FISIOPATOLOGIA AULA 26 E 27 DOENÇAS DO SISTEMA IMUNE PARTE I((JÚNIOR PEREIRA)

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FISIOPATOLOGIA DO SISTEMA IMUNE i 
Júnior pereira 
(enfermagem)
2015
SISTEMA IMUNE 
O sistema imune é vital para a sobrevivência porque nosso ambiente transborda de micróbios potencialmente mortais e o sistema imune nos protege dos patógenos infecciosos. 
É previsível que as imunodeficiências tornem os indivíduos presa fácil das infecções.
SISTEMA IMUNE 
Mas o sistema imune é semelhante à proverbial espada de dois gumes.
Embora normalmente nos defenda contra infecções, um sistema imune hiperativo pode causar doenças potencialmente fatais.
SISTEMA IMUNE 
SISTEMA IMUNE 
SISTEMA IMUNE 
SISTEMA IMUNE 
A Resposta Imune Normal
A resposta imune normal é mais bem compreendida no contexto de defesa contra patógenos infecciosos, a clássica definição de imunidade. 
Os mecanismos de proteção contra infecções caem em duas categorias amplas.
A Resposta Imune Normal
Imunidade inata (também chamada imunidade natural ou nativa) refere-se aos mecanismos de defesa presentes até mesmo antes da infecção e que evoluíram para reconhecer especificamente os micróbios e proteger os indivíduos contra infecções.
A Resposta Imune Normal
A imunidade adaptativa (também chamada imunidade adquirida ou específica) consiste em mecanismos estimulados por (“adaptados a”) micróbios e são capazes de reconhecer substâncias microbianas e não microbianas.
A Resposta Imune Normal
A imunidade inata é a primeira linha de defesa porque sempre está pronta para prevenir e erradicar infecções. 
A imunidade adaptativa se desenvolve mais tarde, depois da exposição a micróbios e é até mais poderosa do que a imunidade inata para combater infecções. Por convenção, o termo “resposta imune” refere-se à imunidade adaptativa.
Imunidade Inata
Os principais componentes da imunidade inata são as barreiras epiteliais que bloqueiam a entrada de micróbios, s (principalmente neutrófilos e macrófagos), as células dendríticas, as células natural killers e várias proteínas plasmáticas, inclusive as proteínas do sistema do complemento.
Imunidade Inata
As duas reações celulares mais importantes da imunidade inata são:
Inflamação, o processo no qual leucócitos fagocitários são recrutados e ativados para matar micróbios, e a defesa antiviral, mediada por células dendríticas e células NK.
Imunidade Inata
Leucócitos e células epiteliais que participam da imunidade inata são capazes de reconhecer componentes de micróbios que são compartilhados entre micróbios relacionados e que costumam ser essenciais para a infectividade destes patógenos (e, deste modo, não podem ser mutados para permitir que os micróbios escapem aos mecanismos de defesa).
Imunidade Inata
Os leucócitos também reconhecem moléculas liberadas por células lesadas e necróticas, o que, algumas vezes, é chamado padrões moleculares associados ao perigo. 
Imunidade Inata
Os receptores celulares que reconhecem estas moléculas costumam ser chamados receptores de reconhecimento de padrão. 
Os receptores mais bem definidos para reconhecimento de padrões são uma família de proteínas chamada receptores Toll-like (TLRs) 1, homólogos à proteína Toll da Drosophila.
Imunidade Inata
Diferentes TLRs são específicos de componentes de diferentes bactérias e vírus: Os TLRs localizam-se na superfície celular e em endossomos, de modo que são capazes de reconhecer e iniciar respostas celulares contra micróbios extracelulares e ingeridos. 
Imunidade Inata
Outros sensores microbianos estão localizados no citoplasma, onde reconhecem bactérias e vírus que podem ter colonizado as células.
 Com o reconhecimento dos micróbios, os TLRs e outros sensores sinalizam por uma via comum que leva à ativação de fatores de transcrição, notavelmente o NF-κB (fator nuclear κB).
Imunidade Inata
O NF-κB liga a produção de citocinas e proteínas que estimulam as atividades microbicidas de várias células, notavelmente os fagócitos. Outros receptores celulares se ligam aos micróbios para fagocitose; 
Imunidade Inata
Estes incluem os receptores para resíduos de manose, que são típicos de micróbios, mas não das glicoproteínas do hospedeiro, e receptores para opsoninas, como os anticorpos e proteínas do complemento, que revestem os micróbios.
