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THIAGO PRATA- UFS- FISIOLOGIA ENDÓCRINO 1 CONTROLE HORMONAL E NEURAL DO METABOLISMO ENERGÉTICO – CAPÍTULO 71 1.0- INTRODUÇÃO Os principais substratos energéticos são glicose e ácidos graxos livres (AGL). AGL não são utilizados no metabolismo do tecido cerebral. Nesse tecido, há somente utilização de glicose (50% do consumo diário) e de corpos cetônicos em algumas situações. O fígado possui as vias metabólicas mais diversificadas. Sua principal função é manter uma glicemia em níveis normais, salvaguardando estado de jejum e alimentado. O tecido adiposo é fornecedor de AGL plasmáticos. O tecido muscular esquelético é a maior fonte de aminoácidos, sendo também um importante consumidor de substrato energético. 2.0- REGULAÇÃO HORMONAL O METABOLISMO HEPÁTICO THIAGO PRATA- UFS- FISIOLOGIA ENDÓCRINO 2 2.1- Metabolismo de carboidratos As moléculas de glicose são capturadas do sistema porta por meio de transportadores de membrana GLUT2 (LEMBRAR QUE ESSE TRANSPORTADOR NÃO SOFRE INFLUÊNCIA DE NENHUM HORMÔNIO PARA SER EXPRSSO). Esse transportador só funciona com altas concentrações de glicose extracelular. No adipócito e no tecido muscular o transporte de glicose é um passo limitante. No hepatócito a concentração intra e extracelular de glicose são iguais. Ao entrar no hepatócito, a glicoquinase rapidamente fosforila a glicose para glicose-6-P, aprisionando- a a célula. Esse é um passo limitante do metabolismo da glicose. o A insulina estimula a glicoquinase e a glicogênio sintase, aumentando a síntese de glicogênio. Ela também inibe a glicogenólise pela inibição da enzima fosforilase. o A insulina ainda estimula outras enzimas chave da via glicolítica, como fosfo frutoquinase I e piruvato quinase. São as reações irreversíveis da via, juntamente com a reação intermediada pela glicoquinase. o Paralelamente, a insulina ativa a enzima glicose-6-fosfato desidrogenase da via das pentosefosfato, gerando NADPH para a lipogênese. o A insulina estimula a transformação de piruvato em acetil-CoA, estimulando a Piruvato desidrogenase. THIAGO PRATA- UFS- FISIOLOGIA ENDÓCRINO 3 O tecido hepático possui suas peculiaridades por ter a capacidade de reverter a via glicolítica, fazendo neoglicogênse. Esse processo se dá com enzimas que revertem as reações irreversíveis em outros tecidos. Essas enzimas são estimuladas por glucagon: o Piruvato carboxilase e P-enolpiruvato carboxiquinase: reverte a reação de piruvato para fosfoenolpiruvato. o Frutose-1,6-Bifosfatase: reverte a reação da frutose-1,6-DP para frutose-6-P o A glicose-6-fosfatase: reverte a reação de glicose-6-P para glicose, deixando-a livre para sair. o Ainda temos a estimulação da glicogenólise, estimulando a fosforilase Efeitos do glucagon e catecolaminas: o Aumenta a captação de aminoácidos, principais substratos da neoglicogênese; o Ativa as enzimas neoglicogênicas enumeradas acima; o Inibindo enzimas chave da glicólise e neoglicogênse; 2.2- Metabolismo lipídico Síntese e oxidação de ácidos graxos. Os ácidos graxos são sintetizados a partir de Acetil-CoA (proveniente da degradação de glicose ou de aminoácidos, principalmente). A síntese de novos ácidos graxos ocorre no citosol, mas a formação da acetil-CoA é feita na mitocôndria. Os ácidos graxos hepáticos também podem vir por meio de lipoproteínas, como o quilomícron. Os ácidos graxos precisam ser esterificados para seguirem para a corrente sanguínea (ácidos graxos + glicerol-3-fosfato) o Glicerol-3-fosfato é formado a partir de diidroxiacetona e via gliceroquinase, fosforilando-se o glicerol. Além disso, moléculas com três carbonos, como