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* * * Dogma Central da Biologia Molecular * * * Qual a diferença fundamental entre a transcrição e a tradução? Uma analogia pode nos esclarecer isto. Imagine a palavra PTERIGON. O que poderia significar isto? Os caracteres são obviamente escritos num alfabeto que não é o nosso. Contudo, e usando regras muito simples, podemos transcrever a palavra para nosso alfabeto. Basta lembrar que a primeira letra é a letra grega maiúscula pi, que equivale a um p, a quarta letra é um rô maiúsculo, equivalente a um r, e assim por diante. A palavra escrita no alfabeto cirílico aparece como PTÉRIGON em nosso alfabeto. * * * Muito bem, e daí? O que significa afinal Ptérigon? Para compreendermos o significado da palavra, mesmo após a transcrição, precisamos de um mecanismo muito mais sofisticado: a tradução. O significado é aproximadamente asa. Da mesma forma, o processo de transcrição se limita a reproduzir em RNA o que está escrito em DNA, o que não apresenta maiores dificuldades: as bases A, T, G e C da fita molde de DNA comandam o pareamento de U, A, C e G na fita recém sintetizada de RNA. * * * TRANSCRIÇÃO Processo pelo qual uma molécula de RNA é sintetizada a partir da informação contida na seqüência de nucleotídeos de uma molécula de DNA fita dupla. A transcrição representa a diversidade e a complexidade da expressão dos genes contidos em um determinado genoma. Enquanto a síntese de DNA deve ser precisa e uniforme, a transcrição reflete o estado fisiológico da célula e, portanto, é extremamente variável para atender às suas necessidades. * * * TRANSCRIÇÃO Características Gerais: Complementaridade Antiparalelismo ( T = U) Síntese 5' 3‘ RNA Polimerase (RNAP): Funções reconhecem e ligam-se desnaturam DNA mantém estável a dupla fita aberta mantém estável DNA:RNA terminam síntese restauram DNA * * * * * * RNA POLIMERASE Reconhece e liga-se a seqüências específicas de DNA; Desnatura o DNA expondo a seqüência de nucleotídeos a ser copiada; Mantém as fitas de DNA separadas na região de síntese; Renatura o DNA na região imediatamente posterior à da síntese; Sozinha, ou com o auxílio de proteínas específicas, termina a síntese do RNA. * * * * * * * * * * * * * * * INÍCIO DA TRANSCRIÇÃO As seqüências reguladoras da transcrição podem ser divididas em: . elementos promotores: seqüências de 100 a 200 nucleotídeos próximos ao sítio de início da transcrição que possuem seqüências consenso TATA denominadas “TATA box” . elementos “enhancer” ou amplificadores: seqüências pequenas de DNA que podem ocorrer na região 5’ do gene. Ativam a expressão do mesmo. * * * Amplificam o sinal 100 vezes e os fatores de transcrição que se ligam a eles são chamados ativadores * * * * * * * * * TÉRMINO DA TRANSCRIÇÃO Quando a RNA polimerase encontra o sítio de terminação na fita molde, ela se desliga do DNA juntamente com a nova cadeia de RNA sintetizada devido à uma desestabilização do complexo de transcrição O desligamento do RNA do sistema provoca a ruptura do complexo de transcrição e as fitas do DNA são renaturadas * * * * * * * * * * * * * * * * * * PROCESSAMENTO DO mRNA Após a adição do “cap” 5’ e da cauda poliA, a molécula de pré-mRNA sofre o processo de excisão dos introns e junção dos exons, mecanismo conhecido como “splicing” e migra para o citoplasma da célula. Os introns apresentam um grau de conservação maior do que os exons além de apresentarem uma característica muito importante: Os primeiros e os últimos dois nucleotídeos da extremidade 5’ e 3’, GU e AG, são altamente conservados. * * * RNAm liga-se as Ribonucleoproteínas nucleares pequenas (snRNPs) Splicing mediado por spliceossomo: Utiliza ATP FUNÇÃO: ajuda a clivar no sítio de splicing remove intron une os éxons anteriores e posteriores * * * PROCESSAMENTO DO mRNA Splicing: FUNÇÃO: ajuda a clivar no sítio de splicing remove intron impede afastamento dos éxons une os éxons * * * PROCESSAMENTO DO mRNA * * * Estrutura do mRNA * * * * * * * * * * * * TRADUÇÃO Processo que se baseia na seqüência do mRNA para determinar e unir os aminoácidos formando, assim, a proteína. Cada aminoácido é codificado na seqüência de DNA como um códon contendo uma seqüência de três nucleotídeos. Moléculas de RNA transportador transferem a informação contida no genoma à uma seqüência de aminoácidos nas proteínas. * * * * * * * * * * * * * * * Propriedades do Código Genético AUG Não tem ponto nem vírgula; Degenerado; Não é ambíguo; Não é sobreposto; Códons terminais: UAA, UAG e UGA; É universal * * * * * * * * * * * * * * * Dogma Central da biologia Molecular * * * Gene RNA polimerase hnRNA mRNA Citoplasma Transcrição Processamento Núcleo Tradução proteína * * * Transcrição: A C G T A T G C A T 5’ 3’ A T 5’ 3’ A C G U A 5’ 3’ RNA