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Introdução à Patologia – Adaptações Celulares e Lesões Celulares Prof. Daniel Samary (13/02/2017) “Patologia” significa “o estudo do sofrimento”, e esse sofrimento está relacionado às estruturas orgânicas do corpo (Pathos = sofrimento; Logos = estudo). O exame histopatológico é feito em casos específicos, uma vez que é invasivo, e é um exame fundamental para diagnósticos avançados e mais complexos, complementando a investigação clínica e exames de imagem. Para que seja dado um diagnóstico dentro da patologia, é necessário determinar a etiopatogenia, que é a causa do processo fundamental que está acontecendo e causando a desordem que está manifestando a doença. Tanto o diagnóstico se baseia na etiopatogenia, quanto a etiopatogenia é fundamental para a determinação do que é esse diagnóstico. Existem 3 formas principais de fazer o diagnóstico dentro da patologia: a) Biópsia a.1) Incisional – Parte da lesão é retirada, e não ela toda a.2) Excisional – Geralmente são para lesões de pele, nas quais é possível retirar a lesão inteira b) Citologia – Através de esfregaço, raspado e etc, verifica-se se a arquitetura celular está dentro da normalidade. c) Peça cirúrgica – Geralmente vem depois de uma biópsia, mas ela pode vir sem biópsia. Geralmente está relacionada à neoplasia ou a algum processo do tipo higiênico (perna necrosada, amputação...). Quando há pedra na vesícula e ela é retirada, é enviada ao patologista porque, às vezes, a condição que faz com que se formem cálculos na vesícula, também podem causar agressões na mucosa e se tornar um meio para surgir uma neoplasia. Então, não é raro serem achadas algumas alterações nas células da vesícula que podem ser neoplásicas. É importante que restos ovulares provenientes de aborto sejam enviados ao patologista porque não se sabe a causa do aborto, e porque pode ser mola hidatiforme. A mola hidatiforme pode ser parcial ou incompleta e, dependendo do que ela for, ela pode causar uma neoplasia muito agressiva, chamada coriocarcinoma. A evolução do coriocarcinoma é muito rápida, dá metástase para pulmão e para cérebro. Justamente para rastrear esses casos (e tem tratamento eficaz), é necessário realizar a análise de todos restos ovulares. Infelizmente isso não é realidade no país, já que muitos restos ovulares são descartados, não são examinados e, muitas vezes, esse material é enviado para outros profissionais que não são aptos para essa função, o que é errado. Muitas vezes o patologista precisa dos dados clínicos do paciente, uma vez que a clínica é fundamental para a compreensão de processos que estão acontecendo e muitas vezes não são valorizados. Sabendo a etiopatogenia, são vinculados agentes agressores, que podem ser tanto infecciosos quanto químicos, neoplásicos, etc. As alterações arquiteturais também são valorizadas. Alterações citológicas são alterações na morfologia da célula. Enquanto alteração citologia é uma alteração individual da célula, a alteração arquitetônica é uma alteração do tecido e, geralmente, tem mais valor do que alteração individual da célula. No perfil molecular, são vistas quais expressões antigênicas que existem naquele tecido, é muito mais importante em tumores e está diretamente ligado ao tipo de tratamento. Já existem tratamentos para câncer específicos para cada paciente, mas no Brasil ainda é muito lento. Alterações genéticas também podem nortear o diagnóstico. O estudo da patologia é o embasamento científico da medicina: é possível ver a alteração e qual é a sua repercussão na célula, e isso é muito importante. Raramente trabalhos científicos completos apresentam apenas dados clínicos e exames de imagem e não apresentam nenhuma variação histopatológica, uma vez que a patologia estuda a causa dos problemas que são repercussões das doenças. ADAPTAÇÕES CELULARES O corpo humano tende a manter um equilíbrio sempre e, então, dependendo do estímulo realizado, as células podem sofrer uma agressão ou elas podem se adaptar a esse estímulo para conseguir resistir a essa agressão. Isso é o mecanismo fundamental