Imunidade Inata
Epitélios da pele e dos tratos gastrointestinal e respiratório proporcionam barreiras mecânicas à entrada dos micróbios provenientes do ambiente externo.
Imunidade Inata
As células epiteliais também produzem moléculas antimicrobianas, como as defensinas, e os linfócitos localizados nos epitélios combatem micróbios nestes pontos. 
Se os micróbios realmente ultrapassarem as fronteiras epiteliais, serão convocados outros mecanismos de defesa.
Imunidade Inata
Monócitos e neutrófilos são fagócitos do sangue que podem rapidamente ser recrutados para qualquer local de infecção; os monócitos entram nos tecidos e amadurecem, sendo então chamados macrófagos.
Imunidade Inata
As células dendríticas produzem interferons tipo I, citocinas antivirais que inibem a infecção e a replicação virais; estas células são descritas a seguir no contexto de exibição de antígenos aos linfócitos.
Imunidade Inata
Monócitos e neutrófilos são fagócitos do sangue que podem rapidamente ser recrutados para qualquer local de infecção; os monócitos entram nos tecidos e amadurecem, sendo então chamados macrófagos . 
Imunidade Inata
As células dendríticas produzem interferons tipo I, citocinas antivirais que inibem a infecção e a replicação virais; estas células são descritas a seguir no contexto de exibição de antígenos aos linfócitos.
IMUNIDADE ADAPTATIVA
O sistema imune adaptativo consiste em linfócitos e seus produtos, inclusive anticorpos. 
Os receptores de linfócitos são muito mais diversos do que aqueles do sistema imune inato.
IMUNIDADE ADAPTATIVA
Mas os linfócitos não são inerentemente específicos para os micróbios e são capazes de reconhecer um vasto grupo de substâncias estranhas. 
No restante desta seção introdutória, enfocamos os linfócitos e as reações do sistema imune adaptativo.
IMUNIDADE ADAPTATIVA
Há dois tipos de imunidade adaptativa: imunidade humoral, que protege contra micróbios extracelulares e suas toxinas, e imunidade mediada por células (ou celular), que é responsável pela defesa contra micróbios intracelulares.
IMUNIDADE ADAPTATIVA
A imunidade humoral é mediada por linfócitos B (derivados da medula óssea – bone marrow) e seus produtos secretados, os anticorpos (também chamados imunoglobulinas, Ig), e a imunidade celular é mediada pelos linfócitos T (derivados do timo). 
Ambas as classes de linfócitos expressam receptores altamente específicos para uma ampla variedade de substâncias, os chamados antígenos.
Células do Sistema Imune
Embora os linfócitos não chamem a atenção morfologicamente e pareçam semelhantes entre si, na realidade são notavelmente heterogêneos e especializados em propriedades moleculares e funções.
Células do Sistema Imune
Os linfócitos e outras células envolvidas nas respostas imunes não são fixos em tecidos em particular (como as células na maioria dos órgãos do corpo), mas são capazes de migrar entre os tecidos linfoides e outros, e as circulações vascular e linfática.
 Esta característica permite que os linfócitos se dirijam a qualquer local de infecção.
Células do Sistema Imune
Nos órgãos linfoides, diferentes classes de linfócitos são segregadas anatomicamente de tal modo que interajam entre si somente quando estimuladas a fazê-lo pelo encontro com antígenos e outros estímulos.
 Diz-se que os linfócitos maduros que não encontraram antígeno para o qual sejam específicos são naive (imunologicamente inexperientes).
Células do Sistema Imune
Depois de ativados pelo reconhecimento de antígenos e outros sinais que serão descritos adiante, os linfócitos diferenciam-se em células efetoras, que desempenham a função de eliminar micróbios, e células de memória, que vivem em um estado de elevação da consciência e são mais capazes de combater o micróbio caso ele retorne.
Linfócitos T
Os linfócitos T desenvolvem-se a partir de precursores no timo. Os linfócitos T maduros são encontrados no sangue, onde constituem 60% a 70% dos linfócitos, e nas zonas de linfócitos T dos órgãos linfoides periféricos .
 Cada linfócito T reconhece um antígeno específico ligado a célula por meio de um receptor de linfócito T específico para o antígeno (TCR).
Linfócitos T
Em aproximadamente 95% dos linfócitos T, o TCR consiste em um heterodímero ligado ao dissulfeto e composto por uma cadeia polipeptídica α e uma β , cada uma tendo uma região variável (de ligação ao antígeno) e uma região constante. 
