Unidade 6 Determinação e Diferenciação sexual

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Unidade 6: Determinação e Diferenciação Sexual
Os cromossomos de células somáticas dos mamíferos X e Y são determinantes para a diferenciação dos sexos.
-A maioria das espécies de mamíferos tem o sistema de determinação do sexo do tipo XX/XY;
Machos são heterogaméticos: (n+XY)
Fêmeas são homogaméticas: (n+XX)
-Nas aves: o sexo heterogamético é feminino (ZW) e os machos homogaméticos (ZZ);
-Nos répteis: vários mecanismos diferentes, incluindo machos e fêmeas heterogaaméticos e determinação do sexo depende da temperatura;
Embora os cromossomos X e Y sejam considerados um par, estes possuem tamanhos diferentes e formas diferentes.
Os cromossomos X e Y pareiam no curso da meiose e se separam, mas, na maior parte da sua extensão eles não são homólogos (seus genes não codificam as mesmas características);
Machos e fêmeas não têm os mesmos números de alelos nos locis ligados ao sexo, essa diferença produz padrões variados de herança nos machos e fêmeas;
Determinação sexual: mecanismo pelo qual o sexo é estabelecido;
Definimos o sexo de um organismo de acordo com relação a seu fenótipo;
Sexo: se refere ao fenótipo sexual. Existem dois fenótipos sexuais: macho e fêmea;
Em mamíferos é definida pela constituição cromossômica sexual do indivíduo;
Determinação cromossômica do sexo
-Mais comum;
-Diferença entre cariótipo de fêmeas e machos;
-cromossomos comuns: AUTOSSOMOS: herdados igualmente independente do sexo;
-exceção de um par –ALOSSOMO OU CROMOSSOMOS SEXUAIS
Em grande parte dos organismos eucariotos, a reprodução sexuada tem dois processos que levam à alternância de células haploides e diploides: a meiose produz gametas haploides e fertilização produz zigotos diploides;
Determinação do sexo pelo sistema XX-XY
Embora os cromossomos X e Y não sejam homólogos, eles se pareiam e se separam em diferentes células na meiose.
Ele se pareiam porque seus cromossomos são homólogos em pequenas regiões chamadas de regiões pseudoautossômicas – onde carreiam os mesmos genes.
-Elas existem em ambas as extremidades dos cromossomos X e Y humanos.
Cromossomo X
-É praticamente formado por eurocromatina, com centenas de genes que, em sua maioria, nada têm haver com a determinação do sexo;
-O corpúsculo de Barr: cromossomo X inativado.
Representa todos (menos um) os cromossomos X presentes na célula que estão espiralizados na intérfase, por isso é conhecido como cromatina sexual.
-A inativação de um cromossomo X 
Nas células germinativas femininas, o processo de inativação é revertido, ou seja, nas ovogônias ambos os cromossomos X estão inativos;
-Já nas células germinativas masculinas, ocorre a inativação transitória do cromossomo X.
-Controle do processo: por uma região do cromossomo X chamada de Centro de Inativação ou Região XIC: esse loco é transcrito exclusivamente no cromossomo X inativado.
Inicia-se a inativação em um único loco, mas depois se espalha por todo cromossomo.
A inativação genética é uma consequência da demora de um dos cromossomos X em desespiralizar ao término da mitose;
Tanto o cromossomo X materno quanto o paterno podem ser inativados de forma aleatória;
O corpo de fêmeas de mamíferos é um mosaico de áreas com células contendo em algumas o cromossomo X de origem materna ativo e em outras o de origem paterna.
A inativação de um dos cromossomos X explica porque a quantidade de produto dos genes localizados no cromossomo X é a mesma em machos e fêmeas.
Indíviduos que tem um cromossomo X com aberração estrutural, esse tende a ser inativado;
Cromossomo Y
-Além de ser menor que o X, apresenta ainda uma região de heterocromatina constitutiva.
Ele apresenta bem menos genes, e os que possuem são relacionados, em sua maioria, a determinação sexual.