do funcionamento fisiológico do corpo. Por exemplo, toda a questão de despolarização da célula, da saída de potássio, entrada de sódio e etc, está relacionada à tendência da célula de manter a homeostasia. Dessa forma, o corpo despende de uma energia muito grande para que consiga funcionar em completa harmonia e manter tudo funcionando adequadamente. Esse conceito se aplica em situações mais drásticas, em que ocorrem agressões mais severas e que o organismo consegue responder a ponto de sofrer alterações significativas sem que a célula sofra um dano letal. Algumas dessas adaptações ocorrem de forma natural, mediante estímulos fisiológicos, como os hormonais, e também podem ser provocadas por agentes agressores, sejam bactérias, agentes químicos, etc. Um exemplo interessante é o epitélio brônquico em fumantes. A própria utilização de drogas e de fármacos é uma alteração na homeostasia; se temos determinados sintomas causados por agentes infecciosos, e o organismo está sofrendo com aquilo, produzindo citocinas para ativar a resposta inflamatória para conseguir conter esse processo inflamatório, e tomamos um antitérmico, por exemplo, interferimos no processo homeostásico. A elevação da temperatura é uma consequência direta da liberação de determinadas citocinas, então, de alguma forma, interferimos na homeostasia para oferecer uma qualidade de vida e que não terá nenhuma repercussão negativa. Existe uma cadeia de eventos que gera essas alterações celulares: O estímulo pode ser fisiológico ou patológico, e terá uma resposta celular inicial, a qual não necessariamente terá as alterações que serão faladas mais adiante. Quando esses estímulos continuam, ocorrem algumas alterações na arquitetura e na morfologia das células, que tem determinada orientação. O que será trabalhado agora é, principalmente, as células de revestimento do corpo, as chamadas células epiteliais. Grande parte das alterações ocorrem nas células de revestimento. Quanto o estímulo é capaz de causar alterações na morfologia da célula, na organização do tecido, temos principalmente 4 tipos de alteração: 1) Hipertrofia [Húper (excesso) + Trophe (nutrição)] Nesse processo ocorre o aumento do volume do tecido às custas do aumento do volume da célula. É importante lembrar que esse aumento de volume não é proveniente da entrada de mais água na célula. Entrada de mais água na célula é o início do processo de dano celular. A exemplo do músculo estriado esquelético, quando se pratica musculação, há o estímulo de demanda e de aumento de carga, há um aumento dos componentes estruturais da célula: proteína (miofilamentos), componentes de proteína, da quantidade e do tamanho das organelas (no caso do músculo, aumento do retículo sarcoplasmático). Dependendo do tecido em que ocorre a hipertrofia, ele vai ter mecanismos diferentes relacionados ao aumento de volume. A hipertrofia ocorre em tecidos de capacidade nula de replicação, tanto que o principal exemplo é a hipertrofia muscular, pois o músculo tem uma capacidade pequena de replicação. Se o tecido muscular é lesado, ele raramente vai conseguir se recuperar com a estrutura que possuía antes, mas algum grau de recuperação ele tem. É exatamente por causa dessa “incapacidade” de regeneração/multiplicação das células musculares que os músculos sofrem alterações adaptativas para não necessitarem do aumento do número de células. Dessa forma, ocorre o aumento do volume das células para compensar algo que esteja acontecendo, seja fisiológico ou patológico. A hipertrofia ocorrenaturalmente no útero gravídico, onde o estímulo hormonal gera não só o aumento do endométrio, mas também um aumento do volume das células do miométrio. No útero normal, o miométrio apresenta células fusiformes (alongadas) de músculo liso e há uma alta densidade celular. No útero hipertrófico, fica mais fácil ver os núcleos, as células ficam bem espaçadas e dá a falsa impressão de que diminuiu a quantidade de células, pois na verdade o número de células não diminuiu, mas elas aumentaram tanto de tamanho que diminuiu a densidade delas por campo. A hipertrofia patológica