Bioquímica metabolismos e síntese

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BIOQUÍMICA P2
Biossíntese de ácidos graxos e triglicerídeos
O organismo tem grande capacidade de produzir ácidos graxos no metabolismo endógeno,
mediante fonte de carbono de excedente de glicose e aminoácido.
Biomoléculas que sustentam o metabolismo energético:carboidratos, lipídeos e
aminoácidos.
O excedente de carboidratos e proteínas tem capacidade de formar ácido graxo quando em
excesso no metabolismo endógeno, por isso acumula massa (não desperdiça
macronutriente). Glicogênio tem estoque limitado do fígado e músculo esquelético. A
gordura é a grande responsável pela reserva energética que é ilimitada.
A síntese de ácidos graxos ocorre em estado alimentado, a partir de glicose e aminoácidos,
quando há um excesso de energia e o ciclo de Krebs está inhibido, ocorre principalmente no
fígado (mas ele NÃO armazena gordura). Os ácidos graxos são armazenados na forma de
triglicerídeos no tecido adiposo, ou são fonte de energia para os músculos.
Se tem entrada de carbono sem demanda adequada, ocorre o acúmulo.
Local da síntese: no citosol de células hepáticas, adiposas (incluindo glândula mamária),
renais e nervosas (cérebro).
O fígado degrada a glicose (substrato) em estado alimentado, forma piruvato que entra na
mitocôndria e estimula a via aeróbica da glicose e forma acetilcolina. Entra mais carbonos
do que o fígado precisa, citrato se acumula quando em saciedade energética, ciclo de Krebs
fica devagar. O citrato (carrega os carbonos do acetil-coA para fora da mitocôndria)
acumulado vai para o citosol, onde tem uma enzima que o transforma em acetil-coA (que
contribui para a síntese de ácido graxo) e oxalacetato.
Oxalacetato forma malato, piruvato e volta para mitocôndria.
Malonil Coa é inibidor da Cat1, quando está em alto, a beta oxidação, e o transporte de
ácidos graxos para dentro da mitocôndria está inibido. É um acetil coa carboxilado. Acetil
coa carboxilase, usa acetil coa, gasta ATP
RESUMINDO: PARA FAZER ACETIL COA O ÁCIDO GRAXO TEM QUE ESTAR NO
CITOSOL E A GRANDE MAIORIA DO ACETIL COA TEM QUE FORMAR MALONIL COA.
Complexo sintase dos ácidos graxos
● A acetil-Coa é a doadora inicial de unidades de 2 carbonos para a sintase de ácidos
graxos
● O malonil Coa fornece as unidades de 2 carbonos que são adicionados a cadeia de
ácidos graxos em crescimento. (Alonga a cadeia)
● Os doadores têm que se conectar as hastes proteicas e os sistema de subunidades
com 7 atividades catalíticas que tem como papel condensar os carbonos
● O processo começa com 2 doadores de acetil coa na haste menor e doação de uma
molécula de malonil coa na haste maior, é liberada a coenzima A que traz energia
para a molécula e faz com que a reação ocorra. O objetivo é condensar os dois
carbonos do acetil coa (doador inicial) com os dois do malonil coa, todo o
alongamento é feito pela molécula de malonil coa conectado na haste maior. A
condensação só é possível pelo ácido carboxílico que está junto ao malonil coa.
Após condensar se tem 4 carbonos, e termina a primeira etapa com um ácido graxo
de cadeia curta
● Ocorre uma transferência dos 4 carbonos para a haste menor, entra mais dois
carbonos por uma nova molécula de malonil coa na haste maior e segue com a
condensação. Após todo o processo forma-se 16 carbonos e o ácido graxo saturado
é liberado
● 16 carbonos é o ácido palmítico, mas pode ser outro. O malonil coa regulatório inibe
a cat1 e impede que o ácido graxo entre na membrana do hepatócito, então o
destino é a formação de triglicerídeos e depois a exportação.
● Cada malonil coa formado consumiu um atp
● A insulina (faz desfosforilação) ativa a biossíntese de ácido graxo (processos
anabólicos). Enzimas ativadas por insulina:
-Sitato gliase forma acetil coa no citosol
-Acetil coa carboxilase forma malonil coa no citosol
● Glucagon e adrenalina inibem a enzima acetil coa carboxilase
● A presença de malonil coa não é boa em uma célula em estado catbólico que
consuma ácido graxo, porque ele compromete a oxidação de ácido graxo de cadeia
longa
● Ácido graxo de cadeia longa tem enzima que até o carbono 10 tem lig dupla
● De cadeia ímpar não faz
Síntese dos triacilgliceróis (lipídio de armazenamento)
Glicogênio: até 24 horas de necessidade de energia
Gordura: 12 semanas de necessidade de energia
Ingestão de carboidratos e aminoácidos em excesso que não são convertidos a glicogênio
servem para sintetizar TCG.
Principalmente no estado alimentado: lipídeos e glicídeos da dieta.
O principal local da síntese é no retículo endoplasmático liso
Precisa ter o glicerol-3-fosfato que doa os carbonos
A principal fonte é a glicose que fornece o glicerol-3-fosfato pro fígado e para o tecido
adiposo
Dihidroxicetona fostato é desviado da glicólise para formar o glicerol-3-fosfato
Ao liberar o fosfato a hidroxila sai do terceiro ácido graxo e forma o triglicerídeo.
