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@STDSELVAGEM FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA 1 Alguns fungos são responsáveis por micoses sistêmicas, como, por exemplo, a histoplasmose, a paracoccidioidomicose e a criptococose. Estas micoses constituem um grande problema na clínica humana e veterinária, devido à dificuldade de diagnóstico e seu caráter crônico. As infecções por fungos em pelos, unhas/garras, pele e mucosas são denominadas micoses superficiais, sendo exemplos a candidíase cutânea e das mucosas e as dermatomicoses. As micoses superficiais apresentam-se com maior incidência do que as micoses profundas. Existem ainda as denominadas micoses subcutâneas: a esporotricose, a cromomicose e os micetomas. Comparadas às micoses humanas, as doenças micóticas em animais têm recebido muito menor atenção; no entanto, deve-se considerar que as dermatofitoses são os agentes infecciosos produtores de doenças em animais mais antigos de que se tem notícia. Os fungos são responsáveis por um significativo número de zoonoses; em áreas rurais, calcula-se que até 80% de dermatomicoses se devam ao contato com animais, enquanto, na área urbana, 20% deste tipo de infecção humana atribuem-se ao contato próximo com cães e gatos. @STDSELVAGEM FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA 2 Os fungos são considerados como patógenos primários quando produzem a doença em hospedeiro hígido; por outro lado, quando causam @STDSELVAGEM FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA 3 a moléstia em um indivíduo debilitado, são denominados oportunistas. A forma de apresentação dos fungos na natureza é muito variável, porém existe uma estrutura somática filamentosa, a hifa, que constitui a unidade estrutural; esta pode ser bem simples, unicelular ou formar estruturas complexas. Ao conjunto de hifas dá-se o nome de micélio. As hifas podem ser falsas ou verdadeiras, delgadas ou grosseiras, septadas ou contínuas, escuras (demácias) ou claras (hialinas). Estes microrganismos são eucariotas e diferem das bactérias, pois possuem núcleo organizado, circundado por membrana nuclear. Suas paredes são compostas de polímeros de polissacarídeos como glucano, celulose e quitina; ao passo que os ácidos teitoicos e murânicos, encontrados nas paredes das bactérias, estão ausentes. Os medicamentos antifúngicos podem ser classificados como de uso tópico e/ou sistêmico. Os principais agentes químicos usados como antifúngicos em Medicina Veterinária são: os imidazóis (cetoconazol, miconazol, clortrimazol, econazol), os triazóis (itraconazol e fluconazol) e a flucitosina. Entre os antibióticos antifúngicos, destacam-se a anfotericina B, a nistatina e a griseofulvina. Alguns medicamentos também têm sido empregados no combate às micoses, mas têm uso cada vez mais limitado devido à sua baixa eficiência, quando comparados aos antifúngicos mais modernos, e também a alguns efeitos tóxicos que apresentam. São eles: os iodetos de sódio e potássio, o tolnaftato e o ácido undecilênico. Agentes químicos A classe dos azóis, devido às diferenças na estrutura, divide-se em dois grupos: imidazóis, e triazóis. @STDSELVAGEM FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA 4 Os medicamentos que fazem parte dos imidazóis são: cetoconazol, clotrimazol, miconazol e econazol; enquanto aqueles que fazem parte dos triazóis são: fluconazol, itraconazol, terconazol, voriconazol, ravuconazol e posaconazol. Dentro do grupo dos imidazóis, apenas o cetoconazol tem atividade sistêmica; por outro lado, entre os triazóis, todos apresentam esta atividade. Os azóis são compostos fungistáticos, inibindo, assim, a síntese da membrana celular, o que impede o crescimento do organismo. Imidazóis Os imidazóis são um grupo de substâncias químicas relacionadas com atividade antifúngica de amplo espectro. Além deste efeito, também são ativos contra algumas bactérias, principalmente as gram-positivas. A atividade antifúngica dos imidazóis se faz por alteração da permeabilidade de membrana. Cetoconazol O cetoconazol foi o primeiro antifúngico do grupo dos imidazóis que pôde ser administrado por via oral, para o tratamento de infecções fúngicas superficiais e sistêmicas. A absorção do cetoconazol é facilitada por pH ácido; assim, o aumento do pH estomacal, por administração de antiácidos e antagonistas histaminérgicos H2 (p. ex., cimetidina e ranitidina), diminui a absorção deste antifúngico. Quando ocorre administração oral, em cães, a biodisponibilidade deste medicamento é muito variável. Esta grande variação pode ter significantes implicações clínicas, tanto no que se refere aos efeitos tóxicos como à eficácia. O cetoconazol se distribui em saliva, pele, ossos e fluidos pleural, sinovial e peritoneal. Atinge baixos níveis no líquido cefalorraquidiano, sendo obtidos apenas 5% da concentração plasmática do antifúngico neste local; por outro lado, o cetoconazol atravessa a barreira placentária. O cetoconazol é biotransformado no fígado. Somente 2 a 4% deste antifúngico imidazólico são excretados de maneira íntegra pelos rins; portanto, a insuficiência renal não afeta a concentração plasmática. Por outro lado, há aumento de meia- vida plasmática em pacientes com insuficiência hepática. O cetoconazol tem-se mostrado efetivo no tratamento de várias infecções fúngicas, tanto em micoses superficiais como profundas, recomendando-se, neste último tipo @STDSELVAGEM FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA 5 de micose, sua associação com a anfotericina B, já que o cetoconazol tem latência relativamente demorada para o início de atuação, o que pode comprometer a vida do paciente. Os efeitos no nível do sistema gastrintestinal podem ser diminuídos ou prevenidos pela administração de alimento juntamente com o antifúngico. Em cães, têm-se relatado inapetência, prurido e alopecia. Entre os efeitos indesejáveis ocasionados pelo cetoconazol, observa-se ainda a elevação de enzimas hepáticas, aconselhando-se, portanto, monitorar os efeitos hepatotóxicos do cetoconazol por meio da dosagem sérica de transaminases hepáticas. Em seres humanos e cães, há supressão da síntese de testosterona, causando o aparecimento de ginecomastia; além disso, estudos têm mostrado que o cetoconazol bloqueia a síntese de cortisol. O cetoconazol é sabidamente uma substância teratogênica e embriotóxica em ratos, e tem sido relatado