Linfócitos T
O αβ TCR reconhece antígenos peptídicos exibidos pelas moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) nas superfícies das células apresentadoras de antígenos (APCs).
Linfócitos T
Limitando a especificidade dos linfócitos T para peptídeos exibidos pelas moléculas MHC da superfície celular, a chamada restrição do MHC, o sistema imune assegura que os linfócitos T vejam apenas antígenos associados a células.
Linfócitos T
defeitos hereditários das proteínas RAG resultam em uma falta de geração de linfócitos maduros.
 Enquanto cada linfócito T expressa moléculas de TCR de uma especificidade, coletivamente, o complemento inteiro dos linfócitos T em um indivíduo é capaz de reconhecer um número muito grande de antígenos.
Linfócitos T
É importante observar que os genes do TCR sem rearranjos (linhagem germinativa) estão presentes em todas as células não T no corpo, mas somente os linfócitos T contêm genes TCR rearranjados. Por isso, a presença de genes do TCR rearranjados, que podem ser demonstrados por análise molecular, é um marcador de células da linhagem T. 
Linfócitos T
Além disso, como cada linfócito T e sua progênie clonal têm um rearranjo de DNA em particular (e, assim sendo, um TCR particular), é possível distinguir proliferações policlonais (não neoplásicas) de linfócitos T das proliferações monoclonais (neoplásicas) de linfócitos T. 
Deste modo, a análise dos rearranjos dos genes dos receptores antigênicos é prova valiosa para detectar tumores linfoides .
Linfócitos B
Os linfócitos B desenvolvem-se a partir de precursores na medula óssea. Os linfócitos B maduros constituem 10% a 20% da população de linfócitos periféricos circulantes e também estão presentes nos tecidos linfoides periféricos, como os linfonodos, o baço e os tecidos linfoides associados à mucosa. 
Os linfócitos B reconhecem o antígeno por meio do complexo do receptor antigênico dos linfócitos B.
Linfócitos B
Os anticorpos ligados à membrana IgM e IgD, presentes na superfície de todos linfócitos B maduros e naive, são o componente de ligação a antígenos do complexo do receptor dos linfócitos B . 
Linfócitos B
Como com os linfócitos T, cada receptor de linfócito B tem uma especificidade antigênica em particular, derivada dos rearranjos mediados por RAG dos genes das Ig. 
modo, como nos linfócitos T, a análise dos rearranjos dos genes de Ig é útil para identificar tumores monoclonais de linfócitos B.
Linfócitos B
Depois da estimulação por antígeno e outros sinais , os linfócitos B transformam-se em plasmócitos que secretam anticorpos, os mediadores da imunidade humoral. 
Linfócitos B
Além da Ig da membrana, o complexo do receptor antigênico do linfócito B contém um heterodímero de duas proteínas invariantes Igα e Igβ.
Semelhantemente às proteínas CD3 e do complexo do TCR, Igα e Igβ são essenciais para a transdução através do receptor antigênico.
Linfócitos B
Os linfócitos B também expressam outras moléculas essenciais para suas respostas. Elas incluem receptores do complemento, receptores Fc e CD40. 
O receptor do complemento tipo 2 (CR2 ou CD21) também é o receptor para o vírus de Epstein- Barr (EBV) e, por isso, o EBV rapidamente infecta os linfócitos B.
Células Dendríticas
Há dois tipos de células com morfologia dendrítica que são funcionalmente bem diferentes. Ambos têm numerosos processos citoplasmáticos finos que se assemelham a dendritos, dos quais derivam seu nome. 
Um tipo é chamado células dendríticas interdigitantes ou apenas células dendríticas.
Células Dendríticas
Estas células são as mais importantes células apresentadoras de antígenos (APCs) para iniciar respostas primárias dos linfócitos T contra antígenos 
Várias características das células dendríticas são responsáveis por seu papel essencial na apresentação de antígenos. 
Células Dendríticas
Em primeiro lugar, estas células estão localizadas no lugar certo para capturar antígenos — sob os epitélios, o local comum de entrada dos micróbios e antígenos estranhos, e nos interstícios de todos os tecidos, onde podem ser produzidos os antígenos.
Células Dendríticas
As células dendríticas imaturas na epiderme são chamadas células de Langerhans.
 Em segundo lugar, as células dendríticas expressam muitos receptores para capturar e responder a micróbios (e outros antígenos), inclusive os TLRs e receptores de manose.