Protagonistas são as acetil transferases.
Os TCG sintetizados no fígado e ingeridos na dieta são transportados aos tecidos extra
hepáticos (tec muscular e adiposo) através das lipoproteínas plasmáticas
TCG sintetizados no tec adiposo não precisam ser transportados por lipoproteínas - são
prontamente armazenadas
Transporte dos tcg sintetizados no fígado - VLDL (empacota os triglicerídeos e coloca no
sangue) (apo B-100, apo C2 e apo E)
Transporte dos tcg da dieta - quilomícrons (apo B48, apo C2 e apo E)
Além dessas tem a ldl, hdl e idl
O químiomicron e o VLDL vão ativar, através da apo C2 a lipoproteína lipase presente no
endotélio vascular de: coração, músculo, baço, pulmão, rim e tec adiposo
TCG são quebrados pela LPL e entram nos tecidos
Após a ativação da triglicerídeo lipase hepática pela apo E, perde mais TCG e transforma
em LDL;
No fígado, as lipoproteínas sofrem endocitose e são digeridas pelas enzimas lisossomais,
liberando colesterol e ésteres de colesterol.
Papel da hdl: formada a partir de precursores provenientes do fígado e do intestino,
reservatório de apoproteínas, esterificação de colesterol pela LCAT, devolver ésteres do
colesterol para lipoproteínas e transporte reverso de colesterol de tecidos extra hepáticos
para o fígado.
Metabolismo do colesterol
Biossíntese de colesterol:
● pode ser obtido na dieta ou por biossíntese endógena
● ocorre no citosol e no retículo endoplasmático liso (principais são fígado, intestino e
córtex adrenal e tecidos reprodutivos)
● ativada no estado alimentado (insulina)
● precursor é o acetil coa
● consome atp
● nadph fornece o poder redutor
O colesterol hepático segue diferentes caminhos:
● exportação como colesterol livre (biliar)
● exportação como ácidos biliares
● exportação como ésteres de colesterol
Destinos do colesterol
● membranas celulares
● precursor de hormônios esteróides e vitamina D
● ácidos biliares
Síntese: isopropeno ativado, escaleno e colesterol
Depois que o colesterol é formado, ocorre a exportação
Regulação covalente: fosforilação inativa a enzima HMG-CoA redutase: glucagon
(fosforilador de enzimas)
Desfosforilação da enzima HMG-CoA redutase ativa ela : insulina (hormônio do estado
alimentado)
O colesterol regula a própria síntese e captação
O excesso de colesterol no sangue causa o excesso nos tecidos e o LDL não tem para
onde enviar, se acumulando também.
Triglicerídeos e VLDL sobem juntos também
Degradação do colesterol
● Não pode ser degradado a CO2 e H2O2
● Não fornece ATP
● São eliminados pela conversão em ácidos biliares e pela secreção de forma livre na
bile
Patologias relacionadas ao metabolismo de lipídeos
● O fígado é o órgão que mais sofre
● Dieta rica em lipídeos faz com que o fígado receba muito ácido graxo, quando sobra,
precisa fazer VLDL e exportar. Quando ultrapassa a capacidade de síntese de
VLDL, há o acúmulo de TCG no fígado, conhecido como fígado graxo ou gorduroso.
A região do fígado com acúmulo de gordura necrosa e entra em morte celular
(reversível).
● Obesidade: a leptina é um hormônio produzido pelo adipócito, é uma defesa do
organismo contra o acúmulo de gordura, dá a saciedade. A leptina age no
hipotálamo causando a liberação de peptídeos anorexígenos queage sobre o
cérebro inibindo a fome. Também estimula a ação do SN simpático sobre os
adipócitos levando ao desacoplamento da fosforilação oxidativa mitocondrial, como
consequente termogênese. A grande maioria dos casos não tem relação com
deficiência de leptina. Alterações: alta lipólise, alterações no hipotálamo, resistência
à insulina
● Aterosclerose: tem o ldl como fator causador. Fatores de risco: tabagismo,
hipertensão, diabetes, obesidade, hiperlipidemias e histórico familiar. O LDL que
circula em excesso se deposita nas paredes dos vasos, são atacados por
macrófagos que tentam fagocitar e forma uma placa de gordura (arterosclerótica)
que aumenta de tamanho. Essa placa pode obstruir por completo uma artéria e
gerar um processo isquêmico ou liberar trombos que circulam e podem entupir veias
e etc.
● Defeitos da oxidação de ácidos graxos:
- Deficiência da CATI (enzima responsável por formar a acil carnitina de cadeia
longa e colocar o ácido graxo dentro da mitocôndria para poder ser oxidado):
não conseguem oxidar ácidos graxos de cadeia longa, apresentam
hipoglicemia hipocetótica, morte precoce por disfunção hepática,
encefalopatia hepática e hiperamonemia. Os sintomas são desencadeados
por períodos de jejum ou situações de catabolismo elevado (doença
infecciosa, febre). Tratamento: evitar jejum prolongado, dieta pobre em
ácidos graxos de cadeia longa e suplementação com ácidos graxos de
cadeia média.(Nem formam acil carnitina)
- Deficiência da CATII: falha na oxidação de ácido graxo de cadeia longa.
