4 aula mecanismo de ação dos fármacos

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Mecanismos Gerais de ação de fármacos
Profa. Dra. Jeamile Lima Bezerra
Farmacêutica
Farmacodinâmica
Os efeitos da maioria das drogas resulta da sua interação com componentes macromoleculares do organismo.
Fármacos atuam sobre proteínas-alvo que consistem em: 
Receptores (receptores para ligantes reguladores endógenos)
Canais Iônicos
Transportadores
Enzimas
John Newport Langley 
(1852-1926)
O efeito das drogas resulta de sua interação com substâncias receptivas existentes na superfície da célula
Paul Ehrlich* 
(1854-1915)
Corpora non agunt nisi fixata (as drogas não agem se não estiverem ligadas)
1905
1913
Conceito de receptor introduzido no início do século XX permitiu entender como os fármacos produzem seus efeitos biológicos
Receptor
Proteínas possuidoras de um ou mais sítios que, quando ativados por substâncias endógenas, são capazes de desencadear uma resposta fisiológica. Batimentos cardíacos, pressão sanguínea, transmissão nervosa, metabolismo carbohidratos.
SÍTIOS DE AÇÃO: Locais onde as substâncias endógenas ou exógenas (fármacos) interagem para promover uma resposta fisiológica ou farmacológica.
Em Farmacologia: Receptor - local onde o fármaco interage e produz um efeito farmacológico
As substâncias endógenas (neurotransmissores, hormônios, autacóides e outras) ligam-se aos a receptores específicos desencadeando uma série de reações bioquímicas (sinalização intracelular) que culminam na resposta celular. 
Ehrlich e Langley mostraram que a interação fármaco-receptor é similar á relação chave-fechadura
Célula
Receptor
fármaco
Mecanismo de ação
Especificidade: Recíproca entre substâncias e ligantes. (subst se liga somente em determinados alvos e os alvos só reconhecem determinada substancia)
Nenhum fármaco é totalmente específico: o aumento da dose faz com que ele atue em outros alvos diferentes provocando efeitos colaterais.
Receptor farmacológico: “qualquer molécula biológica a qual uma droga se liga e produz uma resposta mensurável”. Tem uma função fisiológica reguladora.
O fármaco capaz de ligar-se ao receptor (afinidade) e ativá-lo (eficácia) produzindo resposta celular é chamado de AGONISTA. 
O fármaco capaz de ligar-se ao receptor (afinidade) sem ativá-lo (eficácia nula) impedindo a resposta celular é chamado de ANTAGONISTA. 
Sequência dos amino-ácidos do receptor 1-adrenérgico do coração humano (481aa)
AÇÃO DOS FÁRMACOS
Para produzir efeito farmacológico o fármaco precisa ter duas características:
Afinidade = tendência com que as moléculas da droga são atraídas para seus receptores.
Quanto maior a afinidade 
pelo receptor, 
mais potente será a droga.
AÇÃO DOS FÁRMACOS- AGONISTAS
Agonistas Totais: produzem efeitos máximos. Exibem alta eficácia;
Agonistas Parciais: efeitos máximos menores que os agonistas totais. Produzem uma resposta mais baixa, mesmo com a ocupação completa dos receptores.
Curva concentração-efeito
Concentração do Antagonista x Resposta
Curva concentração-efeito
Drogas Antagonistas: 
Drogas que se ligam ao mesmo receptor do agonista, mas que possuem atividade zero.
Sua ação é superável por uma dose alta do agonista.
Os antagonistas ligam-se ao receptor, mas não o ativam.
Seus efeitos evitam que os agonistas (outras drogas ou subst. endógenas) se liguem aos receptores, ativando-os.
Podem ser: competitivo ou não competitivo (químico, farmacocinético ou fisiológico).
Antagonista competitivo: 
Ambas as drogas ligam-se aos mesmos receptores. Pode ser reversível ou irreversível.
Na presença de uma concentração fixa de agonista, concentrações crescentes do antagonista inibem a ação do agonista.
Altas concentrações do antagonista podem inibir completamente a ação do agonista.
Bloqueiam os receptores para evitar que agonistas formem complexos agonista-receptor funcionais.
Antimuscarínicos;
Anti-histamínicos;
Β-bloqueadores adrenérgicos;
Anestésicos locais.
