Imunologia Clínica

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CITOCINAS
 As citocinas são proteínas secretadas por leucócitos e várias outras células no
organismo em resposta a inúmeros estímulos.
 Assim como os hormônios atuam como mensageiros do sistema endócrino, as
citocinas atuam como mensageiros do sistema imune.
 No entanto, os hormônios exercem seus efeitos a grandes distâncias e a maioria
das citocinas atua localmente.
 De um modo geral, as citocinas estão envolvidas em vários processos celulares,
incluindo:
o Ativação celular
o Fatores de crescimento
o Proliferação celular
o Diferenciação celular
o Maturação celular
o Migração celular
o Secreção de anticorpos
o Imunopatologia
Nomenclatura
Normalmente baseada na fonte celular:
 Citocinas produzidas por fagócitos mononucleraes: Monocinas;
 Citocinas secretadas por linfócitos: Linfocinas;
 Algumas citocinas produzidas por leucócitos (macrófagos ou linfócitos T) agem em
outros leucócitos: Interleucinas;
 Termo genérico mais utilizado para essa classe de mediadores: Citocinas;
 Outro grupo de citocinas conhecidas que são importantes fatores quimiotáticos, mas
também afetam outros aspectos dos leucócitos: Quimiocinas;
 Principais produtores de citocinas: células TH e macrófagos. Outras células
produzem citocinas como células epiteliais e células endoteliais.
PROPRIEDADES DAS CITOCINAS
 Citocinas se ligam aos receptores específicos das membranas das células-alvo, 
disparando sinais que alteram a expressão gênica na célula-alvo.
 Existem 3 maneiras que as citocinas podem ligar com seus receptores:
o AUTÓCRINA: ligando em receptor da própria célula que a secretou;
o PARÁCRINA: ligando em receptor de uma célula-alvo nas proximidades da
célula produtora;
o ENDÓCRINA: ligando em receptores de células-alvo em locais distantes do
corpo.
 Atributos das citocinas: pleiotropia, redundância, sinergismo, antagonismo e
indução de cascata.
Citocinas Inata - resposta inflamatória aguda
• TNF (Fator de necrose tumoral)
• IL1
• IL12
• Interferons do tipo 1 - IFNα (alpha) e IFNβ (beta) 
• IL10
Citocinas – Resposta Inflamatória
• Inflamação aguda – Acúmulo de leucócitos e proteínas
plasmáticas em um sítio de infecção ou lesão no tecido
extravascular
• Neutrófilo e macrófagos
• A chegada desses componentes no local e alterações
observadas durante este processo são induzidas por
citocinas e mediadores moleculares inicialmente derivados de
células residentes nos tecidos (mastócitos, macrófagos e
células endoteliais) em resposta à PAMP e DAMP.
Citocinas Pró-Inflamatórias
• TNF (Fator de Necrose Tumoral)- Apresenta dois receptores
celulares que são: TNF-RI e TNF-RII
• A produção dessa citocina por macrófagos é estimulada por
PAMP e DAMP.
• É o principal mediador da resposta inflamatória aguda
• Atrai monócitos e neutrófilos para o sítio da infecção
• Induz a produção de quimiocinas por macrófagos e células
endoteliais
• Ativa a produção de IL-1 por fagócitos mononucleares
TNF α
• Quando produzido em larga escala o TNF leva a alterações
patológicas severas
• Induz febre
• Induz o aumento de proteínas de fase aguda
• Altas quantidades causa choque séptico
• TNF é muito importante para o controle da infecção. Camundongo
knockout para esta citocina apresenta falha na eliminação do agente
infeccioso.
IL1 
• IL-1 – Também é mediador de resposta inflamatória
aguda e desempenha muitas funções similares do TNF.
Produzida por macrófagos, neutrófilos e células
endoteliais.
• Seu receptor é receptor de IL-1 do tipo I, expresso por
muitos tipos celulares.
• Sua produção é induzida por moléculas bacterianas
como LPS e por TNFα
• Atua no endotélio aumentando a expressão de moléculas
de adesão e, diferente do TNF, não causa o choque
séptico.