Forma mais severa: jejum ou situações de catabolismo elevado
desencadeiam hipoglicemia hipocetótica associada a disfunção hepática,
cardiomiopatia e morte precoce. Forma mais branda: fraqueza muscular
durante exercício. (Acumulam acil carnitina de cadeia longa)
- Deficiência das desidrogenases da B-oxidação (1 e 3 são desidrogenases).
Deficiência da MCAD- um dos erros inatos mais frequentes, manifestação
nos primeiros dois anos de vida, jejum ou situações de catabolismo elevado,
desencadeia encefalopatia, alterações hepáticas, vômito, letargia e coma,
acompanhados de hipoglicemia hipocetótica.
Metabolismo de aminoácidos
● A alimentação é a fonte básica de aminoácidos
● 7
● Pool de aminoácidos: quantidade livre e disponível dentro da célula para alimentar a
síntese de proteínas corporais e para síntese de compostos nitrogenados que
fornecem o nitrogênio.
● O pool é sustentado por proteínas da alimentação, síntese de aminoácidos
não-essenciais (para consumir aminoácidos precisa de um grupo amino e de um
doador de nitrogênio) e as proteínas corporais (especialmente músculos
esqueléticos)
● Destino do pool: quando excede o pool a célula vai estimular a rota de degradação.
Quando é colocado nessa rota, ocorre a remoção do grupo amino, a cadeia
carbonada que sobre pode: formar CO2 e H2O (aminoácido oxidado no ciclo de
krebs), formar glicose (catabolismo / jejum ou exercício) ou glicogênio (no estado
alimentado/ anabolismo) e formar corpos cetônicos (catabolismo…) ou ácidos
graxos (Anabolismo...).
● Nenhuma célula tem capacidade de armazenar aminoácidos na forma de proteínas
● Estados hipercatabólicos (infecções, queimaduras, cirurgias), momento de maior
degradação de biomoléculas para suprir a energia e os requerimentos de
aminoácidos que faz a resposta imune, síntese de novas proteínas e proliferação
celular.
● Balanço do nitrogênio: nitrogênio é sempre excretado (90% na urina e 10% nas
fezes), para isso precisa ingerir e repor, já que não é armazenado. Equilíbrio
nitrogenado: ingestão=excreção
● Balanço nitrogenado positivo: Ingestão > excreção (fases de crescimento, gestação
e lactação)
● Balanço nitrogenado negativo: ingestão < excreção (jejum prolongado, dietas pobres
em proteína, infecções, queimaduras, cirurgias)
● Síntese dos AA não-essenciais (alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico,
cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, prolina, serina e tirosina). Precisa de
fonte de carbono e fonte de nitrogênio, glutamato é o grande doador de nitrogênio.
● Degradação de aminoácidos: todo o aminoácido que não é mais destinado para
síntese de proteínas, síntese de compostos nitrogenados e exceder o pool de
aminoácidos vai ser degradado. O grupo amino é removido da estrutura e sobra a
cadeia de carbonos (alfa- cetoácido) que é degradada e é gerado os produtos:
glicose/glicogênio (glicogênicos), corpos cetônicos/ácidos graxos (cetogênicos) ou
os dois (glico e cetogênicos)
● NÃO-ESSENCIAIS: Glicogênicos: alanina, asparagina, aspartato, cisteína,
glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina e arginina. Glico e cetogênicos: tirosina
● ESSENCIAIS: Glicogênicos: histidina, metionina e valina. Glico e cetogênicos:
isoleucina, fenilalanina, triptofano e treonina. Cetogênicos: leucina e lisina.
● PRODUTOS FORMADOS DA DEGRADAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS EM ANIMAIS:
Alanina, cisteína, serina, glicina, treonina e triptofano = piruvato. (glicogênio)
● Asparagina e aspartato = oxalacetato (glicogênio)
● Fenilalanina e tirosina = fumarato (glicogênio)
● Isoleucina, metionina, treonina e valina = succinil-coA (glicogênio)
● Arginina, glutamina, glutamato, histidina e prolina = alfa- ceto glutarato (glicogênio)
● Fenilalanina, isoleucina, leucina, lisina, tirosina, treonina e triptofano = Acetil-CoA
(corpos cetônicos)
● Para remover o nitrogênio do aminoácido, tem-se a transaminação ou desaminação.
Quando perde, o aspartato vira o oxalacetato, a alanina vira o piruvato e o glutamato
vira o alfa-cetoglutarato.
● Transaminação: troca o grupo amino de uma substância para outra. (não fica livre).
São catalisadas pela aminotransferase ou transaminases. Aminoácido perde o grupo
amino para o alfa-cetoglutarato que vira glutamato. Lisina e treonina NÃO
transaminadas. Características: reversível, coenzima é a piridoxal fosfato, glutamato
é considerado um coletor da amônia (guarda amônia de aminoácidos degradados).
(muito glutamato é igual a muita degradação de aminoácidos)
● TGP (transaminase glutâmico pirúvica) faz a transaminação da alanina e forma
piruvato como produto.
● TGO (transaminase glutâmico-oxalacético) faz a transaminação do aspartato e
forma oxalacetato como produto.
● A TGP e a TGO, aumento dos níveis séricos são sinais de lesão em alguns tecidos
musculares ou hepáticos
● Desaminação: libera a amônia. EX: glutamato perde a amônia vira alfa-cetoglutarato.
Faz para eliminar amônia que é tóxica quando liberada livremente, o cérebro é o
mais afetado quando os níveis estão elevados no sangue.