que cadelas tratadas com este medicamento durante a gestação apresentaram fetos mumificados e abortos; assim, embora não existam estudos, nos animais domésticos, que comprovem o efeito teratogênico do cetoconazol, deve-se evitar o uso deste durante a prenhez. De modo geral, os felinos são mais sensíveis aos efeitos tóxicos do cetoconazol que os cães. Este antifúngico determina elevação da concentração plasmática da terfenadina e do astemizol por inibição do seu metabolismo e pode potencializar o efeito da varfarina, da fenitoína e da ciclosporina. Miconazol O miconazol é um imidazol de amplo espectro de atividade antifúngica e antibacteriana, particularmente em cocos gram-positivos (Staphylococcus e Streptococcus). Este antifúngico é comumente utilizado por via tópica e, raramente @STDSELVAGEM FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA 6 IV, sendo a administração por esta última via restrita ao tratamento de infecções sistêmicas graves. O miconazol não é administrado por via oral, já que a absorção é muito pequena. Quando aplicado topicamente, é rapidamente absorvido, podendo persistir por até 4 dias noestrato córneo. Uma das grandes desvantagens da administração parenteral do miconazol refere-se à sua meia-vida plasmática muito curta, devendo, portanto, ser administrado a cada 8 h. O miconazol atinge concentrações terapêuticas nos ossos, articulações e tecido pulmonar, mas, da mesma maneira que ocorre com o cetoconazol, a penetração no sistema nervoso central (SNC) é mínima. Portanto, em infecções do SNC (p. ex., na meningite fúngica), deve-se administrar o miconazol por via intratecal. A biotransformação do miconazol ocorre em nível hepático. Somente 1% deste antifúngico é excretado de maneira íntegra na urina; portanto, pode ser administrado a pacientes com insuficiência renal. São frequentes as reações adversas, após a administração intravenosa de miconazol. Entre as mais comuns, citam-se: vômitos, náuseas, trombocitose, hiponatremia e efeitos centrais, tais como tremores, tontura, alucinação e até mesmo convulsões. Devido aos efeitos colaterais produzidos pela administração parenteral do miconazol, seu uso em micoses profundas nunca deve ser a primeira escolha. Entre os efeitos adversos observados após a aplicação tópica do miconazol, são descritos queimação, prurido e irritação. Clotrimazol e econazol Tanto o clotrimazol quanto o econazol são antifúngicos imidazólicos, usados apenas para aplicação tópica. Além de serem ativos contra fungos, têm também ação em Staphylococcus e Streptococcus. @STDSELVAGEM FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA 7 Enilconazol O enilconazol também é um composto imidazólico, o qual vem sendo usado, com grande sucesso, para o tratamento de aspergilose intranasal, em cães, sendo administrado topicamente, por via intranasal, para este propósito. Além disto, vem sendo usado, em cães, gatos e equinos, para tratamento de dermatofitoses: Microsporum spp. e Trichophyton spp., e também em infecções por Malassezia. O único produto registrado no Brasil é de uso veterinário, e é utilizado para a desinfecção de incubadoras e nascedouros, instalações de criações de coelhos e estábulos, bem como outros ambientes e materiais sujeitos a infecções por Aspergillus fumigatus ou outros fungos, tais como dermatófitos. Triazóis Os triazóis representam um novo grupo de antifúngicos, com grande eficiência e baixa toxicidade para mamíferos. Estes medicamentos estão sendo recentemente introduzidos em Medicina Veterinária; entretanto, os dados obtidos em seres humanos indicam que os triazóis irão substituir, com inúmeras vantagens, o tratamento com antifúngicos tradicionais. O mecanismo de ação antifúngico dos triazóis é idêntico ao descrito para os imidazóis. Por outro lado, diferentemente dos imidazóis; os triazóis têm alta afinidade pelo citocromo P450 fúngico, não apresentando a menor afinidade pelo P450 de mamíferos. Itraconazol O itraconazol representa a nova geração de antifúngicos de uso sistêmico. Atualmente, sua apresentação farmacêutica é apenas para administração oral. Quando comparado ao cetoconazol, o itraconazol tem maior espectro de ação, é mais efetivo em doses menores e tem menores manifestações de efeitos colaterais. O itraconazol é altamente lipofílico, tendo excelente absorção após a administração oral, especialmente se administrado com o alimento Estudos realizados em cães mostram que, após a administração oral do itraconazol, o antifúngico atinge o pico de concentração plasmática ao redor de 3 h, com meia-vida plasmática de 8 a 12 h. A biodisponibilidade do itraconazol é máxima quando se administra este medicamento após a refeição. @STDSELVAGEM FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA 8 Aproximadamente 99% do itraconazol se ligam às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. O itraconazol se distribui amplamente em quase todos os órgãos, atingindo maior concentração nos pulmões, rins, fígado, glândulas adrenais, pâncreas e pele, onde se liga fortemente à queratina; assim, calcula-se que os níveis deste antifúngico nos tecidos queratinizados, particularmente na pele, sejam cerca de cinco vezes superiores aos níveis plasmáticos. Do mesmo modo que ocorre com os imidazóis, os níveis de itraconazol obtidos no SNC são baixos; entretanto, dados experimentais revelam que o itraconazol é mais efetivo que os imidazóis, quando usado para o tratamento de meningite fúngica, principalmente se associado à flucitosina. O itraconazol é extensamente biotransformado no fígado e excretado pelas fezes Poucos são os efeitos tóxicos descritos para o itraconazol. Ao contrário do cetoconazol, não produz atividade antiandrogênica. Em gatos, a administração deste antifúngico por um período de até 9 meses não induziu o aparecimento de reações adversas. A administração de doses elevadas de itraconazol produz efeitos embriotóxicos e teratogênicos, também causando toxicidade maternal; portanto, como medida de segurança, não se recomenda o uso deste antifúngico durante a gestação. O itraconazol potencializa o efeito anticoagulante da varfarina e de outros cumarínicos, e também de outros medicamentos que são biotransformados pelo sistema enzimático, como alprazolam, midazolam, triazolam, digoxina, sulfonilureias, lovastatina, felodipino, ciclosporina e tacrolimo. Também, por inibição da biotransformação, o