pode ocorrer no caso de uma miocardiopatia hipertrófica, que é quando o coração tem que realizar uma força muito grande (principalmente o VE) para bombear o sangue. Isso geralmente é uma repercussão da HAS, porque há uma resistência periférica à circulação muito grande, então, para vencer essa resistência, o coração tem que fazer cada vez mais força. Como aumenta a carga de trabalho, assim como o músculo estriado, o músculo cardíaco também vai compensar aumentando a quantidade de fibras contráteis e de proteínas, e vai acabar aumentando o volume também. Isso é um estágio inicial da evolução da insuficiência cardíaca porque, com esse tamanho, a quantidade de sangue que entra é muito pequena, então começa a ocorrer congestão pulmonar e depois, como a demanda de energia continua muito grande e, às vezes, crescente, as fibras chegam a um limite e, ao invés de continuar o processo de hipertrofia, as células começam a sofrer danos, que vão ficando cada vez piores. Não chegam a ser danos irreversíveis, mais ocorrerão alterações arquiteturais tão drásticas que a células começa a sofrer um processo de atrofia e, então, o coração que está todo musculoso/inchado, começa a ficar dilatado. Se a hipertensão arterial for tratada, as células retornam ao estado habitual e, se não tiver avançado muito, o coração volta ao funcionamento que ele tinha anteriormente. A hipertrofia é explicada tanto por gatilhos mecânicos quanto por gatilhos tróficos. Isso significa que tanto há uma estimulação que geralmente não é endógena ou não está relacionada a nenhum fator que é produzido no próprio corpo, quanto fatores que são produzidos por determinadas substâncias que nós temos e produzidos. Dos gatilhos mecânicos, temos principalmente dois. No caso do músculo, é o estiramento do músculo (distensão máxima da fibra muscular) que ativa os processos naturais de aumento de produção de miofilamentos, e o estresse que essa célula sofre também pode auxiliar nesse processo. São mecanismos fisiológicos inerentes da célula para se adaptar, só que muitas vezes esses mecanismos de adaptação natural não são suficientes para conseguir suprir essa demanda, então é necessário iniciar uma nova cadeia de eventos para aumentar a produção dessas substâncias, no caso os miofilamentos. Aí entram os gatilhos tróficos. Os gatilhos tróficos são determinados por fatores de crescimento, que são grupos de substâncias que atuam a nível nuclear, aumentando a transdução e a transcrição de genes que vão traduzir proteínas, então eles atuam no RNA, estimulando a codificação para produzir mais proteína. então, diferente de processo de adaptação que já existem na célula, ele vai ativar a usina de produção de proteínas. Fatores de crescimento geralmente são proteínas, ou citocinas, ou hormônios (adrenérgicos, no caso do estímulo para hipertrofia do tecido cardíaco). Assim, pelos gatilhos tróficos, temos estímulo de produção desses fatores de crescimento que, muitas vezes, vêm de danos pequenos (reversíveis) na célula. O estímulo do fator de crescimento também pode ter uma série de outras repercussões. Os fatores de crescimento são tão importantes que estão relacionados lá na embriogênese com a diferenciação das células. Os fatores de crescimento são tão importantes na patologia porque hoje já se sabe que eles estão relacionados com o surgimento e com o funcionamento de determinados tumores. Então, quando conseguimos entrar nesses fatores de crescimento, temos um tratamento eficaz para determinados tipos de tumores. No caso da hipertrofia do miocárdio, estes estímulos também podem promover alteração dos tipos específicos de miofilamento, havendo troca da miosina do tipo adulto (α-miosina) pela miosina do tipo fetal (β-miosina) que promove contrações mais lentas, porém vigorosas. Assim, além da câmara do ventrículo estar diminuída, ele vai ter uma contração mais lenta, dificultando o processo de circulação, e a persistência desse estímulo vai sobrepondo as capacidades desse tecido, gerando a miocardiopatia dilatada. 