● O ser humano excreta o nitrogênio na forma de ureia, aves excretam como ácido
úrico.
● Ciclo da ureia (forma não tóxica de excreção do nitrogênio)- ocorre no fígado.
Composição da urina (86% ureia, 5% creatinina, 3% NH4 e outros). Transporte de
NH3 para o fígado: formação de glutamina -carrega duas amônias - (feito por tecidos
extra-hepáticos), glutamato - carrega uma amônia - (coletor da amônia), a glutamina
● transporta a amônia pelo sangue, ao chegar no fígado ela é desaminada e vira
amônia novamente.No músculo o processo é feito pela alanina, pois não produz a
glutamina
● Fontes de nitrogênio para a síntese de ureia: reação da glutaminase, glutamato
desidrogenase, purinas e pirimidinas, outros compostos e aspartato (produzido no
fígado, exclusivo para isso).
● Ciclo da ureia: começa na mitocôndria e é transferido para o citosol e depois retorna
para a mitocôndria. Forma o carbamoil-fosfato e gasta atp. O primeiro nitrogênio
entra com o carbamoil-fosfato, o segundo é doado pelo aspartato. Arginina sofre
arginase e libera uma molécula de ureia e forma ornitina que volta a mitocôndria e
refaz o processo. Cada ureia formada um atp é gasto, mas 4 são consumidos no
processo. O fumarato devolve 3 atps, portanto o saldo é 1.
● Regulação do ciclo da ureia: mais fluxo de amônia mais ureia.
● Disponibilidade de substrato: longo prazo- indução gênica das enzimas do ciclo da
ureia: dieta altamente proteica - indução. Jejum prolongado de até 3 dias - indução.
Jejum prolongado após 3 dias - repressão.● Curto prazo- o aumento do glutamato, leva a formação do nacetil-glutamato que é
um ativador alostérico da carbamoil-sintetase 1 e gera uma ativação no ciclo da
ureia.
Patologias relacionadas ao metabolismo de aminoácidos
● Erros inatos do metabolismo de aminoácidos: características - desordens genéticas
que afetam o metabolismo de aminoácidos, presença de concentrações elevadas de
aminoácidos e/ou metabólitos característicos nos líquidos biológicos (plasma, líquor
e urina) dos pacientes afetados, efeitos deletérios em diversos tecidos envolvendo
diversos mecanismo fisiopatológicos, sintomatologia neurológica importante e
distúrbios comuns em infantes “gravemente doentes”.
● Aspectos clínicos: regressão neurológica, convulsões, coma, hipotonia, hipertonia,
irritabilidade, tremores, atraso no desenvolvimento psicomotor, retardo mental. Os
sintomas são agravados após crises metabólicas. Manifestações laboratoriais:
cheiro peculiar na urina e/ou suor, cetose, cetonúria, acidose metabólica, baixos
níveis de bicarbonato, hiperamonemia, hipo/hiperglicemia, acidose lática. Achados
neuropatológicos: alterações de substância branca (mielina), atrofia cerebral,
megalencefalia
● Diagnóstico: apresentação clínica e laboratorial, detecção de aminoácidos e/ou
metabólitos característicos aumentados nos líquidos biológicos dos pacientes
(métodos cromatográficos e espectrométricos), determinação de atividades
enzimáticas, análise molecular da mutação
● Tratamento: restrição dietética, dietas hipercalóricas e suplementação com vitaminas
auxiliam na prevenção de crises catabólicas.
● FENILCETONÚRIA (PKU)- erro inato na fenilalanina: associado a elevação nos
níveis de fenilalanina e metabólitos relacionados nos tecidos e líquidos biológicos
dos indivíduos afetados. Mais frequente caso de retardo mental. Causa: deficiência
na fenilalanina hidroxilase. Terá falha de tirosina pro SNC e consequente falha na
dopamina e norepinefrina. Problemas com o triptofano que compete com a
fenilalanina para entrar no cérebro, prejudicando a serotonina, e pode ou não alterar
a melanina. Consequências: acúmulo da fenilalanina no cérebro que pode originar:
fenilpiruvato, fenil-lactato e fenilacetato.
● Teste do pezinho: fenilcetonúria, diagnóstico rápido, prevalência relativamente alta
da doença.
● Deficiências do ciclo da ureia: Síndrome HHH, se acumula no sangue amônia,
homocitrulina e ornitina, não consegue dar início ao ciclo da ureia. Todas tem
hiperamonemia: vômitos, sonolência, edema cerebral grave, convulsões
● Doença da urina do xarope do bordo (MSUD): bloqueio na descarboxilação oxidativa
dos aminoácidos de cadeia ramificada como leucina, isoleucina e valina, geralmente
causa retardo mental, urina com odor de açúcar queimado, acúmulo de toxinas
(alfa-cetoácidos, hidroxiácidos) com efeitos deletérios sobre o SNC.
● Hiperglicinemia: acúmulo de glicina no cérebro, morte precoce, baixa qualidade de
vida
● Acidemia propiônica e metilmalônica, acúmulo na proponil-CoA carboxilase que faz
o ácido propiônico (cardiomiopatia precoce e severa). Defeito na metilmalonil-CoA
mutase que causa o ácido metilmalônico. (doença renal). Tratamento: dieta com
restrição desses aminoácidos e evitar o jejum.
