Integração metabólica aula 1

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Integração metabólica 
• Funções Metabólicas Especializadas dos 
Tecidos de Mamíferos: a divisão de trabalho. 
• Regulação hormonal do metabolismo 
energético. 
• Adaptações metabólicas em diferentes 
estados fisiológicos e patológicos. 
• Regulação da massa corporal e obesidade. 
• Obesidade, síndrome metabólica e diabete 
tipo 2 
Funções Metabólicas Especializadas dos Tecidos 
de Mamíferos 
Os hormônios 
regulam as 
atividades 
metabólicas . 
 
 
A liberação dos 
hormônios é 
regulada por uma 
hierarquia de sinais 
neuronais e 
endócrinos. 
 
Mecanismos gerais de 
ação hormonal 
 
 
• Hormônios peptídicos, 
aminas e eicosanóides atuam 
sobre receptores específicos 
na porção externa da 
membrana plasmática de 
células alvo alterando o nível 
de um segundo mensageiro 
intracelular. 
 
•Hormônios esteróides, vit D, 
retinóides e tireodeo entram 
nas células alvo , interagem 
com receptores nucleares 
específicos e alteram a 
expressão gênica. 
Mecanismo de ação da epinefrina 
Mecanismos de ação hormonal 
 
 
Controle hormonal da homeostase da glicose - 
INSULINA 
O peptídeo C é secretado 
em quantidade equimolar 
à insulina 
Estímulo da Secreção da Insulina pelo pâncreas em resposta ao 
aumento da glicose plasmática. 
Insulina: níveis de insulina ao longo do dia 
PIP2 – fosfatidilinositoldifosfato 
PIP3 - fosfatidilinositoltrifosfato 
IRS – substrato do receptor de insulina 
Sinalização insulínica: Via Fosfatidil-inositol trifosfato-quinase- 
Proteina quinase B (PKB/AKT) 
 
IRS 
IRS 
Alvos e efeitos da insulina 
• Alvos: fígado, 
adiposo, músculo 
• Efeitos anabólicos 
• Favorece a 
utilização da 
glicose 
 Expressão de glut 4 
 Aumento da 
Glicólise/inibição 
da gliconeogênese 
 Aumento da 
síntese de 
triacilgliceróis. 
 Aumento da 
síntese de 
proteínas 
 
 
Hormônios com ação hiperglicêmica 
 
• Glucagon 
• Epinefrina 
• Cortisol 
 
 peptídio de 29 aminoácidos 
 células alfa das ilhotas de Langerhans do pâncreas 
 liberado por hipoglicemia 
Promove a cascata do cAMP que leva à fosforilação de enzimas 
 Efeitos: degradação do glicogênio; lipídios e proteínas 
(principalmente no fígado e tecido adiposo, músculo não apresenta 
receptor para glucagon) 
EFEITOS DEGRADATIVOS – seu principal efeito é a mobilização de 
reservas energéticas para a manutenção de glicose entre as 
refeições. 
Glucagon 
Epinefrina 
 EPINEFRINA (ADRENALINA) 
medula da supra-renal 
 liberada por estímulo nervoso (perigo, stress); exercício físico, 
hipoglicemia e exposição a baixas temperaturas. 
 aumenta a disponibilidade de glicose para hemácias e cérebro durante o 
stress. 
 Promove a cascata do cAMP que leva à fosforilação de enzimas. 
 Efeitos similares aos do glucagon no fígado, mas através de receptores 
diferentes (receptores alfa e beta-adrenérgicos) 
CORTISOL - HORMÔNIOS 
HIPERGLICÊMICOS 
Produzido no córtex da supra-renal; 
 É contra-regulador como o glucagon, mas de ação mais lenta; 
Age via receptores nucleares para induzir síntese de enzimas 
gliconeogênicas; 
 No músculo ativa a proteólise; 
 Inibe a captação de glicose nos tecidos periféricos e aumenta a 
lipólise; 
O excesso de cortisol inibe a resposta imune e a inflamação; 
A manutenção de excesso de cortisol causa osteroporose. 
Funções metabólicas 
especializadas dos tecidos 
de mamíferos. 
 FÍGADO 
 
 
• Processa e 
distribui 
nutrientes. 
 
• METABÓLITOS 
CHAVE: 
• Glicose-6-fosfato 
• Acetil - coA 
Vias metabólicas 
para 
AMINOÁCIDOS 
no FÍGADO 
Vias metabólicas 
ÁCIDOS 
GRAXOS no 
FÍGADO 
Tecido adiposo branco e Tecido adiposo marrom 
Distribuição do TAM em 
um recém-nascido 
 
Fontes de energia 
para a contração 
MUSCULAR 
Metabolismo aeróbio 
permanente no músculo 
cardíaco. 
 