itraconazol aumenta as concentrações plasmáticas da terfenadina e do astemizol, podendo causar arritmias graves. @STDSELVAGEM FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA 9 A coadministração do itraconazol com os inibidores da protease, do indinavir ou do ritonavir, afeta as concentrações plasmáticas de ambos os medicamentos. Por fim, carbamazepina, fenitoína e fenobarbital, e rifampicina e isoniazida induzem a biotransformação do itraconazol, o que pode comprometer a sua eficácia terapêutica. Fluconazol O fluconazol é um antifúngico relativamente recente. Pode ser administrado por via oral ou intravenosa. Quando administrado por via oral, é rapidamente absorvido do sistema gastrintestinal e, ao contrário do cetoconazol, não requer as condições de pH ácido do meio para tal. O fluconazol se distribui amplamente por todo o organismo. Ao contrário dos imidazóis e do itraconazol, o fluconazol atinge concentrações elevadas no líquido cefalorraquidiano, sendo, portanto, o medicamento de escolha para o tratamento da maioria das meningites fúngicas Este medicamento é excretado de maneira íntegra na urina e apresenta meia-vida plasmática ao redor de 25 a 30 h. Poucas são as informações disponíveis sobre os efeitos adversos produzidos pelo fluconazol nas diferentes espécies animais, uma vez que este é um medicamento de uso relativamente recente em Medicina Veterinária. Como não existem dados relativos à segurança do fluconazol durante a gestação, deve-se evitar o uso deste medicamento em animais prenhes. O fluconazol potencializa o efeito anticoagulante da varfarina e de outros cumarínicos, como o da fenitoína. O mesmo se verifica com a terfenadina e com o astemizol, pelo que não devem ser tomados concomitantemente com fluconazol devido ao potencial em causar arritmias. Este medicamento não deve ser administrado em casos de disfunção hepática. Voriconazol Este antifúngico é um dos mais recentes compostos triazólicos. O voriconazol é uma substância derivada do fluconazol, no entanto possui maior espectro de atividade e potência, é também mais lipofílico que o fluconazol e mais hidrossolúvel que itraconazol e cetoconazol, possuindo ligação intermediária com proteínas plasmáticas. Essas características conferem ao voriconazoluma excelente @STDSELVAGEM FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA 10 biodisponibilidade quando administrado por via oral. Não haja ainda muitos dados relativos à utilização do voriconazol em animais. Alguns poucos relatos mostram grande eficiência do voriconazol no tratamento, em cães, de infecções fúngicas que pouco respondem ao itraconazol e no tratamento tópico de ceratite produzida por fungos, em equinos. Não há dados disponíveis que indiquem o uso seguro do voriconazol em felinos. Sugere-se também que este medicamento pode ser um tratamento alternativo à anfotericina B, em casos de aspergilose sistêmica e micose endêmica. No entanto, deve-se considerar que o alto custo deste antifúngico limita muito o seu uso em Medicina Veterinária. Quanto aos efeitos colaterais, estes ainda não foram caracterizados nos animais. Posaconazol É o mais recente composto triazólico desenvolvido e possui potente e largo espectro de atividade antifúngica, tanto in vitro quanto in vivo, contra Candida sp., Aspergillus sp. e Cryptococcus neoformans; também apresenta excelente ação em muitas espécies de zigomicetos, fungos endêmicos e dermatófitos. Este composto triazólico foi desenvolvido com o objetivo de tratar infecções produzidas por fungos que são muito frequentes em pacientes imunocomprometidos. Como o posaconazol apresenta baixa solubilidade em meio ácido e aquoso, sua absorção é limitada à dose e depende do consumo de alimento e, por isto, sempre se indica a administração desta substancia após as refeições para garantir o máximo da absorção. São ainda muito incipientes os dados clínicos deste medicamento em animais; no entanto, considerando-se a eficácia do posaconazol contra uma gama grande de fungos, associado ao fato de serem muito raros os efeitos tóxicos em seres humanos, pode-se prever que este medicamento terá futuramente amplo uso em Medicina Veterinária @STDSELVAGEM FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA 11 Flucitosina A flucitosina (ou 5-fluorcitosina ou 5-FC) é um antifúngico sintético, com pequeno espectro de ação, sendo eficaz principalmente nas infecções causadas por leveduras. A flucitosina não é comumente utilizada em Medicina Veterinária e, com o advento dos antifúngicos triazóis, há cada vez mais tendência de este cair em desuso. Este antifúngico é utilizado em associação à anfotericina B, devido ao aparecimento de resistência à flucitosina quando administrada isoladamente, sendo esta associação indicada principalmente na infecção por Cryptococcus. Atualmente, não há, no país, especialidade farmacêutica disponível para comercialização. A ação antifúngica da flucitosina se faz por intermédio de sua conversão em um antimetabólito que inibe a timidilato sintetase, enzima esta que é fundamental na síntese do DNA fúngico. Embora os mamíferos não possuam a citosina desaminase para converter flucitosina, existem evidências de que esta reação possa ser realizada por outras enzimas, sendo esta conversão uma das responsáveis pelos efeitos tóxicos verificados. A administração da flucitosina é por via oral; este antifúngico é bem absorvido no nível do sistema gastrintestinal e se distribui, amplamente, em todos os tecidos do organismo, inclusive no SNC. A meia-vida da flucitosina está ao redor de 3 a 6 h, sendo a maior parte deste antifúngico excretada de maneira íntegra na urina. Os efeitos indesejáveis da flucitosina são raros e incluem náuseas, vômitos, rashs cutâneos, supressão de medula, neurotoxicidade e nefrotoxicidade. @STDSELVAGEM FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA 12 Terbinafina A terbinafina é um composto pertencente ao grupo das alilaminas. Este antifúngico atua ao inibir, seletivamente, a enzima esqualeno epoxidase, a qual está envolvida na síntese do ergosterol, importante para a formação da membrana fúngica. Além disso, o acúmulo do esqualeno, no interior da célula, produz toxicidade para o fungo. A terbinafina é um fungicida ceratinofílico, altamente lipofílico; assim, quando administrada por via oral, é rapidamente absorvida e captada pela pele, unha e tecido adiposo. Se a