● Alcaptonúria: rara, acúmulo de ácido homogentísico (dá a urina escura). Apresentam
depósito de pigmento escuro no tecido cartilaginoso.
● Acidemia Glutárica Tipo I: deficiência da atividade da enzima mitocondrial
glutaril-CoA desidrogenase, sintomatologia neurológica (lesão cortical crônica e
estriatal aguda). Presença de ácido glutárico. Tratamento é prevenir o catabolismo e
restringir a lisina.
Integração do metabolismo
● A maioria dos órgãos dependem de fontes externas de substratos energéticos.
● Pancreas: secreta insulina e glucagon em resposta a mudanças na concentração
sanguínea da glicose.
● Fígado: processa gorduras, carboidratos e proteínas da dieta; sintetiza e distribui
lipídeos, corpos cetônicos e glicose para outros tecidos; converte o excesso de
nitrogênio em ureia.
● Veia porta: transporta nutrientes do intestino para o fígado.
● Intestino delgado: absorve nutrientes da dieta, move-os para o sangue ou para o
sistema linfático.
● Músculo esquelético: usa ATP para realizar trabalho mecânico
● Tecido adiposo: sintetiza, armazena e mobiliza triacilgliceróis (tecido adiposo marrom
realiza a termogênese)
● Sistema linfático: transporta lipídeos do intestino para o fígado
● Encéfalo: transporta íons para manter o potencial de membrana, íntegra sinais do
corpo e do ambiente; envia sinais para outros órgãos.
● Papel central do fígado: hepatócitos, células altamente adaptáveis, são as primeiras
células a receberem nutrientes da digestão através da veia porta. CARBOIDRATOS:
Glicoquinase- alto km, fosforilação da glicose quando em altas concentrações,
poupa quando está em baixas concentrações. Glicose-6-fosfato: Pode seguir várias
rotas dependendo da situação metabólica. O principal combustível é o ácido graxo,
mas não armazena gordura, o VLDL faz circular ácidos graxos e colesterol. NÃO
FAZ A RESERVA DOS TRIGLICERÍDEOS
● Papel do tecido adiposo: (reserva triglicerídeos em estado alimentado e os libera em
estados catabólicos) estado alimentado - insulina - armazenamento de triacilgliceróis
provenientes da dieta e da síntese de tag no fígado a partir de glicose e
aminoácidos. Jejum- glucagon - lipases quebram tag - liberação de ácidos graxos -
alimentam músculo cardíaco, esquelético, fígado.
● Papel do cérebro: (responsável pela neurotransmissão que consome muito ATP),
neurônios usam prioritariamente glicose, metabolismo respiratório muito ativo. Em
jejum prolongado o cérebro se adapta e usa corpos cetônicos - poupa proteínas
musculares.
● Regulação hormonal do metabolismo de combustíveis:
- Sinalização: informação detectada pelos receptores na superfície celular é
transformada em processo químico
- Sinalização endócrina: mudança na situação fisiológica - sinal para
determinados tecidos liberam hormônios na corrente sanguínea.
- Sinalização neuronal: mensageiro químico ou neurotransmissor é liberado
por axônios na fenda sináptica
● Ações de hormônios: abertura ou fechamento de canais iônicos - mudança no
potencial de ação, enzima do receptor é ativada, produção de segundo mensageiro,
receptor ativa proteínas quinases citosólicas, receptor causa modificações no
citoesqueleto, receptor nuclear (mudança na expressão de genes)
● Especificidade: complementaridade molecular entre sinais e seus receptores
(interações fracas), certos receptores estão presentes apenas em determinadas
células.
● Amplificação: uma enzima associada a um receptor catalisa a ativação de muitas
moléculas.
● Sensibilidade: envolve controle na sensibilização celular. Dessensibilização:
presença contínua do ligante leva a dessensibilização do receptor, ou seja, remoção
de moléculas de receptor da superfície.
● Classificação dos hormônios
- Endócrino: hormônios que são liberados no sangue e vão atuar nos
tecidos-alvo
- Parácrinos: hormônios que são liberados no espaço extracelular e vão atuar
em células vizinhas
- Autócrinos: hormônios que são liberados e atuam nas mesmas células.
- Catecolaminas: adrenalina (catabólico) e noradrenalina (glândulas adrenais).
São neurotransmissores cerebrais e hormônios.
- Eicosanóides: prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos (sintetizados
pelas células alvo). Não são armazenados em vesículas, são sintetizados no
momento em que são requeridos.
- Esteroides: glicocorticoides, mineralocorticoides, sexuais (córtex adrenal,
testículos e ovários). Necessitam de proteínas carreadoras para circular no
sangue, maioria são produzidos no córtex adrenal, glicocorticóides,
mineralocorticóides, hormônios sexuais - androgênio (testosterona) e
estrogênios (estradiol), atuam principalmente em receptores nucleares.
- Tireóide: tiroxina (T4) e triiodotironina (T3), tiroglobulina é o precursor.
Síntese ocorre na glândula tireóide, receptores nucleares estimulam o
catabolismo.
- Peptídeos: insulina e glucagon (pâncreas)● Síntese de hormônios esteróides: Colesterol- Progesterona (cortisol (liberado em
condições de estresse, atua via expressão gênica - altera síntese de enzimas,
ações: tec. adiposo aumenta a lipólise, músculo esquelético aumenta a degradação
de proteínas, fígado aumenta gliconeogênese), aldosterona e testosterona-estradiol)
● Papel da insulina: estimula captação do sangue e utilização da glicose, estimula o
anabolismo (glicogênio, lipídeos e proteínas) e promove o estoque de nutrientes.