piruvato, lactato e aminoácidos glicogênicos, podem formá-los. Em condições fisiológicas, a atividade lipogênica inibe a atividade da β-oxidação. Isso porque a primeira reação da lipogênese é a formação de melanoil-CoA. Este inibe a carnitina-aciltransferaseI, enzima responsável pela ligação dos ácidos graxos a carnitina e seu transporte no interior da mitocôndria, passo essencial para a β-oxidação. A insulina aumenta a via glicolítica, que aumenta a disponibilidade de Acetil-CoA, consequentemente a lipogênse. Ela ativa a acetil-CoA carboxilase e a ácido graxo sintetase. Além de aumentar o fornecimento de glicerol-3-P. O excesso de ácidos graxos no fígado ativa a via da cetogênese (ácidos acetoacéticos e β- hidroxibutírico), que podem levar a acidose. Da mesma forma que o glucagon inibe a síntese de ácidos graxos, aumentando a sua oxidação e produção de corpos cetônicos (excesso de Acetil-CoA). 2.3- Regulação neural do metabolismo hepático A principal função do sistema nervoso central é garantir, através do sistema nervoso autônomo, concentrações de glicose constante para seu bom funcionamento. O SNA age no metabolismo energético do fígado direta ou indiretamente (utilizando-se de hormônios). o Ações do SNA simpático: estimula a secreção de glucagon (consultar efeitos do glucagon) e liberação de catecolaminas (especialmente a adrenalina) pela adrenal. Estas possuem efeito sinérgico com o glucagon. Aumento da glicemia, inibição de glicólise e glicogênese e estimulação de glicogenólise e neoglicogênse. Além de agir diretamente no hepatócito com o mesmo efeito. Neurônios localizados nos núcleos ventromedial, arqueado, supraquiasmático e periventricular do hipotálamo, a substância negra, área postrema e no núcleo do trato solitário são responsáveis por captar informações sobre concentrações de glicose, peptídeos e outros metabólitos. o SNA parassimpático: estimula a secreção de insulina. Sem comprovação da ação direta nos hepatócitos. THIAGO PRATA- UFS- FISIOLOGIA ENDÓCRINO 4 3.0- REGULAÇÃO HORMONAL DO METABOLISMO DO TECIDO ADIPOSO 3.1- Metabolismo de carboidratos O transporte de glicose para o adipócito é um passo limitante, visto que ele é feito pelo GLUT4, havendo influência da sua expressão e apresentação na membrana. Acontece a via glicolítica e a via das pentoses fosfato para produção de NADPH (produção de ácidos graxos). A produção de glicerol-3-P é altamente dependente da via glicolítica porque a quantidade de gliceroquinase no adipócito é muito baixa, havendo muito pouca produção de glicerol-3-P a partir do glirecol. Glicerol-3-P é utilizado na esterifricação. 3.2- Metabolismo lipídico A síntese de ácidos graxos no adipócito ocorre da mesma forma que no hepatócito. O processo de lipogênese é estimulado pela insulina também. THIAGO PRATA- UFS- FISIOLOGIA ENDÓCRINO 5 Os adipócitos também podem capturar os triacilglicerois de lipoproteínas do plasma sanguíneo, como quilimícrons e VLDL. A captação de ácidos graxos dessa forma é estimulada pela insulina porque os capilares próximos adipócitos possuem a enzima lipase lipoproteica. Essa enzima é responsável pela hidrolise de ácidos triacilglicerois. A produção de glicerol nos adipócitos se dá por duas vias: (1) A partir da diidroxicetona da via glicolítica, ou seja, a ação da insulina é essencial; (2) A partir da via gliceroneogênioca (figura 71.4). Essa via é bastante semelhante à via neoglicogênica, tendo a PEPCK (fosfoenol-piruvato carboxilase) como uma enzima chave. LEMBRE-SE QUE A GLICERO QUINASE, ENZIMA QUE FAZ CONVERSÃO DIRETA DE GLICEROL A GLICEROL-3-P NO ADIPÓCITO É POUCO EXPRESSA. o A via ocorre a partir do piruvato, que