ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS CETAMINA E TIOPENTAL

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1.Introdução
O presente relatório tem como propósito a abordagem de duas drogas pertencentes à classe dos anestésicos gerais – Tiopental e Cetamina- e a Equação de Henderson-Hasselbalch, que em farmacologia pode ser usada para melhorar o coeficiente de partição óleo/água e possibilitar a verificação do grau de ionização da substância (fármaco) e determinar seu movimento entre as membranas celulares. Neste viés, se faz mister conceituar e inter-relacionar os objetos do presente estudo para que se obtenha uma visão panorâmica dos mecanismos de funcionamento e características dos mesmos.
Equação de Henderson-Hasselbalch
A equação de Henderson-Hasselbach foi proposta em 1917 com a finalidade de analisar o par conjugado ácido carbônico e bicarbonato, que formam o principal sistema de tampão do corpo. Por décadas e ainda hoje esses princípios são utilizados para avaliação do equilíbrio ácido-base nas ciências médicas. Tal fórmula relaciona pH com pKa em uma única expressão algébrica, que permite a interpretação da proporção existente entre substâncias ionizadas e não ionizadas dependendo do meio onde elas estejam. (Filho, 2012)
A extensão da ionização depende do pH, que é inversamente proporcional à concentração de hidrogênio, do meio no qual a substância se encontra e do seu próprio pKa, que corresponde ao pH no qual 50% do fármaco está dissociado. Tanto o pKa para ácidos e bases fracas como o pH podem ser calculados pelas expressões a seguir:
 A equação de Henderson-Hasselbalch
Devido as substâncias estarem na forma iônicas, como pode ser visto com A+ e BH+, elas dificilmente conseguem atravessar os sistemas de membranas lipossolúveis. Associado a isso, é importante destacar que o pH do meio também influencia bastante no comportamento do fármaco podendo favorecer uma forma e outra não. Nesse sentido, partindo do princípio de que a maioria dos fármacos são ácidos fracos ou bases fracas e considerando o processo de ionização de cada uma dessas classes, percebe-se que se ambos forem colocados em ambiente com pH baixo, o ácido fraco não ioniza. Já para a base, o equilíbrio se desloca no sentido da formação de BH+. Pode-se afirmar que o pH influencia no pKa. Por fim, o conhecimento da equação de Henderson-Hasselbach é fundamental, tendo em vista que grande parte dos fármacos têm sua absorção e tempo de distribuição impactado pelas variáveis, que norteiam essa expressão. (Rang, 2016).
Tiopental
O Tiopental é um anestésico pertencente à classe dos barbitúricos. Tem ação ultrarrápida, sendo que seus feitos são visíveis dentro de 5 a 15 minutos ou menos, dependendo da via de administração. Isso se justifica devido a sua alta lipossolubilidade. (Katzung, 2014). 
Sua nomenclatura pela IUPAC é 5-ethyl-5-pentan-2-yl-2-sulfanylidene-1,3-diazinane-4,6-dione e sua forma molecular: C11H18N2O2S.
Fonte: KATZUNG, 2003
Os anestésicos barbitúricos atravessam rapidamente a barreira hematoencefálica e são rapidamente redistribuídos do cérebro aos outros tecidos do organismo, isto é, primeiro para os órgãos viscerais altamente irrigados (fígado, rins, coração) e para o músculo e, depois, para os tecidos adiposos. Os anestésicos barbitúricos atravessam a placenta e aparecem na corrente sanguínea do cordão umbilical. (Katzung, 2003). Todavia, foi proposto que agem aumentando as respostas ao ácido gama-aminobutírico (GABA), diminuindo as respostas do glutamato (GLU), e deprimindo diretamente a excitabilidade pelo aumento na condutância da membrana. Desta forma, ocorre significativa diminuição na excitabilidade neuronal para a produção de ação anestésica. O mecanismo de ação dos barbitúricos como sedativos-hipnóticos não foi ainda completamente estabelecido. Os barbitúricos parecem agir no tálamo, onde inibem a condutância ascendente na formação reticular, interferindo deste modo com a transmissão dos impulsos ao córtex. Estudos recentes sugeriram que os efeitos sedativos-hipnóticos dos barbitúricos podem estar relacionados à sua capacidade de aumentar ou mimetizar a ação inibitória sináptica do GABA. (Katzung, 2014)
Figura 2- Receptores GABA com local de atuação do Diazepam.
Fonte: KATZUNG, 2014.
Cetamina
É comercialmente utilizada como uma mistura racêmica, de dois isômeros opticamente ativos, associada à conservantes. (ketaminia). É um anestésico de ação central. Ele possue vários sinônimos, como Calipsol; Calypsol; Kalipsol; Ketalar; Ketamina; Ketanest; Ketaset. De acordo com a IUPAC pode ser nomeado como 2- (2-clorofenil) -2- (metilamino) ciclo-hexan-1-ona. Sua fórmula molecular é C13H16ClNO.