administração for tópica, penetra facilmente na pele e mucosas. A terbinafina tem ação fungicida em dermatófitos e no gênero Candida, dependendo da espécie, apresenta efeito fungicida ou fungistático. A biotransformação da terbinafina se faz no nível hepático, sendo os seus metabólitos, inativos, excretados pela urina, com meia-vida e eliminação ao redor de 17 h. Para cães, a indicação de dose é de 30 mg/kg/dia; para gatos a dose sugerida é de até 20 mg/kg a cada 24 ou 48 h. Antibióticos antifúngicos Neste grupo tem-se os antibióticos poliênicos, como a anfotericina B e a nistatina, e os antibióticos não poliênicos, como griseofulvina. Antibióticos poliênicos Os antibióticos poliênicos são a anfotericina B e a nistatina. Os antibióticos poliênicos atuam como antifúngicos, através de ligações irreversíveis aos esteroides da membrana celular, permitindo que íons K+ e Mg2+ saiam da célula. Com a saída destes íons (principalmente do K+), há o comprometimento do metabolismo celular. O principal esteroide da membrana dos fungos é o ergosterol, pelo qual os antibióticos poliênicos possuem maior afinidade para ligação do que pelo colesterol, o principal esteroide componente da membrana de @STDSELVAGEM FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA 13 mamíferos; consequentemente, os antibióticos poliênicos apresentam maior afinidade por células fúngicas do que por células de mamíferos. Por outro lado, deve-se salientar que os principais efeitos tóxicos apresentados pela anfotericina B relacionam-se com sua ligação ao colesterol da célula do mamífero. Anfotericina b A anfotericina B é ainda o antifúngico mais frequentemente utilizado no tratamento de infecções fúngicas sistêmicas. Este antibiótico poliênico, produzido pelo Streptomyces nodosus, exerce potente atividade fungostática (em altas concentrações fungicidas), com pouca incidência de aparecimento de resistência A anfotericina B não é absorvida por via oral, sendo restrito o uso desta via somente em infecções no nível do sistema gastrintestinal. Em infecções sistêmicas, deve-se administrar a anfotericina B por via intravenosa, ou, no caso de meningite fúngica, por via intratecal. Após a administração por via intravenosa, este antibiótico poliênico ligase às proteínas (aproximadamente 95% do medicamento circulante). É encontrada em concentrações elevadas nos líquidos sinovial, peritoneal e pleural. A anfotericina B atravessa prontamente a placenta; por outro lado, apenas mínimas quantidades deste antifúngico atravessam a barreira hematencefálica, tendo, portanto, pequena penetração no líquido cefalorraquidiano. Pouco se conhece sobre a biotransformação da anfotericina B. A eliminação deste antifúngico se faz de maneira bifásica; assim, a meia-vida inicial da anfotericina B está ao redor de 24 a 48 h e a fase final, por volta do 15º dia após a administração. Pode-se detectar a presença de anfotericina B na urina até 60 dias após a administração Vários são os efeitos adversos produzidos pela anfotericina B. O efeito indesejado mais comum e mais grave é a toxicidade renal, observada principalmente em cães. @STDSELVAGEM FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA 14 Este efeito é consequência do decréscimo da taxa de filtração glomerular, resultante do efeito vasoconstritor produzido pela anfotericina B em arteríolas aferentes. Podem-se verificar hipopotassemiae hipomagnesemia. A administração da anfotericina B deve ser acompanhada de exames dos níveis séricos de potássio, ureia e creatinina, e a diminuição do potássio e/ou o aumento significativo dos níveis séricos de creatinina e ureia indicam a necessidade de suspender, por alguns dias, a administração de anfotericina B; entretanto, ressalta-se que a reversão dos efeitos tóxicos não se faz rapidamente após a suspensão deste medicamento. Recomenda-se ainda a intensa hidratação do paciente, para diminuir a probabilidade de aparecimento dos efeitos nefrotóxicos. Em estágios iniciais do tratamento, tem se descrito o aparecimento de calafrios e pirexia, que podem ser controlados administrando-se anti- inflamatórios (normalmente dipirona). Não devem ser utilizados anti- inflamatórios não esteroidais do tipo flunixino meglumina, que podem potencializar a toxicidade renal. O processo de injeção frequentemente provoca o aparecimento de tromboflebite, e, devido a este efeito, para se prosseguir o tratamento, normalmente é necessário lançar mão de outras inúmeras veias periféricas. A anfotericina B não deve ser administrada se o paciente estiver sendo medicado com aminoglicosídeos, ciclosporinas e alguns antineoplásicos, uma vez que estes medicamentos podem aumentar os efeitos nefrotóxicos da anfotericina B. Deve-se também evitar a associação desse antifúngico com corticosteroides e glicosídeos digitálicos, pois pode causar hipopotassemia. Com a finalidade de diminuir a toxicidade da anfotericina B foram produzidas novas formulações: complexo lipídico de anfotericina B, dispersão coloidal da anfotericina B e anfotericina B incorporada em lipossomas. Nesta última preparação a anfotericina B é colocada no interior de lipossomas contendo fosfolipídeos, sendo liberada no local da infecção; a eficácia é semelhante à da formulação convencional, mas a toxicidade renal e sistêmica é muito menor. Isto se deve ao fato de os lipossomas permitirem uma passagem seletiva do medicamento para as células fúngicas e menor acesso às células renais. O tempo de meia-vida plasmática da anfotericina B lipossômica varia entre 6 e 10 h, após administração inicial, e @STDSELVAGEM FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA 15 aumenta após administração prolongada. Antes de iniciar o tratamento com esta formulação, deve-se administrar uma dose teste de 1 mg do medicamento (se o animal pesar menos que 30 kg deve-se administrar 0,5 mg), para avaliar o risco de reações anafiláticas. A dispersão coloidal da anfotericina B é também usada no tratamento de micoses sistêmicas, sendo que a anfotericina B e o sulfato sódico de colesterol formam um complexo com pequenos discos lipídicos. A dose diária recomendada é de 1 mg/kg, aumentando gradualmente conforme seja necessário. A anfotericina B é indicada para o tratamento das micoses sistêmicas, sendo administrada por via intravenosa. Todas estas três formulações especiais de anfotericina B têm grande hidrofilicidade, o que permite supor