● Papel do glucagon: mobilização de glicose para o sangue (manutenção da glicemia
pelo fígado), estimula o catabolismo e o consumo dos estoques, diminui a utilização
de glicose pelos tecidos, quanto mais longo o jejum mais se poupa a glicose
Bioquímica da contração muscular
● Músculo estriado esquelético - células são longas e multinucleadas, a membrana
celular é o sarcolema, o meio intracelular é o sarcoplasma, o retículo
endoplasmático é o retículo sarcoplasmático. O sarcômero é a unidade contrátil do
músculo estriado, os sarcômeros se alinham de modo a apresentar uma aparência
estriada.
● Músculo cardíaco - células estriadas, presença de sarcômeros
● Músculo liso - encontradas no sistema digestivo, vasos sanguíneos, bexiga, vias
aéreas e útero. Possuem forma de fuso, com núcleo central. Impulsos e contrações
ocorrem muito mais lentamente no músculo liso do que no cardíaco. Não possui
sarcômeros.
● Sistema contrátil: sinal da acetilcolina que liga no receptor nicotínico, despolariza a
musculatura, entra sódio, libera as reservas de cálcio da célula muscular, ele se liga
nas troponinas, estabiliza os filamentos, gera conexão de actina e miosina. A
molécula de atp faz o desligamento dessa conexão, também é importante para o
relaxamento do músculo. A contração muscular é uma resposta a um sinal
desencadeado pelo nervo (junção neuromuscular)
● Adrenalina: acelera a distribuição de oxigênio e nutrientes para suprir a demanda do
exercício, estimula o catabolismo
● Tipos de fibras musculares:
- Lenta (vermelha): contraem por longos períodos, mas com pouca força, são ricas em
mitocôndrias e são muito vascularizadas. ATP proveniente da fosforilação oxidativa.
- Rápida (branca): contraem rapidamente, mas fatigam muito rapidamente. ATP
principalmente proveniente da via anaeróbica e creatina quinase.
- A velocidade de contração das fibras musculares depende da habilidade em
hidrolisar ATP: fibras tipo I (lentas), fibras tipo IIA (intermediárias), fibras tipo IIB
(rápidas)
● Utilização de combustíveis: fosfocreatina, glicogênio muscular, glicose sanguínea,
ácidos graxos e corpos cetônicos. Também oxida aminoácidos
● A utilização de combustíveis no repouso é dependente dos níveis séricos de glicose,
aminoácidos, corpos cetônicos e ácidos graxos. No repouso e exercício de longa
duração, os ácidos graxos são os combustíveis preferenciais. Eles são oxidados a
acetil-CoA, alimentando o ciclo de krebs para produzir energia para a contração.
● Quando começa a entrar em exercício, aumenta o AMP que sinaliza para aumentar
a produção de ATP. Ativa a AMP-PK que interfere na Acetil--CoA carboxilase 2
(inibida) e Malonil-CoA descarboxilase (ativada). Cai o nível de malonil-CoA
● Fontes imediatas de energia: fosfocreatina e glicogênio. A síntese de creatina é feita
pelos rins e fígado. As células musculares armazenam ligações fosfato de alta
energia em moléculas de fosfocreatina, reação catalisada pela creatina quinase.
Quando a energia é necessária, a fosfocreatina doa fosfato para o ADP, gerando
ATP, para contração muscular. Também é presente em cérebro e coração.
● Durante o exercício intenso o consumo de ATP aumenta 100x. A creatina fosfato é
rapidamente consumida. A glicose oxidada pela via anaeróbica também dá o atp
● As fibras tipo IIB possuem baixa quantidade de hexoquinase e alta quantidade de
outras enzimas glicolíticas. A AMP estimula a degradação da glicose. Os níveis de
hexoquinase são baixos evitando o uso excessivo de glicose sanguínea, o que
levaria a hipoglicemia.
● Na atividade extenuante o metabolismo anaeróbico não é suficiente para produzir
ATP e suprir completamente as necessidades energéticas do músculo. Embora o
metabolismo mitocondrial esteja trabalhando na sua capacidade máxima com ácidos
graxos, uma quantidade adicional de atp pode ser necessária para manter o
exercício extenuante de alta intensidade. Nessas condições o piruvato gerado na
glicólise forma lactato. O lactato produzido pode: ser utilizado pelo músculo
esquelético em repouso ou ser utilizado pelo músculo cardíaco. Em ambos os casos
ele alimenta o metabolismo aeróbico. O terceiro destino é retornar para o fígado
através do ciclo de Cori, onde ele é convertido a glicose.
● Atividade leve ou repouso: ácidos graxos corpos cetônicos, glicose sanguínea
● Explosão de atividade intensa: glicogênio muscular e fosfocreatina
● Músculo liso: fibras tipo I, principal fonte de energia são os ácidos graxos,
metabolismo oxidativo alto, glicólise anaeróbica baixa, resistência à fadiga alta,
tempo de contração alto e força de contração baixa.