-Como resultado da meiose dois tipos de espermatozoides são formados:
*autossomais + cromossomo X;
*autossomais + cromossomo Y;
-A fecundação determina, portanto, o sexo cromossômico do novo indivíduo;
-No início da vida intrauterina, o embrião de mamíferos, tanto XX como XY não tem diferenciação sexual.
Gene que determina o sexo masculino: 
Gene da região determinante do sexo no cromossomo Y (Gene SRY)
O gene SRY codifica uma proteína chamada de fator de transcrição que se liga ao DNA e estimula a transcrição de outros genes que promovem a diferenciação dos testículos.
-O desenvolvimento sexual masculino depende da produção do fator determinante testicular (TDF) pelo gene SRY; Na ausência desse fator, o embrião desenvolve características femininas;
-O gene SRY expressa-se nas células de Sertoli primordiais, o que resulta na sua diferenciação.
As células de Sertoli promovem a organização celular e estrutural: a diferenciação dos testículos.
Próximos passos da diferenciação masculina:
Promovidos pelos hormônios testosterona (produzido pelas células de Leydig) e antimulleriano (HAM) produzido pelas células de Sertoli.
HAM: responsável pela regressão dos canais de Muller, e a testosterona induz o desenvolvimento dos canais de Wolff em epidídimos, canais deferentes e vesícula seminal.
Em outros órgãos-alvo: testosterona é convertida em DHT pela enzima 5-α-redutase.O desenvolvimento da próstrata e a transformação do seio urogenital em genitália externa masculina ocorrem em resposta à presença de DHT;
Genes envolvidos na diferenciação sexual:
S0X9 = autossômico
Proteína S0X9 é importante na indução da formação testicular;
Redução da concentração da proteína S0X9= leva a feminilização das gônadas podendo surgir os indivíduos hermafroditas;
WT1 = autossômico;
Fundamental na gonadogênese;
Camundongos: mutação leva à ausência de gônadas e rins;
DSS ou DAX1 = cromossomo X
Participa da diferenciação sexual;
Ação antagônica ao SRY;
Funciona como “fator antitesticular”, e não como indutor de ovários;
Duplicação em indivíduos XX: reversão sexual;
Deleção em indivíduos XY: genitália masculina normal;
SF1 = autossômico
Fundamental na gonadogênese;
Expressa-se em tecidos esteroidogênicos (regula enzimas produtoras de esteroides) 
Ativa a produção de HAM e testosterona;
Expressa-se até que a diferenciação sexual se complete;
Hormônios relacionados a determinação e diferenciação sexual
-Testosterona 
Origem nas células de Leydig;
Induz o desenvolvimento dos canais de Wolff (desenv. Epidídimo, canais deferentes e vesículas seminal);
Em órgãos é convertida em DHT;
-HAM
Origem nas células de Sertoli;
Provoca a regressão dos canais de Muller;
-O fenótipo masculino depende, essencialmente, da presença de um cromossomo Y, pois o desenvolvimento embrionário, na ausência dos produtos dos genes do cromossomo Y é, espontaneamente, em direção ao fenótipo feminino;
O produto do gene SRY e o fenômeno da “vaca maninha” ou free-martin
-Nos bovinos, quando uma fêmea e gêmea de um macho, ela é quase sempre estéril;
Nas fêmeas, a genitália externa geralmente é normal, mas os derivados mullerianos frequentemente estão ausentes ou são rudimentares;
-Os derivados wolffianos estão presentes e, em muitos casos, as gônadas assemelham-se a pequenos testículos;
-Até 600 dias de vida fetal, as gônadas femininas desenvolvem-se normalmente e, a partir daí, ocorre a masculinização;
-São essas gônadas da “vaca maninha” que produzem os androgênios e o HAM, por isso, sua masculinização é derivada de suas próprias gônadas;
-O que causa esse processo: em 90% das gestações gemelares em bovinos, ocorre a anastomose vascular do córion único;
Devido a anastomose, ocorre TROCA DE SANGUE e substâncias entre os fetos. O sangue fetal contém células-tronco hematopoiéticas, o que resulta em ambos os fetos serem quimeras hematopoiéticas;