• Transporta íonos 
para manter o 
potencial de 
membranas: 
gasta ATP 
 
 
• Combustíveis 
que suprem 
o encéfalo: 
Glicose e Corpos 
cetônicos 
 
 
Sangue 
 
• Transporte de nutrientes 
• Transporte de produtos de excreção 
• Transporte de Oxigênio e CO2 
• Transporte de hormônios 
Composição do sangue 
 
 
Importância do sangue no diagnóstico 
de doenças. 
 • Íons: Estão em equilíbrio dinâmico, com fluxo constante entre trato digestivo, sangue e urina. Os níveis plasmáticos permanecem constantes, 
alterações dos valores normais resulta em doença grave ou morte. 
 
• Glicose: a manutenção da concentração normal de glicose é prioridade do 
organismo. Entre os reguladores mais importantes da glicemia estão 
insulina, glucagon e epinefrina. 
 
• Hiperglicemia: indicativo de diabetes ou intolerância à glicose 
 
 
• Aminotransferases: injúria hepática ou infarto do miocárdio. 
 
• Colesterol: fator de risco para aterosclerose. 
 
 
• ADAPTAÇÕES METABÓLICAS EM 
DIFERENTES ESTADOS FISIOLÓGICOS 
Hipoglicemia 
Concentração de glicose sanguínea de 45mg/dL ou menos. 
 
Sintomas da hipoglicemia - decorrentes da ativação do SN simpático, 
mediados por epinefrina: 
 
•Aumento da frequência cardíaca 
•Tremor 
•Sudorese 
•Sensação de fome 
 
Neuroglicopenia – sintomas causados pela entrega diminuída 
de glicose ao cérebro (glicose < 40mg/mL) 
•Cefaléia 
•Convulsões 
•Coma 
•Morte 
 
Tipos de hipoglicemia 
• PÓS-PRANDIAL: 
Causa: liberação excessiva de insulina após uma refeição. 
• DE JEJUM: 
Causas: 
 redução da gliconeogênese devido à lesão hepatocelular 
 redução da gliconeogênese devido ao consumo excessivo de álcool 
 produção excessiva de insulina resultante de um tumor nas células 
beta do pâncreas 
 
• POR EXCESSO DE INSULINA EXÓGENA 
Metabolismo no estado pós-prandial (absortivo) 
• Aumenta a concentração de insulina 
• Ocorre aumento da captação de glicose pelos tecidos 
insulino-dependentes; 
• A oxidação de glicose e a glicogênese estão estimuladas 
no fígado, tec. adiposo e muscular; 
• A glicoquinase é uma enzima induzível; 
• A glicose é utilizada pela via pentose fosfato para 
produzir NADPH que é essencial para síntese de TAG e 
colesterol 
Metabolismo da glicose no estado pós 
prandial 
Metabolismo no estado pós-absortivo 
(jejum) 
• O fígado gradualmente torna-se um órgão produtor 
de glicose; 
• 80% da glicose é captada pelos tecidos insulino-
independentes; 
• 50% cérebro; 20% eritrócitos; 20% músculo + 
tecido adiposo; 
 
Origem e destino da glicose no jejum 
curto 
Origem e destino da glicose no jejum 
prolongado 
Estado crônico de baixa 
insulina e elevado glucagon; 
 
O cérebro se adapta a usar 
corpos cetônicos como combustível 
 
Alanina e glutamina liberados pelos 
Músculos servem de substrato para a 
Gliconeogênese; 
 
Gliconeogênese renal passa a contribuir 
Para glicose endógena; 
 
O corpo minimiza o uso de proteinas 
como substrato para gliconeogênese, por 
tornar-se quase totalmente dependente 
das gorduras como fonte de energia. 
 
 
 
 
Metabolismo durante estresse e injúrias 
(queimadura, traumas e infecções) 
• Glucagon e epinefrina 
• Provisão de glicose prioritária para o 
cérebro; 
• Glicogenólise e gliconeogênese; 
• Redução de utilização de glicose pelos 
tecidos periféricos provocando 
hiperglicemia; 
• A gliconeogênese aumenta promovendo 
perda de massa muscular, evidente em 2 a 3 
dias após injúria 
 
Hiperglicemia observada durante o estresse 
• Resistência periférica à insulina, com menor 
expressão de Glut 4 
• TNF-alfa estimula a degradação do glicogênio 
muscular 
• Glicocorticóidesestimulam a gliconeogênese 
pela indução dos genes da PEPCK e glicose-6-
fosfatase 
• Citocinas como IL-6 estimulam a PEPCK, 
estimulam a lipólise e a proteólise muscular. 
Diabetes 
• Característica: hiperglicemia no jejum 
• Causa: deficiência relativa ou absoluta de 
insulina 
• Diabetes tipo I (10% dos casos) 
• Diabetes tipo II (90% dos casos) 
Diabetes tipo I: insulino-dependente 
 Ataque auto-imune às células beta do pâncreas 
 Pico de incidencia aos 12 anos de idade 
 Diagnóstico: 
 Poliúria, polidipsia, polifagia 
 Glicemia em jejum >140mg/mL 
 Cetoacidose 
 Hipertrigliceridemia (aumento de VLDL e QM, 
aumento da síntese de TAG no fígado, redução 
da lipase lipoprotéica) 
 Complicações crônicas 
 Aterosclerose 
 Retinopatia 
 Nefropatia 
 Neuropatia 
No indivíduo com diabetes, observam-se 
 Intensa lipólise e perda de peso. 
 