Figura 1: Fórmula estrutural da cetamina
Fonte: SILVA, PENILDON, 2012, pg. 405
A Cetamina é bastante lipofílica e é rapidamente distribuída para órgãos com muita vascularização, como o cérebro, sendo subsequentemente redistribuída para tecidos de menor perfusão, com metabolismo hepático concomitante e excreção tanto via bile quanto urinária. (Katzung, 2003).
O mecanismo de ação da Cetamina envolve o bloqueio dos efeitos sobre a membrana do neurotransmissor excitatório, o ácido glutâmico (o Glutamato), no subtipo do receptor NMDA (N-metil-D-aspartato), impedindo a entrada de Ca2+ nas células. Além disso, a Cetamina é o único anestésico intravenoso que produz rotineiramente estimulação cardiovascular, aumentando significativamente a frequência cardíaca, a pressão arterial e o débito cardíaco. (Katzung, 2003). 
Figura 2- Canal onde atua a Cetamina
Fonte: https://www.researchgate.net
2. OBJETIVOS 
•Compreender e verificar a aplicação da equação de Henderson-Hasselbach durante o processo de absorção da droga. 
•Compreender a utilização clínica das drogas. 
•Analisar os fármacos Cetamina e Tiopental, comparando seus tempos de latência, efeitos, e mecanismos de ação. 
•Verificar outros possíveis efeitos das drogas administradas durante a aula prática. 
 
3. METODOLOGIA 
A aula prática ministrada pelo professor Hamoy, realizada no laboratório de farmacologia neurológica, foi aprovada pelo CEPAE UFPA (Centro de Ética em Pesquisa com Animais Experimentais), responsável pela análise de todos os projetos de pesquisa que utilizem animais na instituição, garantindo que o tratamento dos mesmos siga as normas internacionais para a manipulação de animais de experimentação, com o propósito de evitar o sofrimento das espécies manipuladas. 
• Materiais utilizados: Jaleco; 1 par de luvas; flanela para manipulação dos animais; 2 seringas centesimais para insulina; cronômetro; 1 aquário cúbico; 1 lousa branca; 1 pincel. 
• Animais utilizados: 2 ratos de massa de aproximadamente 300g, do espécime Rattus norvegicus albino (linhagem Wistar), criados no biotério na Universidade Federal do Pará. 
• Fármacos administrados: Tiopental a 10% e Cetamina a 10%. 
• Doses aplicadas: 
 Tiopental Cetamina
 50mg...........1000g 50mg...........1000g
 x.................300g x................300g
 X=15mg X=15mg
 Com estes cálculos, chega-se à conclusão de que deve ser 15 mg de Tiopental em cada solução e 15mg de Cetamina, também em cada solução preparada.
 Além disso, necessita-se de outros cálculos para se chegar ao volume da solução a ser injetada em cada animal:
 Tiopental Cetamina	 
 50ml............1ml 50ml..............1ml
 15ml.............x 15ml...............x
 X=0,3 X=0,3
	Através dos cálculos acima, chegou-se ao padrão volumétrico das soluções de Tiopental e de Cetamina a serem aplicadas nos respectivos animais.	
4. RESULTADOS
• Via de administração: intraperitoneal(IP)
• Tempo que levou para ação anestésica: No primeiro animal foi aplicado a Cetamina e foi observado em cronômetro de celular que o tempo suficiente para que o rato apresentasse indícios iniciais de estado anestésico foi de 2 minutos e 23 segundos.
O segundo animal, que por sua vez recebeu injeção de Tiopental, levou 2 minutos e 14 segundos para apresentar sinais de anestesia. 
• Tempo médio de ação dos fármacos:O Tiopental apresenta tempo médio de ação entre 5 e 10 minutos. A Cetamina age em média 2 a 5 minutos mais lentamente que o Tiopental. (Rang, 2007) 
5. DISCUSSÃO 
	
A discussão baseia-se na análise dos resultados obtidos com os experimentos em laboratório e uma comparação com os padrões farmacodinâmicos e farmacocinéticos, além de observar os possíveis efeitos adversos que o fármaco pode ensejar nos pacientes e/ou cobaias.
5.1. FARMACOCINÉTICA DO TIOPENTAL O Tiopental possui meia-vida de 12 horas e a duração da indução varia de 5 a 8 minutos. É eliminado por metabolismo hepático e excreção renal de metabólitos inativos; uma pequena fração do fármaco pode sofrer dessulfuração em pentobarbital hipnótico de longa duração. (GOODMAN & GILMAN, 2012) 
5.2. FARMACODINÂMICA DO TIOPENTAL 
Em concentrações clínicas, o Tiopental aumenta a sensibilidade do receptor GABA A ao GABA, intensificando assim a neurotransmissão inibitória e deprimindo a atividade do Sistema Nervoso Central. A ação do Tiopental sobre o receptor GABA A é provavelmente mediada pela ligação do anestésico a locais específicos sobre a proteína do receptor GABA A. (GOODMAN & GILMAN, 2012). 
5.3. EFEITOS COLATERAIS DO TIOPENTAL 
O Tiopental tem um longo pós-efeito e, associado ao lento declínio da concentração plasmática, significa que graus de sonolência e depressão respiratória podem persistir por algumas horas. Além disso, a injeção acidental de Tiopental no tecido perivascular, ao invés de na veia, ou em uma artéria, pode causar necrose tecidual local e ulceração ou grave espasmo arterial, que pode resultar em gangrena. (Rang, 2007).