Os indutores de diferenciação gonadal, induzidos pelo produto do gene SRY das células XY, ligam-se aos receptores gonadais do feto feminino, transformando, assim, a gônada indiferenciada desta em tecido testicular;
Em geral, as fêmeas são inférteis e os machos subférteis;
Estágios da diferenciação sexual
1. Diferenciação de testículos ou ovários, a partir de uma estrutura comum, a gônada indiferenciada;
2. Desenvolvimento da genitália interna, a partir dos ductos de Muller e de Wolff, que coexistemno inicio do desenvolvimento em ambos os sexos;
3. Conversão da genitália externa, a partir de estruturas comuns a ambos os sexos, para a forma masculina ou feminina;
4. Aparecimento das características sexuais secundárias e início da gametogênese na puberdade;
Fatores que podem determinar erros em qualquer das quatro fases:
-ambientais (teratogênicos);
-genes mutantes;
-alterações cromossômicas(numéricas e estruturais) do cromossomo X, Y e autossomos;
Anomalias da diferenciação sexual 
-As anomalias na diferenciação sexual podem aparecer como consequência de erros em qualquer uma dessas etapas, em decorrência de fatores ambientais (teratogênese), genes mutantes ou aberrações numéricas e estruturais dos cromossomos X e Y;
-Síndrome de feminilização testicular ou síndrome de insensibilidade aos androgênios
Descrita em equinos, cães e gatos;
Distúrbio causado por mutação ligada ao X, gene tfm, que impede a produção da testosterona;
Anomalia de desenvolvimento sexual;
-Os indivíduos tem constituição cromossômica XY, testículos intra-abdominais e fenótipo feminino (inclusive genitália externa feminina);
-Os afetados apresentam derivados wollfianos;
-CAUSA: ausência do receptor celular de androgênios que é codificado por um gene dominante localizado no cromossomo X;
-Loco “mocho” em cabras
-Em cabras o loco mocho autossômico dominante, tem penetrância completa em ambos os sexos e está associado ao desenvolvimento sexual anormal;
Indivíduos 60, XX que são homozigotos no loco mocho (MM) apresentam uma gama de fenótipos que vão desde masculino quase normal até feminino quase normal, porém são estéreis;
-Nesses animias pseudo-hermaforditas 60,XX não foram detectadas sequências específicas do cromossomo Y, incluindo o gene SRY;
Gene autossômico dominante – gene PIS (pollex intersex syndrome);
Localiza-se no cromossomo 1q43;
Regula a transcrição de dois genes envolvidos no desenvolvimento das gônadas;
Não é possível obter uma linhagem de caprinos mochos e férteis;
Intersexualidade só acontece quando ambos os pais são mochos (homozigotos);
Os animais acometidos possuem características masculinas, mas a genitália externa é do tipo feminina;
-Macho XX
CAUSA: mutação no gene SRY;
Ausência de definição testicular em indivíduos XY;
Na inversão sexual, o sexo cromossômico e o gonádico não são compatíveis;
Ocorre a diferenciação testicular em indivíduos com o cariótipo feminino;
-São hermafroditas verdadeiros;
-Ambas as gônadas têm estruturas testiculares e ovarianas;
-Mutações inativadoras do gene HAM ou do gene receptor do HAM tipo I
Sexo cromossômico (cão): 78, XY;
Há persistência dos ductos de Muller;
Genitália externa masculina normal associada ou não à criptorquidia;
Animais criptorquídicos possuem 14% mais chances de desenvolverem tumores testiculares;
Apresentam testículo ectópico com sertoliona (tumor testicular);
-Fêmea XY
Sexo cromossômico e gonádico incompatíveis;
Reversão sexual: não desenvolvem testículos, ovários em fita;
Fenótipo feminino;
Éguas: não apresentam cio e são estéreis;
-Pseudo-hermafroditas
Sexo cromossômico e gonádico incompatíveis;
Tecido gonadal é apenas de um sexo;
Genitália interna e, ou externa são ambíguas;
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