polimerase Molécula de RNA nascente Gene ativo * * * Tradução: Molécula de mRNA A U G G C A U G C G A C G A A U U C G G A C A C A U A Met Ala 5’ 3’ Direção do avanço do ribossomo Ribossomo Proteína tRNA aa livre codon * * * A U G G C A U G C G A C G A A U U C G G A C A C A U A Met Ala 5’ 3’ * * * A U G G C A U G C G A C G A A U U C G G A C A C A U A Met Ala Cys 5’ 3’ * * * A U G G C A U G C G A C G A A U U C G G A C A C A U A Met Ala Cys Asp 5’ 3’ * * * A U G G C A U G C G A C G A A U U C G G A C A C A U A Met Ala Cys Asp Glu 5’ 3’ * * * A U G G C A U G C G A C G A A U U C G G A C A C A U A Met Ala Cys Asp Glu Phe 5’ 3’ * * * A U G G C A U G C G A C G A A U U C G G A C A C A U A Met Ala Cys Asp Glu Phe Gly 5’ 3’ * * * A U G G C A U G C G A C G A A U U C G G A C A C A U A Met Ala Cys Asp Glu Phe Gly His 5’ 3’ * * * G C A U G C G A C G A A U U C G G A C A C A U A A A A Met Ala Cys Asp Glu Phe Gly His Ile 5’ 3’ * * * U G C G A C G A A U U C G G A C A C A U A A A A U U A Met Ala Cys Asp Glu Phe Gly His Ile Lys 5’ 3’ * * * G A C G A A U U C G G A C A C A U A A A A U U A A U G Met Ala Cys Asp Glu Phe Gly His Ile Lys Leu 5’ 3’ * * * G A A U U C G G A C A C A U A A A A U U A A U G A A C Met Ala Cys Asp Glu Phe Gly His Ile Lys Leu Met 5’ 3’ * * * U U C G G A C A C A U A A A A U U A A U G A A C C C A Met Ala Cys Asp Glu Phe Gly His Ile Lys Leu Met Asn 5’ 3’ * * * G G A C A C A U A A A A U U A A U G A A C C C A C A A Met Ala Cys Asp Glu Phe Gly His Ile Lys Leu Met Asn Pro 5’ 3’ * * * C A C A U A A A A U U A A U G A A C C C A C A A U A A Met Ala Cys Asp Glu Phe Gly His Ile Lys Leu Met Asn Pro Gln 5’ 3’ STOP * * * A U A A A A U U A A U G A A C C C A C A A U A A A A A Ala Cys Asp Glu Phe Met Gly His Ile Lys Leu Met Asn Pro Gln 5’ 3’ STOP * * * A U A A A A U U A A U G A A C C C A C A A U A A T A C Ala Cys Asp Glu Phe Met Gly His Ile Lys Leu Met Asn Pro Gln 5’ 3’ STOP * * * A U A A A A U U A A U G A A C C C A C A A U A A T A C Ala Cys Asp Glu Phe Met Gly His Ile Gln Lys Pro Leu Asn Met 5’ 3’ * * * A U A A A A U U A A U G A A C AA A C A A U A A T A C Ala Cys Asp Glu Phe Met Gly His Ile Gln Lys Pro Leu Asn CYS 5’ 3’ Muda a forma e função VARIAÇÃO GENÉTICA =POLIMORFISMO * * * REPRESENTAÇÃO LINEAR A MOLÉCULA DO DNA 5’ATTCGGCGCTATGCATGCTATGCG3’ aa1 aa2 aa3 aa4 aa5 aa6 aa7 aa8 PROTEÍNA - Queratina- cabelo - Albumina- sangue - Hemoglobina-sangue - Estrutura do cabelo - Proteína da cor do cabelo (Melanina) * * * VARIAÇÕES GENÉTICAS Acontecem no nosso DNA Células germinativas Passa para os filhos Células somáticas Não passa para os filhos Ex. câncer Ex. cor dos olhos * * * Lembrar...RNApolimerase É essencial na transcrição... (1ª etapa da expressão gênica) Sem a RNA polimerase não há vida!!! Sem RNA polimerase não há enzimas!!!! A inibição da RNA polimerase leva à morte do organismo... * * * Correlação Clínica Antibióticos e Toxinas que têm como alvo a RNA Polimerase: Toxina do cogumelo Amanita phalloides ou “chapéu da morte”, altamente tóxico. A toxina mais letal, -amanitina, inibe a subunidade maior da RNA polimerase II, inibindo assim a síntese de mRNA. Gastrointerites, insuficiência hepática (RNA essenciais são degradados e não são substituídos). Ação do antibiótico Rifampicina, para TB * * * Correlação Clínica Síndrome do X frágil: uma doença da Cromatina? Retardo mental hereditário Inativação do gene FMR1 Doença resulta da repetição da sequência CGC Indivíduos normais 30-200 cópias Indivíduos com síndrome 200-milhares de cópias A presença do número elevado de CGC induz a uma extensa metilação do DNA da região promotora do gene FMR1. O DNA metilado se torna inativo, de modo que o mRNA de FMR1 não é sintetizado. A ausência deste gene leva a patologia da doença * * * Correlação Clínica Fatores Transcripcionais na Carcinogênese P53 (proteína supressora de tumor). Uma cópia mutada desta causa a síndrome de Li-Fraumeni, uma pré-disposição ao câncer de mama e a sarcoma de córtex adrenal, leucemia, etc. Mutações representam a perda da função ou estabilidade ou capacidade de se ligar ao DNA. A p53 inibe a transcrição de genes com seqüência TATA, ligando-se ao complexo formado entre os fatores de transcrição e a seqüência TATA. Paralelamente a p53 liga-se a pontos específicos de genes de reparo. * * * Correlação Clínica Auto–imunidade em doença do tecido conjuntivo: Lúpus eritematoso (splicing) Talassemia devido a defeitos na síntese de RNA mensageiro (anemia), mutações que levam à terminação prematura da síntese da beta-globina Síndrome de Cockayne, autossômica recessiva, pacientes apresentam alterações de desenvolvimento e neurológicas , deformidade facial, etc. Morrem aos 20 anos. Mutação afeta a transcrição de alguns genes (atividade da RNA polimerase II).
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