pode ser reposto a partir de Lactato ou aminoácidos. O piruvato é transportado para a mitocôndria, onde há a conversão a oxalacetato. O oxalacetato é transportado para o citosol, é descarboxilado pela PEPCK. Desse passo, o fosfoenolpiruvatosegue pela “via da neoglicogênese” até diidroxicetona. A atividade da PEPCK é inibida pela insulina (A via é mais ativada durante o jejum, aumentando o armazenamento de TAG no adipócito). A insulina reduz velocidade a lipólise (hidrólise de ácidos graxos), devido ao efeito inibitório do hormônio na atividade da lipase hormônio-sensível (LHS). o Glucagon e catecolaminas estimulam atividade da lipase hormônio-sensível, sendo estimuladores da lipólise. Também há inibição da mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo, que é devida a quantidade de ácidos graxos reesterificados após a lipólise Existe uma segunda enzima que regula essa reação de lipólise: a lipase dos triglicerpideos do adipócito (AGTL). Ela está presente principalmente no tecido adiposo marrom. o A AGTL catalisa a reação: triaciglicerol>>>>diacilglicerol. O diacilglicerol é o principal substrato de ação da LHS, que completa o ciclo. o A pirilina é outra enzima ativada pela fosforilação de PKA, fomando ácidos graxos livres e glicerol. 3.3- Regulação neural do metabolismo do tecido adiposo O sistema nervoso autônomo tem ação muito tímida no tecido adiposo. O aumento da demanda energética periférica ativa o sistema nervoso simpático. Ele pode agir diretamente no adipócito ou indiretamente, inibindo a secreção de insulina e estimulando a THIAGO PRATA- UFS- FISIOLOGIA ENDÓCRINO 6 secreção de catecolaminas e glucagon. O intuito final é aumentar a mobilização de ácidos graxos e o processo de lipólise. Além disso, a inervação simpática dos capilares libera noradrenalina, que estimula a atividade da lipase hormônio-sensível. O simpático ainda estimula a diferenciação e proliferação celular. 4.0- REGULAÇÃO HORMONAL DO METABOLISMO DO TECIDO MUSCULAR 4.1- Metabolismo de carboidratos A captação de glicose se dá pelo transportador GLUT4. A sua atividade é regulada pela insulina. Assim que entra na célula, a glicose é fosforilada a glicose-6-fosfato pela HEXOQUINASE. A partir daí temos duas vias: (1) glicogênese- estimulada pela insulina e (2) via glicolítica. o Os músculos não são os maiores conversores de glicogênio, mas, por terem maior representatividade no peso corporal, são os que mais apresentam reservas dessa macromolécula. É importante ressaltar que o glicogênio muscular serve apenas para reserva energética para o músculo porque a célula muscular não possui uma enzima chave para a gliconeogênese, a glicose-6-fosfatase. o Na via glicolítica a glicose pode ser degradada a lactado, nas fibras musculares do tipo II, brancas, com poucas mitocôndria e contração rápida. Ou, nas do tipo I, serem completamente oxidadas no ciclo de Krebs e cadeia transportadoras de elétrons. Os músculos podem utilizar ainda corpos cetônicos, ácidos graxos livres e o lactato. Ciclo de Randle ou ciclo glicose-ácido graxo: ácidos graxos e corpos cetônicos são degradados nas células musculares. Estes formam, respectivamente, acetil-CoA e citrato. Esses produtos são inibidores de duas enzimas da via glicolítica: a piruvato desidrogenase e a fosfofrutoquinase, respectivamente. Isso leva a um acúmulo de glicose-6-P, bloqueando a atividade da hexoquinase, levando a inibição da utilização de glicose pelo tecido. Essa é uma situação muito comum em diabéticos que possuem ácidos graxos livres e corpos cetônicos em altas concentrações. Catecolaminas estimulam a glicogelólise, via fosforilação da glicogênio fosforilase