Células Dendríticas
Em terceiro lugar, em resposta aos micróbios, as células dendríticas são recrutadas para as zonas de linfócitos T dos órgãos linfoides, onde ficam idealmente localizadas para apresentar antígenos aos linfócitos T. 
Em quarto lugar, as células dendríticas expressam altos níveis das moléculas necessárias para apresentar antígenos aos linfócitos T CD4+ e ativá-los
Células Dendríticas
O outro tipo de célula com morfologia dendrítica está presente nos centros germinativos dos folículos linfoides no baço e nos linfonodos e, por isso, é chamada célula dendrítica folicular. 
Estas células portam receptores Fc para IgG e receptores para C3b e podem prender antígeno ligado a anticorpos ou proteínas do complemento.
Células Dendríticas
Tais células desempenham um papel nas respostas imunes humorais por apresentarem antígenos aos linfócitos B e selecionarem linfócitos B que tenham a mais alta afinidade para o antígeno, assim melhorando a qualidade do anticorpo produzido.
Macrófagos
Os macrófagos que têm micróbios fagocitados e antígenos proteicos processam os antígenos e apresentam fragmentos peptídicos aos linfócitos T. Deste modo, os macrófagos funcionam como APCs na ativação de linfócitos T
Macrófagos
Os macrófagos são células efetoras fundamentais em certas formas de imunidade celular, a reação que serve para eliminar micróbios intracelulares. Neste tipo de resposta, os linfócitos T ativam macrófagos e potencializam sua capacidade de matar micróbios ingeridos.
Macrófagos
Os macrófagos também participam da fase efetora da imunidade humoral. os macrófagos fagocitam e destroem eficientemente micróbios que são opsonizados (revestidos) por IgG ou C3b.
Células Natural Killers
As células natural killers (NK) constituem aproximadamente 10% a 15% dos linfócitos do sangue periférico. 
Não expressam TCRs ou Ig. Morfologicamente, as células NK são um tanto maiores do que os pequenos linfócitos e contêm grânulos azurófilos abundantes; em razão destas características, também são chamadas grandes linfócitos granulares.
Células Natural Killers
As células NK são dotadas da capacidade de matar várias células infectadas e tumorais sem exposição prévia ou ativação por estes micróbios ou tumores. 
Sua capacidade as torna uma linha inicial de defesa contra infecções virais e, talvez, alguns tumores. 
Células Natural Killers
Duas moléculas da superfície celular, CD16 e CD56, são comumente usadas para identificar as células NK. CD16 é um receptor Fc para IgG e confere às células NK a capacidade de lisar células-alvo revestidas por IgG. 
Este fenômeno é conhecido como citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC).
Células Natural Killers
A atividade funcional das células NK é regulada por um equilíbrio entre sinais de receptores ativadores e inibitórios10 . 
Há muitos tipos de receptores ativadores, dos quais a família NKG2D é a que melhor se caracteriza. 
Células Natural Killers
Os receptores NKG2D reconhecem moléculas
de superfície induzidas por vários tipos de estresse, como a infecção e a lesão do DNA.
 os receptores inibitórios das células NK reconhecem moléculas da autoclasse I do MHC, que são expressas em todas as células sadias.
Células Natural Killers
Estes receptores pertencem a duas grandes famílias: receptores de células killers Ig-like e a família CD94 de lectinas (proteínas que reconhecem carboidratos). 
Os receptores inibitórios impedem as células NK de matar células normais. 
Células Natural Killers
A infecção por vírus ou a transformação neoplásica costuma induzir expressão de ligantes para ativar receptores e, ao mesmo tempo, reduz a expressão das moléculas classe I do MHC. 
Como resultado, o equilíbrio se inclina para a ativação, e a célula infectada ou tumoral é morta.
Células Natural Killers
As células NK também secretam citocinas, como o interferon-γ (IFN-γ), que ativa macrófagos para destruírem micróbios ingeridos e, deste modo, as células NK proporcionam uma defesa inicial contra infecções microbianas intracelulares. 
Células Natural Killers
A atividade das células NK é regulada por citocinas, incluindo as interleucinas IL-2, IL-15 e IL-12. A IL-2 e a IL-15 estimulam a proliferação de células NK, enquanto que a IL-12 ativa a morte e a secreção de IFN-γ.
Os tecidos do sistema imune consistem nos órgãos linfoides geradores (também chamados primários ou centrais), nos quais linfócitos T e B amadurecem e se tornam-se competentes para responder aos antígenos, e órgãos linfoides periféricos (ou secundários), nos quais são iniciadas as respostas imunes adaptativas aos micróbios.
