escolha devido às fortes reações que pode causar - vômito, náuseas, trombocitose, hiponatremia e efeitos centrais). Não atravessa a barreira hematoencefálica, portanto deve ser administrado por via intratecal quando em infecções fúngicas no SNC, e não deve ser a 1ª escolha intravenosa devido às reações. Possui meia-vida curta, portanto precisando administrar cerca de 3x ao dia. Dificultoso para manejo hospitalar, mas pode ser dado a nefropatas, visto que apresenta um tempo de meia-vida curta, somente 1% é excretado de maneira íntegra na urina. ● Clortrimazol e Econazol: tópicos, utilizados para fungos, Staphylo e Streptococcus ● Enilconazol: Aspergilose intranasal em cães. Para dermatofitose e malassezia, pode ser usado em cães, gatos e equinos. ● Sertaconazol: Usado principalmente em ginecologia (candidíase e dermatófitos), na forma de cremes e tablets. TRIAZÓIS: Baixa toxicidade para mamíferos, pois tem mais seletividade para a síntese do ergosterol na membrana fúngica. Não atingem tanto o citocromo CYP450 e a síntese de colesterol. ● Itraconazol : têm substituído o Cetoconazol em tratamentos. É mais caro, porém pode apresentar tempo de tratamento mais curto. É administração oral, sendo bem lipofílico. Não possui atividade antiandrogênica. Não ultrapassa a barreira hematoencefálica, mas muitas vezes é associado à flucitosina quando associado à meningite fúngica. Indicado em casos de aspergilose, candidíase sistêmica, coccidioidomicose, criptococose, histoplasmose, esporotricose, cromomicose e paracoccidioidomicose, sendo mais importante nos 3 últimos. Pode haver interações medicamentosas também por ser um indutor e inibidor enzimático. ● Fluconazol : Via oral ou intravenosa. Pode ser usado em infecções fúngicas pois tem concentrações elevadas no CSF. Mais usado em casos de candidíase sistêmica. 3 ● Voriconazol: fármaco de segunda geração, possuindo um mecanismo de ação mais específico – maior espectro de atividade e potência. Efeitos colaterais: distúrbios visuais, rachaduras cutâneas e elevação de enzimas hepáticas. Usado em candidíase, criptococose, aspergilose. ● Posaconazol: fármaco mais recente, sendo ainda muito caro. Interessante em pacientes inmunocomprometidos ALILAMINAS: ● Terbinafina: Também inibe a síntese do ergosterol (enzima esqualeno epoxidase). Além disso, o esqualeno acumulado é tóxico para a célula fúngica. Pode ser dada via oral ou tópica e é bem tolerado por cães e gatos. ● Flucitosina: Indicado para infecções por leveduras. Faz a conversão em 5-fluoracil antimetabólito (inibidor da síntese do DNA fúngico). É dado via oral e tem ampla distribuição. ANTIBIÓTICOS ANTIFÚNGICOS: São substâncias que são inicialmente produzidas por microorganismos.. São classificados em antibióticos poliênicos (anfotericina B, nistatina) e antibióticos não-poliênicos (riseofulvina). Antibióticos poliênicos atuam como antifúngicos através de ligações irreversíveis aos esteroides da membrana celular, permitindo que íons Na+ e Mg2+ saiam da célula, causando um comprometimento do metabolismo celular. ● Anfotericina B : Produzido pelo Streptomyces nodosus, uso ainda é frequente, apresenta pouca resistência. É utilizada em infecções sistêmicas por via intravenosa ou tecal (v.o. somente para infecções do trato gastro intestinal). Atravessa a placenta, mas não a barreira hematoencefálica. Possui muitos efeitos adversos (é vasoconstritor renal, pode causar hipocalemia, hipomagnesemia, tromboflebite). Problema dos antifúngicos: tempo de uso versus toxicidade. ● Nistatina : produzida pelo Streptomyces noursei. Em micoses de pele e mucosas praticamente não é absorvido. Possui raros efeitos adversos. ● Griseofulvina : Produzida a partir de Penicillium griseofulvum. Utilizada em casos de dermatofitoses. Melhor ser dado por via oral com alimentos ricos em gordura, que potencializam a absorção. Tem ampla distribuição, é captada por queratinócitos. O mecanismo de ação se dá pela ruptura do fuso mitótico e alterações na parede celular. É teratogênico e principalmente em felinos pode causar anemia, leucopenia, anormalidades neurológicas. OUTROS FÁRMACOS: ● Iodeto de sódio e de potássio : alteram a imunidade do hospedeiro. É utilizado em micoses profundas, esporotricose, tem o mecanismo de ação desconhecido. ● Tolnaftato : uso tópico, utilizado em dermatofitoses – apenas células em crescimento. Associado à griseofulvina ● Ácido undecilênico : Tópico, usado em casos de dermatomicoses. Pode ser fungiostático (inibe o metabolismo do agente, sem matá-lo) ou fungicida (mata), dependendo da dose.