pela PKA e inibiçãoda glicogênio sintase. A via da glicogêniogênese também está ativa. Essa via é responsável por converter lactato, principalmente, em glicogênio. Além dessa via, lactato pode ser utilizado por fibras musculares esqueléticas ou cardíacas, fazendo-se a conversão a piruvato (pela ação da desidrogenase láctica, LDH intramitocondrial). O piruvato segue na via para a oxidação total a O2 e H2O. THIAGO PRATA- UFS- FISIOLOGIA ENDÓCRINO 7 4.2- Metabolismo lipídico Acredita-se que os principais substratos lipídicos do tecido muscular sejam os ácidos graxos de cadeia longa. Uma vez dentro da célula, eles seguem os mesmos passos para a beta oxidação que ocorre no fígado. 4.3- Metabolismo de proteínas Nos mamíferos NÃO HÁ reserva energética de proteínas. Os aminiácidos provenientes da degradação energética das proteínas musculares podem seguir 4 destinos: o Neoglicogênese hepática (aminoácidos glicogênicos); o Lipogênese e cetogênese (aminoácidos cetogênicos); o Reciclagem na síntese proteica; o Oxidação total a CO2, ATP e H2O. No tecido muscular temos, ao menos, quatro vias proteolíticas: o A lisossomal, sendo as catepsinas as principais envolvidas; o A dependente de cálcio, com participação das calpaínas I e II e o inibidor endógeno destas enzimas, a calpastatina. o A dependente de ATP e ubiquitina (Ub) (Via ATP-Ub-proteassoma).- Pegar no caderno o Residual. A insulina estimula a captação de aminoácidos e a síntese proteica, inibindo a degração proteica. O glucagon não apresenta receptor no músculo esquelético. THIAGO PRATA- UFS- FISIOLOGIA ENDÓCRINO 8 Glicocorticoides são estimuladores de degradação proteica, principalmente em fibras do tipo II, ativando via de degradação ATP-Ub-proteassoma. Os hormônios tireoideanos também regulam o metabolismo de proteínas, estimulando o processo de síntese e degradação de proteínas. 4.4- Controle neural do metabolismo do músculo esquelético O sistema nervoso simpático age através da secreção de catecolaminas na adrenal e diretamente nos músculos ativando vias anabólicas do metabolismo de proteínas, aumentando a massa muscular no músculo esquelético. Ele também inibe a proteólise. 5.0- AJUSTE NEUROENDÓCRINO DO METABOLISMO EM SITUAÇÕES DE DEMANDA ENERGÉTICA 5.1- Situações de estresse Aumenta-se a glicemia em consequência da ação das catecolaminas da zona medular adrenal. Além do aumento dos ácidos graxos livres pela ação direta do simpático nos adipócitos. 5.2- Jejum Enumerei as novidades. Passado um tempo muito grande de jejum, o SNC passa a se utilizar de corpos cetônicos. Além disso, há queda na produção de hormônios tireoideanos para diminuir o metabolismo basal. Dessa forma, há menor pressão para uso de glicose, diminuindo a via neoglicogênica que é bastante dependente da proteólise muscular. Concomitantemente a isso, as catecolaminas estimulam a proteólise muscular, preservando a massa muscular e a neoglicogênse renal é ativada, utilizando-se a glutamina. O aumento da proteólise acarreta aumento da ureia na urina. 5.3- Exercício Enumerei as novidades. A via preferencial de degradação é a glicolítica, ou seja, primeiro são esgotados os estoques de glicogênio do músculo e hepático para, a partir daí, serem gastas as reservas de ácidos graxos. o Exercícios longos: emagrecimento efetivo. 5.4- Sistema nervoso, respostas vasculares e hormonais durante o exercício THIAGO PRATA- UFS- FISIOLOGIA ENDÓCRINO 9 5.5- Frio Tremor muscular- resposta do sistema nervoso somático; Lipólise no tecido adiposo marrom- resposta do sistema nervoso simpático Aumento da hidrólise de ácidos graxos.
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