Tecidos do Sistema Imune
Os órgãos linfoides periféricos consistem nos linfonodos, baço e tecidos linfoides das mucosas e cutâneos. 
Estes tecidos são organizados para concentrar antígenos, APCs e linfócitos de um modo a otimizar interações entre estas células e o desenvolvimento das respostas imunes adaptativas.
Tecidos do Sistema Imune
Os linfonodos são agregados nodulares de tecidos linfoides localizados ao longo dos canais linfáticos do corpo todo . 
 medida que a linfa atravessa os linfonodos, as APCs nos linfonodos são capazes de tirar uma amostra dos antígenos dos micróbios que possam atravessar os epitélios e chegar aos tecidos e ser carregados na linfa.
Tecidos do Sistema Imune
Além disso, as células dendríticas pegam os antígenos dos micróbios e os transportam dos epitélios, por meio dos vasos linfáticos, para os linfonodos.
 Deste modo, os antígenos dos micróbios que entram pelos epitélios ou colonizam tecidos se concentram nos linfonodos de drenagem.
Tecidos do Sistema Imune
O baço é um órgão abdominal que serve ao mesmo papel, nas respostas imunes contra antígenos hematogênicos do que os linfonodos em respostas a antígenos provenientes da linfa. 
O sangue que entra no baço atravessa uma rede de sinusoides. 
Os antígenos hematogênicos ficam presos pelas células dendríticas e macrófagos no baço.
Tecidos do Sistema Imune
Os sistemas linfoides cutâneos e das mucosas estão localizados sob os epitélios da pele e dos tratos gastrointestinal e respiratório respectivamente. 
Eles respondem a antígenos que entram por brechas no epitélio. 
Tecidos do Sistema Imune
As tonsilas faríngeas e as placas de Peyer do intestino são dois tecidos linfoides de mucosas anatomicamente definidos. 
Em qualquer momento, mais de metade dos linfócitos do corpo estão nos tecidos das mucosas (refletindo a grande dimensão destes tecidos), e muitas destas são células de memória.
Tecidos do Sistema Imune
Dentro dos órgãos linfoides periféricos, os linfócitos T e os linfócitos B são segregados e diferentes regiões . 
Nos linfonodos, os linfócitos B concentram-se em estruturas distintas, chamadas folículos, localizados em torno da periferia ou córtex de cada linfonodo. 
Se os linfócitos B num folículo tiverem respondido recentemente a um antígeno, este folículo poderá conter uma região central chamada centro germinativo.
Tecidos do Sistema Imune
Os linfócitos T concentram-se no paracórtex, adjacente aos folículos. Os folículos contêm as células dendríticas foliculares envolvidas na ativação dos linfócitos B, e o paracórtex contém as células dendríticas que apresentam antígenos aos linfócitos T. 
No baço, os linfócitos T concentram-se nas bainhas linfoides periarteriolares em torno das pequenas arteríolas, e os linfócitos B residem nos folículos.
Tecidos do Sistema Imune
A organização anatômica dos órgãos linfoides periféricos é rigidamente regulada para permitir que se desenvolvam as respostas imunes.
 A localização dos linfócitos B e T nos folículos linfoides e áreas paracorticais, respectivamente, é ditada pelas quimiocinas produzidas nestes locais anatômicos.
Tecidos do Sistema Imune
Quando os linfócitos são ativados por antígenos, eles alteram sua expressão de receptores de quimiocinas. 
Como resultado, os linfócitos B e T saem de seus nichos, migram em direção uns aos outros e encontram-se na borda dos folículos, onde os linfócitos T auxiliares interagem com os linfócitos B e os ajudam a diferenciarem-se em células produtoras de anticorpos.
Tecidos do Sistema Imune
Os linfócitos recirculam constantemente entre os tecidos e retornam aos locais particulares; linfócitos naive atravessam os órgãos linfoides periféricos onde se iniciam as respostas imunes, e os linfócitos efetores migram para locais de infecção e inflamação .
Recirculação de Linfócitos
Este processo de recirculação de linfócitos é mais relevante para os linfócitos T, porque os linfócitos T efetores têm de localizar e eliminar micróbios em qualquer local de infecção. 
Recirculação de Linfócitos
Diferentemente, os plasmócitos permanecem nos órgãos linfoides e não precisam migrar para locais de infecção, porque secretam anticorpos que são carregados para tecidos distantes. 