que há grande probabilidade de deposição do medicamento no sítio de infecção e decréscimo de deposição em nível renal; no entanto, deve-se ressaltar que o tratamento com estas formulações diferenciadas deste antifúngico tem custo elevado. Nistatina A nistatina é um antifúngico poliênico, obtido a partir do Streptomyces noursei. Este antibiótico praticamente não é absorvido por mucosas ou pele. O uso da nistatina limitasse às micoses de pele e mucosas, inclusive as do sistema gastrintestinal, não sendo absorvida por esta via; além disso, não tem efeito sobre a flora normal do intestino. O espectro de ação é limitado às leveduras. Os efeitos adversos produzidos pela nistatina são raros, podendo-se verificar, quando da administração oral, vômitos e diarreia. O uso tópico da nistatina pode produzir irritação. Antibiótico não poliênico Griseofulvina A griseofulvina é um antibiótico antifúngico, não poliênico, isolado a partir de culturas de Penicillium griseofulvum. Este antifúngico tem sido utilizado no tratamento de dermatofitoses. A administração da griseofulvina se faz exclusivamente por via oral. A griseofulvina exerce seu efeito antifúngico de diferentes maneiras. Assim, quando este antifúngico penetra na célula fúngica, causa a ruptura do fuso mitótico, por ligar-se a uma proteína associada aos microtúbulos; este processo inibe a mitose do fungo e, @STDSELVAGEM FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA 16 consequentemente, impede o crescimento deste microrganismo. A griseofulvina causa, ainda, alterações morfogenéticas na parede celular. Este antifúngico possui também atividade anti-inflamatória. Não se sabe ao certo se a griseofulvina exerce atividade fungicida ou fungistática. Como a griseofulvina é praticamente insolúvel em água, pode-se aumentar a absorção deste antifúngico por meio da administração concomitante com alimentos ricos em gordura. A griseofulvina é amplamente distribuída em fluidos orgânicos, gordura, fígado e músculo. Na pele, a griseofulvina é captada por queratinócitos, onde se incorpora à queratina. Com relação à meia-vida deste antifúngico, parece que há grande variação entre espécies; assim em cães está em torno de 45 min. A griseofulvina é biotransformada no fígado, sendo excretada como glicuronídeo inativo na urina. As reações adversas mais frequentes produzidas pela griseofulvina são vômito, diarreia e anorexia. Principalmente em felinos, tem-se descrito o aparecimento de anemia, leucopenia e anormalidades neurológicas. O uso de griseofulvina em animais prenhes é totalmente contraindicado, visto ser um potente agente teratogênico, particularmente no primeiro terço da gestação. Outros antifúngicos Iodeto de sódio e de potássio Estes antifúngicos são os mais antigos no tratamento de micoses profundas, nas esporotricoses, sendo, até os dias de hoje, amplamente utilizados. Por outro lado, pouco se sabe sobre seus mecanismos de ação. Tem-se sugerido que tanto o iodeto de sódio quanto o de potássio afetem a resposta imune do hospedeiro, por meio do aumento da atividade do sistema halida-peroxidase, nas células fagocitárias. O iodeto de sódio e o de potássio têm sido usados no tratamento da esporotricose em cães, gatos e equídeos e são, ainda hoje, recomendados como o tratamento de primeira escolha para esta infecção. Os iodetos são administrados por via oral, indicando-se a dose de 40 mg/kg para cães. Os felinos são mais sensíveis aos efeitos tóxicos produzidos pelos iodetos, aconselhando-se, portanto, a administração destes antifúngicos na dose de 10 mg/kg, 2 vezes/dia. As reações adversas mais comumente observadas são @STDSELVAGEM FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA 17 corrimento oculonasal, vômitos, anorexia, depressão e colapso, sendo este último efeito bastante raro. Aconselha-se que, logo no início do aparecimento de um destes sintomas, o tratamento seja suspenso e que sua reinstituição se faça em dosagens mais baixas Tolnaftato O tolnaftato é uma substância sintética, usada topicamente no tratamento das dermatofitoses. Não exerce atividade antibacteriana nem apresenta ação em Candida sp. Pode-se associar o tolnaftato à griseofulvina, para obter-se efeito mais rápido. É ativo apenas em células fúngicas em crescimento. O tolnaftato pode ser encontrado em concentração a 1%, na forma de creme, gel, pó, aerossol e solução. Ácido undecilênico O ácido undecilênico é, em doses normais, um fungistático, mas, em altas doses e em exposições prolongadas, um fungicida.O ácido undecilênico é empregado no tratamento de várias dermatomicoses. Concentrações altas, de até 10%, de ácido undecilênico podem ser aplicadas na pele; entretanto, em mucosas, a concentração deste antifúngico não deve ultrapassar 1%. Nas preparações recomendadas, geralmente o ácido undecilênico não é irritante para os tecidos e raramente provoca sensibilização. O ácido undecilênico está disponível em forma de pó ou em soluções alcoólicas. Geralmente tem sido utilizado em combinação com o undecilenato de zinco e salicilanilida, para promover maior eficácia. Medicamentos antifúngicos mais recentes A indústria farmacêutica tem lançado recentemente novos medicamentos antifúngicos. Os principais antifúngicos recém- lançados serão aqui apresentados brevemente; no entanto, deve-se ressaltar que estas substâncias têm sido usadas no ser humano, não sendo encontrados na literatura dados consistentes sobre o uso na terapêutica clínica destes medicamentos nas diferentes espécies animais. Caspofungina Este antifúngico é um derivado semissintético da pneumocandina B0; é o primeiro medicamento liberado para uso terapêutico, pertencente à classe das equinocandinas. Seu mecanismo de ação se faz por meio da inibição enzima que não está presente em células de mamíferos. @STDSELVAGEM FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA 18 Este antifúngico mostra grande eficácia contra Candida spp. e também contra Aspergillus spp. Este medicamento tem se mostrado bastante seguro, sendo raros os efeitos colaterais, dentre os quais têm sido relatados febre, tromboflebite, dores de cabeça e elevação de enzimas hepáticas. São muito poucos os dados disponíveis a respeito da associação da caspofungina com outros antifúngicos. Sertaconazol O sertaconazol é um antifúngico do tipo imidazólico, que vem sendo utilizado no tratamento contra a candidíase e dermatófitos, particularmente