• IL-6 – Estimula a produção de neutrófilos na medula
óssea e a diferenciação de linfócitos T auxiliares (helper)
produtores de IL17 (altamente inflamatório)
• TNF, IL1 E IL6 PRODUZIDOS NO SÍTIO DA INFECÇÃO,
PODEM CAIR NO SANGUE E CHEGAR ATÉ A MEDULA
ÓSSEA ONDE AUMENTAM A PRODUÇÃO DE
NEUTRÓFILOS, AGINDO JUNTO COM OS FATORES
ESTIMULADORES DE COLÔNIA.
IL12
• Secretada por células dendríticas e macrófagos, estimula
a produção de IFN-γ por células NK e linfócitos T.
• Aumenta a citotoxidade mediada por NK e CTL e
promove a diferenciação em células Th1.
• É a principal ponte entre a resposta imune inata e
adaptativa
Interferons Tipo I (α, β)
• Agem na replicação viral aumentando a expressão de
moléculas MHC tipo I na própria célula que o produziu e
nas células vizinhas
• IFNα é produzido por fagócitos e o IFNβ por fibroblastos
IL 10
• Produzida por macrófagos ativados, mas também é
produzida por células Th2
• Inibe a função dos próprios macrófagos (feedback
negativo)
• Inibe a produção de IL12 e TNF
• Inibe a expressão de moléculas co-estimuladoras e
MHCII pelos macrófagos
IL-18 é outra citocina estimulada na imunidade inata que
aumenta a ativação das células NK e indutor da imunidade
celular. Produzida pelos macrófagos
Citocinas envolvidas com a 
resposta Imune adaptativa
• IL-2
• IL-4
• IL-5
• IFNγ
• TGFβ
IL-2 
• Produzida principalmente pelos LT CD4, e em menor
extensão pelos CD8
• Induzida por co-estimuladores
• Expansão clonal de linfócitos específicos para o antígeno
• Proliferação e diferenciação de NK e linfócito B.
IL4
• Produzidas por populações de linfócitos Th2
• Participa da troca de isotipo de anticorpo para IgE
• Ajuda na diferenciação das células Th2 e dessa forma
funcionam como fator de crescimento para essa população
celular
• Funciona como antagonista aos efeitos do IFNγ
IL5
• Produzida pela subpopulação de células Th2
• Estimula o crescimento de eosinófilos
• Ativa a produção de IgA pelos plasmócitos
IFNγ
• Produzida principalmente por linfócito TCD4 (Th1), linfócito TCD8 e
NK
• O que ativa a produção de IFNγ? Apresentação de antígenos e
IL-12.
PRINCIPAL CITOCINA QUE ATIVA O PAPEL MICROBICIDA DO 
MACRÓFAGO. ESTIMULANDO A PRODUÇÃO DE ESPÉCIES 
REATIVAS DE OXIGÊNIO PARA MATAR O ANTÍGENO. ALÉM 
DISSO, AUMENTA A EXPRESSÃO DE MHCII E MHCI NESSAS 
CÉLULAS. ATIVA O PERFIL TH1, ATIVA ANTICORPOS 
FIXADORES DO COMPLEMENTO, ATIVA NEUTRÓFILOS E 
POTENCIALIZA A FUNÇÃO DA NK. 
TGFβ (Fator de crescimento e 
transformação β)
• Produzida principalmente por linfócito T e macrófagos
• Os linfócitos que produzem TGF, também produzem IL10
e IL4 que agem sinergisticamente.
CITOCINA REGULADORA QUE INIBE A 
PROLIFERAÇÃO, DIFERENCIAÇÃO E ATIVAÇÃO DE 
LINFÓCITOS T E MACRÓFAGOS 
USOS TERAPÊUTICOS DAS CITOCINAS
INTERFERONS: efeitos colaterais (dor de cabeça, febre, dores e fadiga)
o IFN-: tratamento das hepatites B e C, leucemia de célula B, leucemia
mielóide crônica (LMC), sarcoma de Kaposi.
o IFN-: esclerose múltipla,
o IFN-: doença granulomatosa crônica (dificuldade dos fagócitos matarem
micróbios ingeridos) / Hemangioma entre outras doenças.
 IL-2: terapia adotiva do câncer
 Receptores solúveis para as citocinas inflamatórias (IL-1 RA, sIL-2R, etc.):
potencial para as artropatias como a artrite reumatóide.
TNF: Mata as células Tumorais