Portanto, vamos limitar nossa discussão de recirculação de linfócitos aos linfócitos T.
Recirculação de Linfócitos
Os linfócitos T naive que saíram do timo migram para os linfonodos e entram nas zonas de linfócitos T através de vênulas pós-capilares especializadas, as chamadas vênulas endoteliais altas (VEAs) . 
No linfonodo, um linfócito T naive pode encontrar o antígeno que reconheça especificamente na superfície de uma APC e é ativado.
Recirculação de Linfócitos
Durante este processo, as células alteram sua expressão de moléculas de adesão e de receptores de quimiocinas. Os linfócitos T efetores diferenciados finalmente saem dos linfonodos, entram na circulação e migram para os tecidos que abrigam os micróbios.
Recirculação de Linfócitos
Como as moléculas do MHC são fundamentais para o reconhecimento dos antígenos pelos linfócitos T e estão ligadas a muitas doenças autoimunes, é importante fazer uma breve revisão da estrutura e função destas moléculas.
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
As moléculas do MHC foram descobertas como produtos dos genes que provocam rejeição de órgãos transplantados, e seu nome deriva do reconhecimento de que elas são responsáveis pela compatibilidade tecidual entre os indivíduos. 
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
A função fisiológica das moléculas do MHC é exibir fragmentos de peptídeos de proteínas para reconhecimento por linfócitos T específicos de antígenos.
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
No homem, os genes que codificam as moléculas principais de histocompatibilidade estão agrupados em um pequeno segmento do cromossomo 6.
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
o complexo principal de histocompatibilidade, ou complexo de antígenos de leucócitos humanos (HLA) , assim chamado porque, no homem, as proteínas codificadas pelo MHC foram inicialmente
detectadas em leucócitos pela ligação de anticorpos.
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
sistema HLA é altamente polimórfico, o que significa que há muitos alelos de cada gene do MHC na população, e cada indivíduo herda um grupo destes alelos que é diferente dos alelos da maioria dos outros indivíduos. 
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
As moléculas da classe I do MHC expressam-se em todas as células nucleadas e plaquetas. São codificadas por três loci estreitamente ligados, designados HLA-A, HLA-B e HLA-C . 
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
Cada molécula da classe I do MHC é um heterodímero consistindo em uma cadeia α polimórfica ou pesada (44 kD), ligada de maneira não covalente a um peptídeo nãopolimórfico menor (12 kD), chamado microglobulina β2, que não é codificado dentro do MHC. 
A região extracelular da cadeia α divide-se em três domínios: α1, α2 e α3.
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
A estrutura de cristal das moléculas da classe I tem revelado que os domínios α1 e α2 formam uma fenda ou sulco, onde os peptídeos se ligam. 
Os resíduos polimórficos revestem os lados e a base do sulco de ligação aos peptídeos; a variação nesta região explica por que diferentesclasses de alelos da classe I se ligam a diferentes peptídeos.
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
As moléculas de classe I do MHC exibem peptídeos que são derivados de proteínas, como os antígenos virais, que se localizam no citoplasma e geralmente são produzidos na célula, e os peptídeos associados à classe I são reconhecidos por linfócitos T CD8+.
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
As proteínas citoplasmáticas são degradadas nos proteassomos, e os peptídeos são transportados para o retículo endoplasmático (RE), onde os peptídeos se ligam a moléculas da classe I recém -sintetizadas.
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
As moléculas do MHC carregadas de peptídeos associam-se à microglobulina β2 para formar um trímero estável que é transportado à superfície da célula. 
O domínio não polimórfico α3 das moléculas classe I do MHC tem um sítio de ligação para CD8 e, portanto, os complexos peptídeo-classe I são reconhecidos por linfócitos T CD8+, que funcionam como LTCs.
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
Nesta interação, o TCR reconhece o complexo MHC-peptídeo, e a molécula CD8, atuando como correceptor, liga-se à cadeia pesada da classe I. Deste modo, os linfócitos T citotóxicos CD8+ reconhecem os peptídeos que são produzidos por micróbios citoplasmáticos (tipicamente vírus) ou em tumores e matam células que abriguem estas infecções ou as células tumorais. Como os linfócitos T CD8+ reconhecem peptídeos somente se apresentados como complexo com moléculas autoclasse I do MHC, diz-se que os linfócitos T CD8+ são restritos pela classe I do MHC.