em ginecologia. Este medicamento possui também ação contra cocos gram-positivos. A sua apresentação é na forma de cremes e tabletes vaginais, e não há relato, em humanos, de efeitos colaterais devido ao uso deste medicamento. Atualmente define-se vírus como elementos genéticos não celulares que utilizam células vivas para sua replicação. Os vírus são os menores agentes infecciosos de que se tem conhecimento. São constituídos pelo ácido nucleico, que pode ser de DNA, sendo então denominados DNA-vírus, ou RNA. Os ácidos nucleicos podem apresentar-se como fita simples ou dupla, dependendo do vírus. O ácido nucleico de ambos os tipos de vírus é envolto por um revestimento proteico (também denominado capsídeo). Alguns vírus podem conter ainda um revestimento de lipoproteína envolvendo o capsídeo. A partícula como um todo é denominada vírion ou partícula vírica. @STDSELVAGEM FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA 19 Comparativamente aos agentes antibacterianos, há poucos antivirais disponíveis para uso humano e, até o momento, nenhum destes medicamentos foi registrado para uso em Medicina Veterinária. Os maiores empecilhos para a descoberta de novos antivirais são, basicamente, a ineficácia dos mesmos quando testados in vivo e os efeitos tóxicos que produzem. Estas dificuldades estão estritamente relacionadas à total dependência do vírus pela célula do hospedeiro, pois estes microrganismos não têm metabolismo próprio, nem conseguem replicar-se independentemente. Quando no meio extracelular, as partículas víricas são metabolicamente inertes, não desempenham funções biossintéticas; desta maneira, necessitam entrar na célula do hospedeiro, que pode ser de um animal, vegetal, ou mesmo de uma bactéria, e utilizar o metabolismo desta. Quando o vírus se multiplica, o genoma é liberado da capa proteica, e este direciona a célula do hospedeiro a produzir novas capas proteicas, e assim, sucessivamente, novas partículas são reconstruídas a partir dos novos genomas e capa Infelizmente, diferente do que ocorre com o uso de outros medicamentos anti-infecciosos, a aplicação de antivirais de uso humano em Medicina Veterinária é bastante restrita, haja vista a grande variedade de agentes etiológicos de doenças virais entre o homem e os animais. Por outro lado, deve-se considerar que, nos últimos anos, o grande desafio para a descoberta de tratamento eficaz, particularmente da AIDS em humanos, propiciou a pesquisa para a descoberta de muitos medicamentos antivirais. De fato, por exemplo, a patogênese e os sinais clínicos da AIDS são muito similares à doença induzida pelo vírus da leucemia felina (FeLV), sendo o @STDSELVAGEM FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA 20 gato, inclusive, o modelo animal frequentemente utilizado para pesquisas sobre a AIDS e outras doenças produzidas por retrovírus. A seguir, serão relacionados os principais antivirais utilizados em Medicina Humana, sendo apontado o eventual uso dos mesmos em patologias produzidas por vírus nos animais. No entanto, deve-se ter em mente que não existe, até hoje, nenhum medicamento antiviral aprovado para uso em medicina veterinária, sendo o controle das infecções por vírus feito, basicamente, de maneira profilática, por meio das vacinas e/ou do uso de antissépticos. Amantadina e rimantadina A amantadina e sua derivada, a rimantadina, são usadas no ser humano para o tratamento do vírus da influenza A. Tanto a amantadina quanto a rimantadina apresentam mecanismo de ação semelhante; assim, quando o vírus da influenza se replica dentro da célula do hospedeiro, uma proteína de membrana viral, conhecida como M2, forma um canal iônico. Assim, propõe-se que a amantadina e a rimantadina liguem-se à proteína M2 e bloqueiem a atividade do canal iônico, e, portanto, inibam a replicação do vírus. A administração da amantadina e da rimantadina se faz por via oral, sendo completamente absorvidas no sistema gastrintestinal; entretanto, este processo ocorre de maneira bastante lenta. A meia-vida plasmática da amantadina é de aproximadamente 15 h e a excreção, em sua maioria de forma inalterada, se dá pelos rins. A meia-vida plasmática da rimantadina é de aproximadamente 24 a 36 h, sendo 85% deste antiviral excretados após sofrer biotransformação hepática Em Medicina Veterinária, a amantadina vem sendo empregada em alguns casos de virose por influenza, em equinos, por via oral. No entanto, os efeitos por essa via são muito irregulares. Assim, tem sido proposto o uso por via intravenosa, porém, quando da administração por esta via, há o potencial risco de aparecimento de convulsão. @STDSELVAGEM FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA 21 Vidarabina A vidarabina (adenina-arabinosídeo), também denominada Ara-A, é uma substância análoga da adenosina. Este antiviral é convertido, por enzimas celulares, ao trifosfato, o qual, por sua vez, inibe a DNA-polimerase humana e viral; consequentemente produz um decréscimo da síntese do DNA viral. Além disso, a vidarabina pode ser incorporada ao DNA viral, retardando sua replicação e bloqueando o alongamento da cadeia de DNA A vidarabina é pouco solúvel, devendo ser administrada, em grande volume, por via intravenosa lenta. Tem ampla distribuição no organismo, sendo os níveis deste antiviral, no líquido cefalorraquidiano, de aproximadamente um terço da concentração plasmática. Após a administração, a vidarabina é rapidamente biotransformada em um composto, o qual é praticamente desprovido de ação antiviral. É excretada pelos rins, na maior parte como seu metabólito desaminado. Este antiviralé usado no tratamento de encefalites por herpes simples e no herpes-zóster em pacientes imunodeprimidos. Além da via parenteral, a vidarabina pode também ser administrada por via tópica, no tratamento de ceratites. Os principais efeitos colaterais descritos para a vidarabina são náuseas, vômitos e diarreia. Com menor frequência, podem-se verificar ainda distúrbios nervosos, como tremores, ataxia, parestesias, tontura, alucinações, convulsões e coma. Descreveu-se ainda a supressão de medula óssea e cãibras musculares intensas, que perduram por semanas. Por via tópica pode produzir dor, coceira, fotofobia e reações de hipersensibilidade. Tem-se verificado teratogenicidade produzida pela vidarabina, em animais de laboratório, não se recomendando, portanto, seu uso