 Intensa proteólise, com balanço nitrogenado negativo, 
pois ele degrada proteínas endógenas para síntese de glicose 
a partir de aminoácidos glicogênicos. 
 Intensa produção de corpos cetônicos e acidose. 
Complicações do diabetes – cetoacidose, coma 
hiperglicêmico, hiperosmolar 
Diabetes tipo II 
• Resistência à insulina 
• Hiperglicemia resultante de captação pouco eficiente de 
glicose pelos tecidos periféricos insulino-dependentes, por 
diminuição de GLUT4. 
• Hipertrigliceridemia, principalmente por aumento de VLDL. 
• Não há cetoacidose, possivelmente por que há insulina 
suficiente para impedir a liberação descontrolada de ácidos 
graxos do tecido adiposo. 
PIP2 – fosfatidilinositoldifosfato 
PIP3 - fosfatidilinositoltrifosfato 
IRS – substrato do receptor de insulina 
Sinalização insulínica: Via Fosfatidil-inositol trifosfato-cinase- 
Proteina cinase B (PKB/AKT) 
 
IRS 
IRS 
Complicações do diabetes – glicação de 
proteínas 
 
Glicose + Proteína 
Proteína glicosilada 
Consequências da glicação de proteínas 
• Proteínas glicadas sofrem alterações de suas 
propriedades físicas e biológicas, como auto-
agregação e ligação a outra moléculas. 
Aterosclerose Neuropatia Retinopatia Nefropatia 
Hiperglicemia aumento de estresse oxidativo 
Destruição de células beta; 
aterosclerose, hipertensão 
Controle Farmacológico da glicemia no Diabetes tipo II 
 
 a) Sulfoniluréias 
 (gliclazida) 
 
 Estimulam a liberação de 
insulina pelas células do 
pâncreas 
b) Biguanidas (metformina) 
Acredita-se que elas possam: suprimir 
a gliconeogênese e reduzir a 
absorção gastrointestinal de 
glicose e aumentar a captação de 
glicose no músculo 
 
c) Tiazolidinedionas 
• Ativam receptores nucleares 
(PPAR) que regulam a transcrição 
de genes envolvidos no controle 
da produção, transporte e 
utilização de glicose 
Regulação da massa corporal e 
obesidade 
 Definição 
• IMC < 25kg/m2 
• Sobrepeso: IMC > 25 – 30kg/m2 
• Obesidade: IMC > 30kg/m2 
 
 
Primeira causa da obesidade 
• Ingestão de mais calorias na dieta do que são 
gastas. 
• Como o organismo lida com o excesso de 
calorias? 
1. Armazena na forma de TAG no tecido adiposo 
2. Queima o excesso de calorias em exercício extra 
3. “desperdiça” combustível desviando para a 
produção de calor (termogênese). 
4. Controla o apetite 
Por que o controle da ingestão de 
alimentos é rompido? 
• Hipótese: retroalimentação negativa da 
adiposidade 
• “ um mecanismo inibe o comportamento 
alimentar e aumenta o consumo de energia 
quando o peso corporal atinge determinado 
valor” 
• 1994: descoberta da leptina 
Manutenção da massa 
corporal e controle da 
ingestão de alimentos 
 
 
 
Regulação do controle da 
ingestão de alimentos 
 
Leptina e Insulina agem sobre 
células neurosecretoras no 
hipotálamo e provocam 
liberação de melanocortina 
(MSH) que produz sinais 
neuronais para comer menos. 
 
 
Grelina estimula o apetite 
estimulando o conjunto de 
células orexigênicas. 
 
PYY inibe o apetite 
estimulando o conjunto de 
células anorexigênicas 
 
Regulação hipotalâmica 
do gasto de energia 
 
Variação da grelina e 
da insulina com 
relação aos horários 
das refeições 
 
Relação entre as funções da adiponectina, 
obesidade e indução do diabetes tipo II 
• Sensibiliza tecidos para os efeitos da insulina 
• Inibe respostas inflamatórias 
• Aumenta a captação de ácidos graxos e 
carboidratos no fígado e no músculo 
• Aumenta a taxa da B-oxidação nos músculos 
• Inibe a gliconeogênese 
Indivíduos obesos produzem menos 
adiponectina 
 
Integração do 
metabolismo 
de glicose e lipídios por 
fatores de transcrição e 
componentes da dieta. 
 
 
 
 
Receptores ativados por 
proliferadores de peroxissomos 
(PPAR) respondem à 
componentes da dieta. 
 
Ligantes: ácidos graxos ou seus 
derivados 
 
Classes: 
PPAR – alfa 
PPAR – gama 
PPAR - sigma 
Receptores atiadores da proliferação de 
peroxissomos (PPARs): classificação e funções 
Componentes da dieta que ativam PPAR: ácidos graxos insaturados, antocianinas