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
Como uma das funções importantes dos LTCs CD8 + é eliminar os vírus, que podem infectar qualquer célula nucleada, faz sentido que todas as células nucleadas expressem as moléculas da classe I do HLA e possam ser pesquisadas por linfócitos T CD8+.
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
As moléculas da classe II do MHC são codificadas em uma região chamada HLA-D, que tem três sub-regiões: HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR. 
Cada molécula da classe II é um heterodímero, que consiste em uma cadeia α e uma cadeia β associadas de maneira não covalente, ambas as quais são polimórficas. 
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
As partes extracelulares das cadeias α e β têm dois domínios cada: α1, α2 e β1, β2.
Estrutura em cristal das moléculas da classe II tem revelado que, semelhantemente às moléculas da classe I, elas têm fendas de ligação a peptídeos voltadas para fora. 
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
Esta fenda é formada por uma interação dos domínios α1 e β1, e é nesta porção que a maioria dos alelos da classe II difere. 
Deste modo, como com as moléculas da classe I, o polimorfismo das moléculas da classe II associa-se à ligação diferencial de peptídeos antigênicos.
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
As moléculas da classe II do MHC apresentam antígenos que são internalizados em vesículas e são tipicamente derivados de micróbios extracelulares e proteínas solúveis . 
As proteínas internalizadas são digeridas proteoliticamente em endossomos ou lisossomos. 
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
Os peptídeos resultantes de clivagem proteolítica então se associam a heterodímeros da classe II nas vesículas, e os complexos peptídeos-MHC estáveis são transportados à superfície celular.
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
O domínio β2 da classe II tem um sítio de ligação para CD4 e, portanto, o complexo classe II-peptídeo é reconhecido por linfócitos T CD4+, que funcionam como linfócitos auxiliares. 
Nesta interação, a molécula CD4 atua como correceptor. 
Como os linfócitos T CD4+ podem reconhecer antígenos somente no contexto de moléculas da autoclasse II, são denominados restritos pela classe II do MHC.
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
O locus do MHC também contém genes que codificam alguns componentes do complemento e as citocinas fator de necrose tumoral (TNF) e linfotoxina, bem como algumas proteínas que não têm papel aparente no sistema imune.
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
O locus da classe II contém genes que codificam muitas proteínas envolvidas no processamento e apresentação de antígenos, como os componentes do proteassomo, transportador peptídico, e uma molécula classe II-like chamada DM que facilita a ligação de peptídeos às moléculas da classe II.
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
A combinação dos alelos do HLA em cada indivíduo é chamada haplotipo do HLA. 
Qualquer indivíduo herda um conjunto de genes HLA de cada um dos pais e, deste modo, tipicamente expressa duas moléculas diferentes para todos os loci. 
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
Em razão do polimorfismo dos loci do HLA, existem virtualmente inumeráveis combinações de moléculas na população, e cada indivíduo expressa um perfil do MHC em sua superfície celular que é diferente dos haplótipos da maioria dos outros indivíduos.
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
Acredita-se que este polimorfismo evoluiu para garantir que pelo menos alguns indivíduos em uma espécie seriam capazes de exibir qualquer peptídeo microbiano e, deste modo, oferecer proteção contra qualquer infecção.
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Peptídeos da Imunidade Adaptativa
O mesmo polimorfismo significa que não há probabilidade de que dois indivíduos (a não ser gêmeos idênticos) expressem as mesmas moléculas do MHC e, portanto, enxertos trocados entre estes indivíduos são reconhecidos como estranhos e atacados pelo sistema imune.
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Peptídeos da Imunidade Adaptativa
As moléculas do MHC desempenham papéis fundamentais na regulação das respostas celulares mediadas por linfócitos T de vários modos. 
Em primeiro lugar, como diferentes peptídeos antigênicos se ligam a diferentes moléculas do MHC.
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
segue-se que um indivíduo monta uma resposta imune contra um antígeno proteico somente se herdar o(s) gene(s) para aquela(s) molécula(s) do MHC que possa(m) ligar-se a peptídeos derivados do antígeno e apresentá-los aos linfócitos T.
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
As consequências de herdar um dado gene do MHC (p. ex., classe II) dependem da natureza do antígeno ligado pela molécula da classe II. 
Por exemplo, se o an-tígeno for um peptídeo de pólen de erva-de-santiago, o indivíduo que expressar moléculas da classe II capazes de se ligarem ao antígeno teriam a tendência genética de reações alérgicas contra o pólen.