2) Hiperplasia [Húper (excesso) + Plasis (formação)] É qualquer condição que provoque o aumento do número de células. Ocorre em tecidos que têm capacidade de replicação, e é o processo que ocorre a partir de células tronco. Esses tecidos possuem alta capacidade de replicação (epitelial, conjuntivo...) porque na estrutura deles, geralmente nas constituições mais basais, existem as células de reserva, que são células tronco que não são pluripotentes, pois possuem uma diferenciação básica para formar aquele tecido. A hiperplasia pode ser fisiológica ou patológica, e ambas são geradas por estímulos específicos (geralmente os fisiológicos são através de hormônios, e os patológicos são por fatores de crescimento ou por agentes agressores). Nos processos fisiológicos, ele é controlado, não tendo uma replicação celular desembestada, pois há um limite estrutural. Isso é importante porque a hiperplasia pode servir de terreno para o surgimento de neoplasia, que é quando o tecido perde esse controle na quantidade de células que são replicadas. Se na hiperplasia algum grupo de células sofre mutação e perde o controle da replicação, vai ocorrer a geração de um tumor. Quando ocorre um corte na pele, parte dela é perdida. Primeiramente ocorre proliferação do tecido conjuntivo e, em cima desse tecido conjuntivo, a pele vai hiperplasiando para reconstituir a pele novamente como era antes. Assim, o processo de cicatrização também pode ser visto como hiperplasia. Quando há hiperplasia pseudoepiteliomatosa (agressão contínua por um agente infeccioso na pele), como no caso da esporotricose (doença do gato), fungos ativam a inflamação, promovendo agressão e impedem a pele de regenerar corretamente e, então, ela começa a promover como resposta um aumento da camada de células e ela começa a ficar toda sinuosa. Na gastrite, quando há úlcera, a borda dessa lesão é elevada, e isso é uma resposta do tecido que ainda está saudável a essa agressão, ocorrendo uma hiperplasia das glândulas. Alguns vírus simulam alguns fatores de crescimento, então eles podem induzir a célula a se comportar de determinada forma, e isso também está relacionado ao surgimento de algumas neoplasias. 3) Atrofia [A (negação) + Trophe (nutrição)] Quando um tecido sofre atrofia, ele tem seu tamanho reduzido, mas sem perder células. A atrofia geralmente é um processo progressivo que acaba causando um dano celular. A atrofia é o processo de adaptação até quando não há dano celular; se há dano celular, é um processo de atrofia que culminou em outras condições, como necrose, apoptose, etc. A diminuição da quantidade de células ocorre por 2 mecanismos: ou porque as células morreram por agressão, ou porque elas morreram pelo processo fisiológico de apoptose, como na embriogênese. Causas da atrofia: - Diminuição do estímulo ou da demanda de atividade - Hormonal (ex: endométrio perdendo suas camadas) - Diminuição da circulação (diminui o suprimento sanguíneo, gerando menor nutrição); - Desnervação (geralmente progride até formas mais drásticas de lesão celular) - Envelhecimento - CompressãoA atrofia se baseia na degradação de proteínas estruturais e na redução de síntese proteica (ativação da via ubiquitina-proteassoma, que é uma enzima que vai quebrando as proteínas em unidades menores, as quais as células conseguem utilizar como fonte de energia). Assim, ao mesmo tempo que o tecido não consegue fabricar mais proteínas, ele consome as que já possui porque ou não está tendo atividade ou porque está necessitando dessas proteínas para manter a atividade celular basal. As células, então, iniciam processos catabólicos, consumindo todos os recursos disponíveis para manter sua integridade. Isso tudo ocorre sem que a célula seja destruída. Quando a célula começa a ser destruída, ocorre um processo denominado autofagia. A atrofia do timo ocorre de uma forma diferente, uma vez que ocorre por substituição. Enquanto no timo de uma criança há componentes epiteliais e das células precursoras do sistema imunológico bem desenvolvidos, no timo de um idoso, esses componentes são substituídos por tecido adiposo, e raramente serão encontrados centros formadores de linfócitos no timo adulto. 