Antagonista não competitivo
Drogas que anulam ativamente os efeitos de drogas agonistas ou substâncias endógenas. 
Podem ser de três tipos:
1. Químico: forma ligação química com o agonista, por meio da qual diminui sua afinidade por seus sítios de ligação nos receptores. EX. protamina que reduz o efeito da heparina por ligações químicas iônicas
Antagonista não competitivo
2. Farmacocinético: reduz a concentração do agonista tanto pela aceleração da biotransformação quanto da excreção.
3. Fisiológico: quando o antagonista é um agonista que agem em um sistema de receptores diferentes, no qual produz efeitos fisiológicos opostos àqueles produzidos pelo agonista inicial. EX. Histamina (vasodilatador) é antagonista fisiológico da Adrenalina (vasoconstritor).
canais ionicos
Alguns canais se abrem apenas quando o receptor a eles acoplado for ocupado por um agonista.
anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina): bloqueiam canais de sódio, retardando deflagrações de potenciais de ação
IBPs: bloqueiam covalentemente a bomba H+/K+ ATPase, impedindo a secreção de H+ no meio gástrico, elevando o pH
ENZIMAS
atuam inibindo a ação das enzimas, interferindo diretamente na viabilidade de um produto
analgésicos e antiinflamatórios (inibidores da ciclooxigenase): inibem a produção de prostaglandinas, atenuando ou abolindo a algesia;
alguns antidislipidêmicos (inibidores da HMG-CoA Redutase): inibem a enzima-chave na produção endógena de colesterol
Quando o fármaco é um substrato análogo que age como um inibidor competitivo da enzima. Pode ser:
Reversivelmente: quando a enzima se regenera.
Irreversivelmente: quando a enzima não se regenera ou tem regeneração muito lenta.
Fármacos que interagem com proteínas carreadoras (transportadores)
Atuam inibindo proteínas de captação ou recaptação, alterando a concentração de substâncias celulares no meio extracelular
alguns antidepressivos (sertralina, fluoxetina, paroxetina): inibem a proteína recaptadora de serotonina (5-HT), aumentando sua oferta na fenda sináptica;
Transporte normal:
Inibidor do transporte:
 “Transporte bloqueado”
CONCEITOS
Potência: Capacidade do fármaco produzir um efeito em uma dada intensidade. É uma medida utilizada para comparar compostos da mesma classe farmacológica, onde esperamos mostrar qual é o mais eficiente.
Eficácia: Capacidade do fármaco em produzir a resposta desejada- independente da dose utilizada. É simplesmente a capacidade da substância de produzir a atividade. 
 Índice Terapêutico (IT): É a relação entre a dose letal (ou tóxica) e a dose efetiva do fármaco.
Medida de segurança de uma droga.
Calculado: LD50/ED50
· Dose letal: É a dose capaz de matar 50% de uma população.
· Dose efetiva: É a dose capaz de produzir o efeito farmacológico.
Conceitos
Taquifilaxia (do grego: proteção rápida) Quando uma droga é administrada continuamente seu efeito vai reduzindo gradualmente. Surge em poucos minutos.
Tolerância é geralmente empregada para descrever uma diminuição mais gradual na eficiência da droga adicionada repetitivamente durante um período de tempo mais longo. É geralmente utilizado para aquelas drogas aplicadas clinicamente em doses cada vez maiores para produzir o efeito desejado
FATORES QUE AFETAM A RESPOSTA AOS FÁRMACOS
Mecanismos
- Alteração dos receptores.
ex: nos receptores ligados diretamente a canais iônicos, o processo de alteração é rápido e pronunciado. Pode ser uma variação conformacional do canal
- Perda de receptores;
ex: ocorre devido a exposição prolongada do agonista, ocorre redução do número de receptores expressos  na superfície celular, como nos receptores beta-adrenérgicos. 
Mecanismos que originam a taquifilaxia
- Aumento da degradação metabólica;
ex: aumenta a degradação da substância e reduz seus efeitos, como no caso do etanol e dos barbitúricos.
- Adaptação fisiológica;
ex: ocorre redução do efeito do fármaco devido a uma resposta homeostática, por exemploo efeito do mecanismo de redução da pressão arterial com o uso de diuréticos tiazídicos é limitado devido a ativação gradual do sistema renina-angiotensina.
- Extrusão ativa da substância das células.
ex: ocorre principalmente com agentes quimioterápicos.