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
Diferentemente, uma capacidade hereditária de se ligar a um peptídeo bacteriano pode proporcionar resistência à infecção, provocando uma resposta protetora com anticorpos.
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
Em segundo lugar, segregando antígenos citoplasmáticos e internalizados, as moléculas do MHC asseguram que seja montada a resposta imune correta contra diferentes micróbios — LTCs contra micróbios citoplasmáticos, e anticorpos e macrófagos (ambos os quais são ativados por linfócitos T auxiliares) contra micróbios extracelulares.
Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC): Sistema de Exibição de
Peptídeos da Imunidade Adaptativa
Várias doenças se associam à herança de certos alelos HLA . 
A mais notável destas é a associação entre a espondilite anquilosante e o HLA-B27; os indivíduos que herdam esta classe de alelo da classe I do HLA têm uma chance 90 vezes maior (risco relativo) de desenvolver a doença, em comparação àqueles que não são portadores do HLA-B27.
HLA e Associação a Doenças
As doenças que mostram associação ao locus do HLA podem ser amplamente agrupadas nas seguintes categorias:
1 . Doenças inflamatórias, incluindo a espondilite anquilosante e várias artropatias pósinfecciosas, todas associadas ao HLAB27.
2. Doenças autoimunes, inclusive as endocrinopatias autoimunes, associadas principalmente aos alelos no locus DR.
3 . Erros inatos do metabolismo, como a deficiência da 21-hidroxilase (HLA-BW47) e a hemocromatose hereditária (HLA-A).
HLA e Associação a Doenças
Os mecanismos subjacentes a estas associações ainda não foram inteiramente compreendidos. Nas doenças imunológicas e inflamatórias, a herança de alelos HLA em particular provavelmente influencia a resposta dos linfócitos T, mas demonstrou-se a dificuldade de definir precisamente como.
HLA e Associação a Doenças
A indução e regulação de respostas imunes envolvem múltiplas interações entre linfócitos, células dendríticas, macrófagos, outras células inflamatórias (p. ex., neutrófilos) e células endoteliais. 
Algumas destas interações dependem do contato de célula com célula; entretanto, muitas interações e funções efetoras dos leucócitos são mediadas pormediadores secretados de curta ação chamados citocinas.
Citocinas: Moléculas Mensageiras do Sistema Imune
As citocinas molecularmente definidas são chamadas interleucinas porque medeiam comunicações entre leucócitos. 
A maioria das citocinas tem um amplo espectro de efeitos, e algumas são produzidas por diferentes tipos de células.
Citocinas: Moléculas Mensageiras do Sistema Imune
É conveniente classificar as citocinas em classes funcionais distintas, embora muitas pertençam a múltiplas categorias.
As citocinas da imunidade inata são produzidas rapidamente em resposta a micróbios e outros estímulos; são fabricadas principalmente por macrófagos, células dendríticas e células NK e medeiam inflamação e defesa antiviral; estas incluem TNF, IL-1, IL-12, IFNs tipo I, IFN-γ e quimiocinas.
Citocinas: Moléculas Mensageiras do Sistema Imune
As citocinas das respostas imunes adaptativas são fabricadas principalmente por linfócitos T CD4+ em resposta a antígeno e outros sinais, e funcionam promovendo proliferação e diferenciação dos linfócitos e ativando células efetoras.
Citocinas: Moléculas Mensageiras do Sistema Imune
Algumas citocinas estimulam a hematopoese e são chamadas fatores estimulantes de colônias porque são testadas por sua capacidade de estimular a formação de colônias de células do sangue a partir de progenitores da medula óssea . 
Suas funções são aumentar o número de leucócitos durante respostas imunes e inflamatórias e substituir os leucócitos que são consumidos durante tais respostas.
Citocinas: Moléculas Mensageiras do Sistema Imune
Os conhecimentos adquiridos sobre citocinas têm numerosas aplicações práticas terapêuticas. 
Inibir a produção ou ações das citocinas é uma abordagem para controlar os efeitos prejudiciais da inflamação e das reações imunes que danificam os tecidos.
Citocinas: Moléculas Mensageiras do Sistema Imune
Os pacientes com artrite reumatoide costumam mostrar respostas dramáticas aos antagonistas do TNF, um exemplo elegante de terapia racionalmente elaborada e direcionada molecularmente. 
De maneira inversa, as citocinas recombinantes podem ser administradas para aumentar a imunidade contra câncer ou infecções microbianas (imunoterapia).
Citocinas: Moléculas Mensageiras do Sistema Imune