4) Metaplasia [Meta (alteração) + Plasis (formação)] A metaplasia não é fisiológica. No caso do refluxo gastroesofágico, há o refluxo da substância ácida para o esôfago, o qual não é preparado para receber esse tipo de substância e, então, as células esofagianas reagem de alguma forma. Inicialmente ocorrem alterações estruturais, só que as células de reserva (células-tronco) começam a sofrer um tipo de transdiferenciação, ou seja, ao invés de se diferenciarem em células epiteliais pavimentosas estratificadas não queratinizadas, elas sofrem uma alteração para um tecido que é melhor adaptado a essa acidez, como o duodenal, que possui células caliciformes, as quais produzem muco e protegem contra o ácido (Esôfago de Barrett). Assim como a hiperplasia, o esôfago de Barrett também serve como terreno para a formação de uma plasia. Se o indivíduo possui alguma mutação genética nessas células, esse processo de agressão é potencialmente carcinogênico porque vai atingir justamente as vias de regeneração e de adaptação. → Definição de Esôfago de Barrett (já caiu em prova): Curto: menor que 3 cm Longo: maior de 3 cm As vezes a metaplasia pode ser um “tiro pela culatra”. A exemplo do brônquio: quando há uma metaplasia escamosa para resistir aos agentes agressores no brônquio, o revestimento se torna mais resistente, mas há perda da capacidade de secreção de muco. Então, a partir daí, ocorrerão outros efeitos da perda de secreção de muco naquela região. TODOS ESSES 4 PROCESSOS DE ADAPTAÇÃO CELULAR SÃO CESSADOS AO CESSAR DO ESTÍMULO. O TECIDO SÓ NÃO VOLTA AO NORMAL QUANDO SOFRE DANO IRREVERSÍVEL OU QUANDO DESENVOLVE O PROCESSO DE CARCINOGÊNESE! A célula mantém sua homeostasia. Estresse ou estímulo de injúria promove adaptação ou dano celular, e esse dano pode ser tanto reversível quanto irreversível. Se ele for reversível, existirão dois caminhos para essa célula: ou ela entrará em processo de necrose, ou os processos fisiológicos que ela tem de controle de replicação e de morte celular vão dar origem à apoptose. LESÕES CELULARES Na necrose (processo final do dano irreversível / morte celular provocada) ocorre dano principalmente na membrana celular e na mitocôndria, extravasamento do conteúdo enzimático dessa célula, além da morte celular. Com a morte celular, há extravasamento do conteúdo celular para o meio extracelular. Dependendo do dano causado à membrana celular, já ocorrerá perda desses conteúdos, e a inflamação é ativada. Necrose está sempre relacionada à inflamação (salvo raras exceções)! Já a apoptose consiste numa morte celular programada, com alterações nucleares e das organelas sem dano à membrana, ou seja, não haverá partículas de organelas sendo liberadas na circulação, não ocorrendo uma inflamação sistêmica. Inicialmente, a depleção de oxigênio, por qualquer motivo que seja, vai gerar um dano celular, dependendo do grau e do tempo que isso for mantido. Agentes químicos, dentre eles “venenos”, drogas, poluentes, excesso de CO, asbesto e níveis elevados de oxigênio também causam danos celular. Esse nível elevado de O2 gera dano porque quando há um suprimento muito elevado de oxigênio, aumenta-se a produção de ROS, que funcionam como radicais livres e fabricam outros radicais livres. Muitas vezes o dano celular é mais mediado pela reação imunológica do que pelo agente infeccioso. 1) Manifestações de Lesões Reversíveis Além das respostas de adaptação, temos outras alterações do metabolismo e da morfologia da célula que ainda estão dentro de lesões reversíveis que causam modificações na morfologia dela. A primeira delas é a Tumefação da Célula, ou seja, a célula aumenta de volume e o citoplasma dela, que costuma ser mais rosado, fica meio pálido. Também é chamada de alteração hidrópica ou degeneração vacuolar. A Esteatose é também chamada de degeneração gordurosa. O fígado segue essa cadeia de eventos: sofre tumefação e depois progride para esteatose. Diferentemente da tumefação, onde a célula ainda fica organizada e aumentada de volume, na esteatose há acúmulo de lipídeos, que vão rechaçar o núcleo para a ponta, às vezes