durante a gestação. Aciclovir A acicloguanosina, também denominada aciclovir, é um nucleosídio análogo da guanosina. Tem mecanismo de ação semelhante ao da vidarabina; entretanto, apresenta maior seletividade. Este antiviral parece ser captado seletivamente por células infectadas por vírus e convertido, mediante um processo de fosforilação, em uma substância polarizada, a qual, por sua @STDSELVAGEM FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA 22 vez, sofre ação de várias enzimas, sendo convertida em sua forma de trifosfato. Este último inibe a polimerase específica do herpes-vírus. Embora o aciclovir seja apenas parcialmente absorvido pelo sistema gastrintestinal, este antiviral pode ser administrado por via oral; entretanto, menos de um terço do medicamento é absorvido. Utiliza-se o sal sódico para a administração por via intravenosa. É amplamente distribuído pelo organismo, sendo sua concentração no líquido cefalorraquidiano correspondente a 50% da encontrada no plasma. A sua excreção se faz principalmente pelos rins, por filtração glomerular e secreção tubular. O aciclovir pode também ser usado topicamente. Indica-se o uso do aciclovir, principalmente, para o tratamento das diversas formas clínicas do herpes simples. Pode ainda ser usado profilaticamente em pacientes submetidos a radioterapia ou tratados com medicamentos imunossupressores (estes indivíduos podem apresentar infecção pelo herpes-vírus em consequência da reativação do vírus latente). Embora haja citação na literatura do uso do aciclovir para o tratamento de infecções respiratórias e oculares produzidas por herpes-vírus 1 em felinos, os relatos mostram que os resultados não têm sido satisfatórios, devido à baixa biodisponibilidade. Assim, estudos relativos à formulação farmacêutica do medicamento vêm sendo realizados, objetivando-se melhorar a biodisponibilidade do aciclovir nas diferentes espécies animais São mínimos os efeitos indesejáveis produzidos pelo aciclovir. Pode-se verificar, em uma pequena porcentagem, tromboflebite ou formação de bolhas cutâneas. São ainda relatados distúrbios neurológicos, tais como tremores, agitação, desorientação, letargia e parestesia, após a injeção intravenosa. O uso tópico de aciclovir é praticamente isento de efeitos colaterais, sendo a irritação de mucosa e a queimação transitória produzidas pelo polietileno glicol, com o qual o aciclovir é veiculado. Idoxuridina A idoxuridina, também denominada IDU, é um nucleosídio pirimidínico halogenado, análogo da timidina iodado. O mecanismo de ação exato deste medicamento ainda não está completamente elucidado; entretanto, @STDSELVAGEM FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA 23 sugere-se que, após a fosforilação por quinases celulares, a idoxuridina seja incorporada ao DNA, proporcionando um código falso para a futura multiplicação dos vírus ou para a síntese de proteínas ou outros componentes fundamentais para a sobrevivência do vírus Devido aos grandes efeitos tóxicos, quando da administração sistêmica, a idoxuridina é utilizada apenas topicamente, em geral dissolvida em dimetilsulfóxido (DMSO), um antiinflamatório não esteroide. A indicação de uso em seres humanos deste antiviral é para o tratamento de ceratite por herpes simples e infecções por varicela- zóster. Tem sido verificada grande eficácia do uso de idoxuridina na ceratite herpética felina. A administração da idoxuridina é geralmente bem tolerada; entretanto, poderá causar irritação local. Devido aos efeitos teratogênicos, este medicamento não deve ser usado durante a gravidez. A resistência do vírus a este antiviral se desenvolve rapidamente, tanto in vitro como in vivo. Zidovudina A zidovudina, mais comumente conhecida como AZT, é um análogo da timidina, com atividade contra o retrovírus. Sua ação se faz por meio da inibição da transcriptase reversa. Assim, após a fosforilação por enzimas celulares, este composto compete com trifosfatos celulares que são substratos essenciais para a formação de DNA pró-viral pela transcriptase reversa. O AZT inibe também a α-DNA- polimerase de mamíferos. Entretanto, isto ocorre em concentrações 100 vezes maiores do que aquelas necessárias para a inibição da transcriptase reversa; por outro lado, a -DNA-polimerase na mitocôndria da célula do hospedeiro é bastante afetada, e este fato pode explicar os efeitos colaterais produzidos por este antiviral. A administração da zidovudina se faz principalmente por via oral, mas poderá também ser administrada por via intravenosa. O antiviral tem ampla distribuição no organismo, atingindo o líquido cefalorraquidiano. A meia-vida plasmática do AZT está ao redor de 0,9 a 1,5 h. A maior parte da zidovudina é excretada de forma inativa, através da urina. A principal indicação de uso do AZT é na AIDS, promovendo aumento da sobrevida e da atividade do sistema imune e queda da incidência de infecções oportunistas. @STDSELVAGEM FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA 24 O AZT vem sendo usado na infecção produzida pelo vírus da imunodeficiência felina, verificando-se que previne a infecção retroviral, se administrado imediatamente após a exposição ao vírus; além disto, verificou-se, experimentalmente, que a administração prévia de AZT reduz significativamente a replicação viral; portanto, promove melhora imunológica e clínica dos gatos infectados, embora não promova diminuição da viremia. Em relação ao uso do AZT em FeLV, estudos mostram que o emprego do antiviral não tem sido efetivo em doses que não sejam tóxicas. Para o tratamento da FIV, a dose de AZT é 5 mg/kg, a cada 12 h, por via oral. Durante o período de tratamento, devem ser realizados hemogramas periódicos (semanais no primeiro mês), uma vez que o principal efeito colateral deste medicamento é a anemia não regenerativa. Deve ser preferida a formulação do AZT em cápsulas do que xarope, pois nessa forma medicamentosa a palatabilidade é ruim, podendo provocar vômito. Deve ser salientado que não há no comércio nacional AZT disponível como produto veterinário registrado no Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento (MAPA) para uso veterinário; há apenas medicamento formulado para uso humano obedecendo às normas da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), que, por sua vez, não permite que o médico veterinário prescreva o AZT. Foscarnet O foscarnet é um composto análogo