● O músculo cardíaco contém muitas mitocôndrias e pouco glicogênio. O coração usa
principalmente ácidos graxos, mas também pode oxidar glicose, lactato e corpos
cetônicos como fonte de energia. A oxidação de ácidos graxos no coração também é
regulada pela acetil-CoA carboxilase 2 e malonil-coa descarboxilase. Depende do
metabolismo aeróbico para produzir energia, possui muitas mitocôndrias e pouco
glicogênio. O lactato é gerado pelos eritrócitos e pelo músculo esquelético em
exercício, quando o lactato é usado pelo coração ele alimenta a respiração celular.
● Condições isquêmicas do coração: quando o fluxo sanguíneo é interrompido o tecido
muda para o metabolismo anaeróbico - via glicolítica - produzindo lactato. Quando o
sangue é reintroduzido no coração, a oxidação de ácidos graxos volta a acontecer
em alta taxa, dificuldade de manter o gradiente iônico normal devido a falta de ATP.
Diabetes
● Diabetes mellitus:- tipo I ou insulino dependente. Inabilidade das celulas B em
produzir insulina (descompensação metabolica, hiperglicemia, aumenta a secreção
de glicose para o sangue, hipertrigliceridemia,aumento na produção de corpos
cetônicos) aparecimento dos sintomas é agudo. Deficiência na secreção de insulina
pelo pâncreas na infância ou adolescência. Tratamento imediato
- tipo II ou não insulino-dependente. Desenvolvimento lento e progressivo
(obesidade e envelhecimento), sintomas ma.is leves, resistência à insulina.
- gestacional. O corpo desenvolve uma resistência à insulina, auxilia no
fornecimento de glicose ao feto, surgimento de insensibilidade excessiva à
insulina, reversível após a gravidez, em 30-50% tem chances de desenvolver
DM tipo II.
- Neonatal. Rara, causada por uma mutação genética na qual a criança nasce
hiperglicêmica. Pode ser transitória ou permanente, associada principalmente
a mutações no canal de potássio sensível a ATP
- Redução no sinal da insulina (sinaliza uma série de vias metabólicas para o
anabolismo, e inibe os processos catabólicos), reduz a utilização de glicose
nos tecidos insulino-dependentes, diminui a síntese de ácidos graxos e de
malonil-CoA, aumenta a lipólise e a oxidação de ácidos graxos, podendo
acumular ag no sangue e no fígado e acúmulo de corpos cetônicos no
sangue e urina.
- Ciclo da diabete não-tratada: tec. adiposo libera muito ácido graxo pro
sangue, os órgãos não conseguem consumir tudo, o fígado capta eles e
tenta fazer triglicerídeos e faz de novo e fica o ciclo excedente e sem sentido.
Ocorre o excesso de triglicerídeos no sangue
- Os tecidos também não captam adequadamente glicose no sangue,
gliconeogênese alta, baixo uso de glicose por tecidos periféricos,
hiperglicemia, glicosúria.
- Sintomas: sede excessiva, poliúria (urina frequente), polidipsia (ingestão de
muita água), glicosúria, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, cetose
(superprodução de corpos cetônicos), cetonúria, cetonemia, acidose,
glicosilação de proteínas
- Excessode corpos cetônicos, dispara a acidose, tem a desidratação e pode
levar ao óbito.
- Tratamento: - tipo I: administração de insulina. -tipo II: dieta e exercício físico,
metformina (reduz a gliconeogênese hepática), tiazolinedionas, como a
glitazona (ativa gliceroneogênese no tec adiposo), sulfonulureia, como a
glibenclamida (estimulam secreção de insulina das células B pancreáticas),
administração de insulina.
Metabolismo do etanol
● O álcool permanece no sangue até que o fígado o degrade. 90% do álcool do
sangue é metabolizado pelo fígado. Os outros 10% são eliminados pelos pulmões e
pela urina. Se o álcool é consumido numa velocidade maior do que sua
metabolização pelo fígado, a concentração de álcool no sangue aumenta.
● O metabolismo do etanol é um processo produtor de energia, 1 g de etanol fornece
7kcal de energia, 240g de etanol por dia fornece energia suficiente para as
necessidades metabólicas básicas.
● O álcool é facilmente absorvido a partir do trato gastrointestinal; no entanto não pode
ser armazenado, então ele é oxidado no fígado para ser eliminado
● Álcool- acetaldeído - acetato
● Qualquer fator que perturbe a razão NADH/NAD+ tem sérios efeitos sobre o
metabolismo dos carboidratos e dos lipídeos.
● A toxicidade metabólica do etanol está relacionada à produção de acetaldeído.
● Sistema de oxidação microssomal do etanol (MEOS) é composto por enzimas da
família citocromo P450, principal enzima: CYP2E1, é localizado no retículo
endoplasmático, mecanismo de reação pode gerar radicais livres
● Efeitos metabólicos do etanol no metabolismo hepático:
- Inibe o ciclo de Krebs: pelo excesso de NADH na mitocôndria (fígado)
- Cetoacidose: devido à inibição do ciclo de Krebs, produção de corpos
cetõnicos.
- Inibe a gliconeogênese: pelo excesso de NADH no citoplasma - hipoglicemia
- Acidose lática: desloca piruvato para lactato, este vai para o sangue
- Aumenta a síntese de triglicerídeos e VLDL : os ácidos graxos podem ser
provenientes da dieta e do tecido adiposo.