No Sistema Nervoso, o Tiopental suprime o EEG e podem produzir surto-supressão no EEG. Eles reduzem de forma dependente da dose a taxa metabólica cerebral medida pelo consumo cerebral de oxigênio (TMC-O2). A dose de indução de Tiopental reduz a TMC-O2 em 25-30%, ocorrendo a redução máxima de 55% com doses 2-5 vezes maiores. Em consequência da diminuição da TMC-O2, o fluxo sanguíneo cerebral e a pressão intracraniana reduzem-se de maneira semelhante. (GOODMAN & GILMAN, 2012). Como o metabolismo cerebral diminui de forma considerável, o Tiopental foi usado como protetor contra isquemia cerebral; no entanto, doses grandes necessárias e subsequente sedação prolongada impediram seu uso clinicamente para esse propósito. O Tiopental também reduz a pressão intraocular. Talvez em parte por sua ação depressora do SNC, os barbitúricos são anticonvulsivantes eficazes. O tiopental é um medicamento particularmente seguro no tratamento do estado epiléptico. (GOODMAN & GILMAN, 2012).
5.4. FARMACOCINÉTICA DA CETAMINA 
 A alta lipossolubilidade da Cetamina garante o rápido início de seus efeitos. O metabolismo ocorre principalmente no fígado e envolve a N-desmetilação pelo sistema do citocromo P450. É excretado na urina e é o único anestésico intravenoso com baixa ligação às proteínas (12%). (KATZUNG, 2014).A Cetamina é metabolizada no fígado para norcetamina, que tem atividade reduzida no SNC. A Cetamina tem um grande volume de distribuição e uma depuração rápida, o que a torna adequada para infusão contínua sem que haja um prolongamento da ação, como o observado com o Tiopental. (GOODMAN & GILMAN, 2012) 
5.5. FARMACODINÂMICA DA CETAMINA 
A Cetamina assemelha-se muito à Fenciclidina, tanto química quanto farmacologicamente, porém a Cetamina produz bem menos euforia e distorção que a Fenciclidina. (Rang, 2007). Este fato também pôde ser observado quando comparamos a Cetamina com o Tiopental. Observou-se no experimento realizado em laboratório, que em relação ao Tiopental, a Cetamina também apresenta menor grau de agitação e euforia. 
 	A Cetamina inibe o receptor N-metil-D-aspartato. Os receptores de NMDA são os canais de cátion controlados por glutamato. A Cetamina inibe os receptores de NMDA ao ligar-se ao local da Fenciclidina. (GOODMAN & GILMAN, 2012).
5.6 EFEITOS COLATERAIS DA CETAMINA 
No Sistema Nervoso, a Cetamina tem atividade simpaticomimética indireta e pode dar suporte à pressão arterial na indução anestésica em pacientes que estão em risco de desenvolver hipotensão significativa. Os efeitos comportamentais são diferentes dos produzidos pelos outros anestésicos. O estado cataléptico induzido pela Cetamina é acompanhado de nistagmo com dilatação pupilar, salivação, lacrimejamento e movimento espontâneos dos membros, com aumento global do tônus muscular, fenômeno este que pôde ser observado durante o experimento, onde o animal estabilizou-se em posição de decúbito dorsal com membros inferiores e superiores enrijecidos. Além disso, devido sua ação dissociativa, a Cetamina pode causar alucinações, delírios e comportamentos irracionais durante a recuperação do paciente. (Rang, 2007). Embora a Cetamina não produza o estado anestésico clássico, os pacientes ficam amnésicos e não respondem a estímulos dolorosos.
	A Cetamina produz profunda analgesia, uma notável vantagem sobre os outros anestésicos parenterais. (GOODMAN & GILMAN, 2012).
6. CONCLUSÃO
Foi possível constatar a aplicabilidade da equação de Henderson-Hasselbalch, que permite determinar a lipossolubilidade e potencial de difusão dos fármacos através das membranas celulares. Ademais, observou-se a ação dos fármacos anestésicos intravenosos Tiopental e Cetamina, onde através de uma breve comparação entre dados da literatura e dos experimentos realizados em laboratório, pôde-se adquirir subsídios para consolidar o conhecimento objetivado com auxílio e orientações do professor e dos monitores, que colaboraram bastante.
7.REFERÊNCIAS:
FILHO, Frederico Gueiros; Mecanismo da divisão bacteriana. QBQ211 - Estrutura de Biomoléculas e Metabolismo – Medicina. Aula- ph e Tampão. São Paulo, 2012. Disponível em: http://www2.iq.usp.br/docente/fgueiros/pH_pKa_tampao_-_FG_2012.pdf. Acesso em 25 jul. 2017.
RANG, H. P.; Rang & Dale Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007.
RANG, H. P.; Rang & Dale Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
KATZUNG, Bertram G.; Farmacologia Básica e Clínica. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. 
KATZUNG, Bertram G.; Farmacologia Básica e Clínica. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2014.
GOODMAN, Louis; As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman & Gilman. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.