do pirofosfato, que exibe atividade antiviral contra vários DNA e RNA vírus. Seu mecanismo de ação se faz por meio da inibição da RNA e DNA polimerases (a DNA polimerase do hospedeiro é aproximadamente 100 vezes menos sensível que a DNA polimerase viral), bem como a transcriptase reversa; no entanto, ao contrário da zidovudina, sua inibição não é competitiva,já que o foscarnet se liga principalmente no sítio de ligação do pirofosfato e não no sítio de ligação da base. Este medicamento vem sendo usado experimentalmente na mieloblastose aviária, influenza, leucemia bovina, febre suína africana, entre outras afecções. Em seres humanos vem sendo utilizado no tratamento da herpes e viroses produtoras de imunodeficiência, por isto, vem sendo sugerido que o foscarnet seja empregado na FeLV. A administração do foscarnet se faz por via oral e sua excreção se faz @STDSELVAGEM FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA 25 predominantemente pela urina (90%), sem sofrer biotransformação. O principal efeito tóxico produzido por este antiviral é a alteração da função renal, verificando-se um aumento dos níveis de creatinina de dois a três vezes aqueles normais. Esta toxicidade pode ser minorada realizando-se a hidratação intravenosa do paciente e ajustando as doses do medicamento, tomando-se como base estas alterações verificadas na creatinina. Além disto, em alguns pacientes tem sido verificada uma queda significante de eletrólitos, particularmente do cálcio, que pode propiciar o aparecimento de convulsões. Ribavirina A ribavirina, também denominada tribavirina, é um nucleosídio sintético que tem semelhança estrutural com a guanosina. Seu mecanismo de ação não está totalmente esclarecido; parece que este antiviral atua duplamente na depleção intracelular de guanosina trifosfato (GMP); também interferindo na síntese de mRNA viral. A administração da ribavirina se faz, principalmente, pela via oral, sendo rapidamente absorvida no sistema gastrintestinal. Este antiviral pode também ser administrado por inalação. A ribavirina é biotransformada no fígado e excretada pelas vias urinárias. Tem amplo espectro de atividade antiviral, tendo ação in vitro frente ao DNA e RNA vírus. Tem sido investigado o possível uso de ribavirina na FeLV. A ribavirina, quando administrada por via oral, pode produzir elevação reversível nos níveis séricos de bilirrubina, ferro e ácido úrico. Os efeitos adversos, quando da administração da ribavirina por inalação, são bastante discretos, verificando-se, apenas em alguns casos, ligeira irritação conjuntival. Metisazona A metisazona é um dos primeiros medicamentos antivirais eficazes. Em seres humanos foi utilizada profilaticamente no combate à varíola; entretanto, atualmente, com a erradicação do vírus da varíola, este medicamento caiu em desuso. Tem-se a perspectiva de utilizar a metisazona em Medicina Veterinária contra a hepatite infecciosa, tanto canina como equina, e em bovinos, na doença respiratória, uma vez que este medicamento se mostrou (in vitro) eficaz contra o adenovírus. @STDSELVAGEM FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA 26 A administração da metisazona pode ser realizada por via parenteral ou oral. Pouco se sabe sobre sua farmacocinética, tanto no homem como nos animais domésticos. Os principais efeitos colaterais descritos para a metisazona são náuseas e vômitos. Interferona Dois pesquisadores investigavam o fenômeno da interferência entre dois vírus, e, por meio de uma experiência bastante simples, concluíram que a substância que interferia na replicação do outro vírus não estava relacionada com o vírus, mas sim com a célula do hospedeiro. Assim, o primeiro vírus simplesmente induzia a produção de uma substância pela célula do hospedeiro que iria depois interferir (daí a denominação de interferona) na replicação do segundo vírus. A interferona é uma glicoproteína. Esta substância é, na maioria das vezes, espécie-específica, ou seja, quando a interferona é produzida por células de galinha, impede fundamentalmente a multiplicação de vírus que infectam células desta espécie animal (embora em algumas situações, possa inibir a multiplicação de vírus em outras espécies animais). Portanto, o emprego deste medicamento em Medicina Veterinária fica bastante limitado, uma vez que os custos para a produção são, até o momento, bastante elevados. Por outro lado, a grande vantagem do uso desta substância relaciona-se com sua pouca inespecificidade para combater os diferentes vírus, dentro da mesma espécie animal. As interferonas atuam induzindo, nos ribossomos das células do hospedeiro, a produção de enzimas que inibem a tradução do mRNA viral em proteínas virais. Além disso, a interferona estimula a atividade citotóxica e fagocítica de macrófagos. As interferonas são produzidas por linfócitos, macrófagos, fibroblastos e outras células humanas. Existem três tipos de interferonas, distintas tanto química como imunologicamente, sendo denominadas α, β, e . A interferona α é subdividida em interferona α-2A e α-2B; a interferona β também pode ser subdividida em β-1A e β-1B A interferona não é produzida comercialmente Como já mencionado, pelo alto custo, é ainda pouco viável para se produzir para emprego nas diferentes espécies animais; entretanto, a interferona @STDSELVAGEM FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA 27 felina vem sendo comercializada em alguns países. Em felinos, é empregada para o tratamento de infecções virais, tais como o calicivírus, FeLV e FIV. É também empregada em cães, na terapia da parvovirose. Devido à sua característica química (são glicoproteínas), o acesso à farmacocinética da interferona é bastante difícil. Por outro lado, sabe-se que a interferona se distribui por todo o organismo e é detectada no cérebro e no líquido cefalorraquidiano. Levamisol O levamisol é um anti-helmíntico, com propriedades imunomoduladoras. Esta substância não tem efeito antiviral direto; atua estimulando células efetoras envolvidas no processo de imunidade de células imunomediadas. Além disso, pode aumentar, indiretamente, a produção de anticorpos. @STDSELVAGEM FARMACOLOGIA E TERAPÊUTICA 28 SPINOSA, H. S., et al. (2017). Farmacologia aplicada à Medicina Veterinária. 6ª edição. Rio de Janeiro: Guanabara. Koogan Capítulo 40 – Agentes Antifúngicos e Antivirais.
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