- b oxidacao ta inibida, o figado nao consegue degradar o ac que capta, e ele
vira triglicerídeos para sair do fígado (muita produção de triglicerídeos)
● Regulação do metabolismo de TAG: aumento do NADH, diminui o ciclo de krebs,
aumenta os corpos cetônicos e diminui a beta oxidação de ácidos graxos, aumento
da síntese de TAG e acúmulo de TAG, fígado graxo ou gorduroso.
● A ingestão de etanol em jejum inibe a gliconeogênese, hipoglicemia e intoxicação
alcoólica. Piruvato e oxalacetato são desviados da rota da glicose.
● O excesso de etanol produz gota e fígado graxo. Hiperuricemia é o acúmulo de
ácido úrico. A acidose lática diminui a excreção de ácido úrico pela urina, fazendo
com que ele acumule nas articulações provocando inchaço e dor, em um quadro
patológico chamado GOTA.
● Embora o fígado converta acetaldeído em acetato, ele alcança um ponto de
saturação e escapa para a corrente circulatória. O acetaldeído exerce seu efeito
inibindo reações e funções mitocondriais-hepatite.
● Cirrose e perda da função hepática: após aumento do fígado, acúmulo de gordura e
fibrose há a perda da função hepática (cirrose)
● Comprometimento de todas as funções - síntese de proteínas do sangue,
detoxificação de amônia e produção de ureia, rotas de detoxificação
● Icterícia: acúmulo de bilirrubina no sangue e tecidos
Biossíntese e degradação de nucleotídeos
● Nucleotídeos: base nitrogenada + grupo fosfato + pentose. Nucleosídeos: sem grupo
fosfato.Síntese de polinucleotídeos: RNA e DNA. Síntese de coenzimas: CoA,
NAD+, FAD. Fornecimento de energia química
● Biossíntese: - Síntese “de novo”: precursores: aminoácidos, ribose-5-fosfato, CO2 e
NH3. Vias de recuperação: reciclam as bases livres e os nucleosídeos liberados na
quebra de ácidos nucleicos.
● Biossíntese de purinas: o anel purínico é sintetizado já ligado ao açúcar. Complexos
multienzimáticos. O intermediário é o PRPP (doa o açúcar e o grupo fosfato, tem
como substrato a ribose-5-fosfato). Primeiro intermediário com núcleo purínico e a
base hipoxantina. (mais complexo)
● Biossíntese de pirimidinas: a base é sintetizada a partir do aspartato, carbamoil
fosfato (glutamina e HCO3) e PRPP. Primeiro o anel é sintetizado como orotato,
depois é ligado ao PRPP e depois há o final da síntese
● Depois do monofosfatados, pode formar difosfatados ou trifosfatados (troca grupo
fosfato). Não há rendimento energético, o número de fosfato no início e no final é o
mesmo. Todas reações são reversíveis
● RNA - ribonucleotídeos, ribose tem todas as hidroxilas
● DNA - desoxirribonucleotídeos, ribose tem uma hidroxila a menos. São criados na
célula mediante a demanda, por meio da ribonucleotídeo redutase: nucleotídeo
difosfatado de adenina (ADP), CDP, UDP e GDP. O ATP ativa a enzima (falta
desoxirribonucleotideos), dATP inativa a enzima. Não faz de timina
● Quem cria a timina é a timidilato sintase. O substrato é o desoxirribonucleotídeo de
uracila monofosfato (DNP).
● Digestão de nucleotídeos: - muito pouco das bases ingerida é incorporado em
ácidos nucleicos dos tecidos, MAIOR PARTE É DEGRADADA
- estômago, ph ácido, desnaturação do dna e rna
- pâncreas: liberação de enzimas
- nucleases: hidrolisam DNA e RNA a oligonucleotídeos
- fosfodiesterases: formam mononucleotídeos
- nucleotidases: retiram grupamentos fosfato e produzem nucleosídeos
(podem ser absorvidos)
- nucleosidases: liberam bases livres e açúcar a partir de nucleosídeos
- ocorre absorção principalmente das bases nitrogenadas.
- degradação ocorre principalmente no intestino e fígado
- Purinas - ácido úrico
- Pirimidinas - succinil-CoA e malonil-CoA
● Purinas: anel purínico não é clivado, não degrada, o transforma. A xantina oxidase
atua em duas etapas.
● Pirimidinas:anel pirimidínico é clivado/destruído, nitrogênio é liberado na forma de
amônia e alimenta o ciclo da ureia.
● Vias de recuperação: a de purinas é mais importante, alimenta o PRPP
● Gota: acúmulo de ácido úrico no sangue e tecidos, deposição de cristais de urato de
sódio, infiltração de granulócitos, fagocitose dos cristais e geração de espécies
reativas, liberação de enzimas lisossomais, processo inflamatório.
● Gota primária: defeito genético nas enzimas do metabolismo de purinas
● Gota secundária: causada por estilo de vida ou outras doenças como câncer,
insuficiência renal crônica etc
● Tratamento: diminuir alimentos ricos em nucleotídeos (carne vermelha, álcool),
antiinflamatórios, alopurinol- inibidor da xantina oxidase (controla a formação de
ácido úrico). Xantina e hipoxantina são mais solúveis que ácido úrico.
● Agentes quimioterápicos: células cancerosas: rápida multiplicação , necessidades
maiores de nucleotídeos. Quimioterapia: inibição da produção de nucleotídeos.
Azasserina e acivicina são inibidoras da glutamina- PRPP amidotransferase.
● Fluorouracil é inibidor de timidilato sintase