● Caspofungina : utilizado em Equinocandinas, candidíase e aspergilose. Possui o mecanismo de ação um pouco diferente, causando inibição seletiva da β-1,3-D-glucano-sintetase, a enzima que forma a parede celular fúngica. ANTIVIRAIS Os vírus são elementos genéticos não celulares que utilizam células vivas para se reproduzir. Desta forma, os antivirais interferem nos mecanismos de replicação do vírus ou inibem de alguma forma a sua atividade. No entanto, a eficácia das drogas depende da fase de infecção e metabolismo do vírus interagindo com a célula dificuldade para criar novas drogas com baixa toxicidade. Devido a intensa interação do vírus com a célula, é muito difícil o fármaco não atingir a célula do hospedeiro causando efeitos colaterais. Os fármacos podem agir nas seguintes fases de infecção viral do hospedeiro (ver imagem ao lado). Podem ser: 4 1. Bloqueadores da adsorção viral na membrana das células: O mecanismo de ação se dá provavelmente se aderindo às VAPs (“viral attachment proteins”), bloqueando a adsorção viral ou através da neutralização de antígenos. O efeito é mais profilático do que terapêutico. Não atravessam a barreira hematoencefálica. Ex: Cinoglobulina, Gamaglobulina, Soro antirrábico. 2. Bloqueadores do ingresso viral na célula : bloqueiam a região de entrada do vírus. A utilização desses medicamentos ainda é limitada por não se conhecer completamente os processos de ingresso viral, mas parecem também afetar a estrutura das hemaglutinina. São bem utilizadas a amantadina e rimantadina , pois inibem canais de íons no vírus (M2). São usadas para Influenzavírus, tanto para humanos quanto equinos e cães. Apresenta uma certa resistência à mutações em M2, nas hemaglutininas e no H5N1 – algumas cepas resistentes. 3. Inibidores da síntese de ácido nucléico viral : são os antivirais mais modernos na atualidade. Fornecem falsos substratos para a formação de ácidos nucleicos, sendo uma forma inteligente de tentar suprimir a infecção viral via formação de novas partículas virais. Podem ser análogos dos nucleosídeos e nucleotídeos (fármacos pró-drogas, necessitam ser fosforilados enzimaticamente. Quando fosforilados, são capazes de interferir na atividade das polimerases e, consequentemente, inibir a transcrição dos ácidos nucléicos virais) ou Fomivirseno (usados para infecções por citomegalovírus humano - inibe RNAm – “molécula antissense”). ● Aciclovir: análogo da guanina. Necessita ser fosforilado duas vezes e, assim, o aciclovir trifosfato vai entrar no lugar e fornecer aminoácido. Tem sido utilizado para herpesvírus em diversas espécies, mas não elimina a forma latente, só atua no vírus em sua forma ativa, quando está em replicação. ● Idoxuridina: Análogo da timidina, sendo pró-droga. Utilizado via tópica em conjuntivite herpética em cães. ● Vidarabina: Análogo da adenosina • 3% tópico – conjuntivites herpéticas ● Zidovudina: AZT, análogo da timidina. Inibe a transcriptase reversa. Antirretroviral. Feito vo, iv. Metabolização hepática. Tem sido utilizado em animais com imunodeficiência em felinos, com por exemplo FIV (prevenção pré-exposição e diminui a carga viral) e FeLV (diminui a formação de linfomas). ● Ribavirina: Análogo da guanosina. Tem ação contra RNA vírus, inibe uma série de enzimas fornecendo falso substrato, gerando queda do GTP intracelular, redução de RNA e proteínas virais e inviabiliza a ação do RNAm viral. Causa uma série de mutações ao se incorporar no genoma viral. 4. Inibidores de enzimas proteolíticas : Saquinavir, Indinavir. Antirretrovirais. Enzimas proteolíticas, clivam as proteínas virais durante a replicação, sendo uma etapa necessária para a configuração final da estrutura de alguns vírus. 5. Inibidores de neuraminidases : Zanamivir (aerossol) e Oseltamivir (vo). Utilizado em influenza aviária em seres humanos. Atua em neuraminidases, que são glicoproteínas associadas com infectividade do vírus e liberação de partículas virais. O fármaco, portanto, impede a propagação do vírus no organismo. 6. Moduladores do sistema imune : Atuam melhorando o desempenho dos mecanismos de defesa imunológicos e acelerando a eliminação de vírus infectantes. Modulam a produção de interferons, que são proteínas de interferência e são substâncias relacionadas com a resposta inflamatória viral, principalmente. Esses interferons vão atuar em genes específicos que irão produzir substâncias pró-inflamatórias, potencializando-as. São produzidas pelo hospedeiro como tentativa de inibir a infecção viral. ● NFKB: fator de transcrição gênica ativado em inflamações e aumentando a produção de interferons e infecção viral. Mecanismo de ação do interferon, todas as citocinas inflamatórias do nosso organismo se ligam à tirosina quinase. ● Levamisol: anti helmíntico, mas aumenta a produção de células brancas no organismos, tendo portanto ação como imunomodulador em alguns casos, como cinomose. 5
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