até lembrando um tecido adiposo. A esteatose não vai acontecer em dano reversível de todas as células, são só de determinados órgãos do corpo, os quais geralmente estão relacionados com o metabolismo de lipídeos ou com algumas funções que ainda não se sabe o porquê há acúmulo de lipídeos, como por exemplo o rim e o coração. Esses são os 3 órgãos que geralmente fazem essa degeneração gordurosa, e ela é caracterizada como um estágio um pouco mais avançado da degeneração, mas ainda assim essa lesão é reversível. O alcoolismo também pode causar esteatose. Atualmente no Brasil, quando uma pessoa tem esteatose, ou ela tem dislipidemia ou tem um alcoolismo severo. Para que a célula funcione perfeitamente, ela precisa gastar ATP para manter a fisiologia dos íons justamente porque na membrana há a Na+ / K+ ATPase e, quando perdemos o balanço e/ou o funcionamento da Na+ / K+ ATPase, água entra na célula, e é isso que causa a tumefação. Entretanto, quando apenas diminuímos a função da Na+ / K+ ATPase, entra um pouco de água, mas o dano ainda é reversível se houver retorno das condições ideais, fazendo com que a célula volte às condições normais e ela consegue se manter viva. Entretanto, há um limite e, mesmo que a estrutura da célula esteja mantida, ela vai ser considerada morta porque já chegou a um ponto sem retorno, ou seja, independentemente de voltar às condições ideais de suprimento, mesmo que a célula esteja íntegra, ela não vai conseguir mais voltar, iniciando o processo de necrose. Então, nessa cadeia de eventos, geralmente a célula perde inicialmente sua função, justamente porque ela detecta que não possui condição ideal, então ela não pode usar a energia para realizar sua função porque essa energia é necessária para manter sua atividade basal. Depois da perda de função ocorre morte celular. As vezes demora muito para que a morte celular seja visível. Por exemplo, em um infarto que ocorreu há menos de 6h, não é possível ver célula necrótica no coração. As células necróticas só serão vistas depois de 6h a 12h porque a célula tende a manter a estrutura dela íntegra até um tempo depois de cessar suas atividades. Na isquemia da célula do miocárdio, ela perde sua função de 1 – 2 min após a cessação do suprimento sanguíneo, a morte celular ocorre após 20 – 30 min, e as evidências que podem ser vistas na microscopia dessa morte celular só aparecerão6 – 12h depois. 2) Fatores que lesam a célula de forma irreversível Esses fatores se baseiam basicamente em 4 coisas: (muito importante!!) a) Dano à membrana celular b) Disfunção da mitocôndria (perda de ATP, mexendo com todo o metabolismo celular) c) Desequilíbrio do cálcio d) Dano às proteínas do DNA A desnaturação de proteínas gera eosinofilia, porque a eosina é o corante utilizado na lamina que dá a cor rosa. Ou seja, as células mais rosas / eosinofílicas, estão assim devido à desnaturação das proteínas do citoplasma. Quando as proteínas são desnaturadas, ocorre extravasamento das enzimas que estão nos ribossomos, que também atuarão desnaturando proteína, destruindo a própria membrana celular, a membrana nuclear e, como conseguinte há destruição do núcleo (cariólise, picnose, cariorrexe). Após a destruição nuclear, há a autodigestão enzimática, ou seja, as enzimas da própria célula começam a destruir seus componentes, e também as enzimas dos linfócitos que são ativados pela inflamação. Depois que a célula é praticamente toda degradada, existirão os remanescentes de ácidos graxos, que gera uma calcificação. Quando ocorre isquemia, ocorre diminuição do suprimento de oxigênio para o funcionamento da mitocôndria, não podendo realizar o CK e, quando vai diminuindo cada vez mais esse processo, a célula vai entrar em um processo de metabolismo anaeróbico, então a glicólise anaeróbica vai estimular a produção de ácido lático. A glicólise anaeróbia é estimulada pela diminuição do ATP. Essa diminuição vai diminuir a atuação da bomba de Na+ / K+, ocorrendo o influxo de cálcio com água e sódio e o efluxo do potássio, que é o fundamental para manter a homeostase da célula. Com isso, vai ocorrer a tumefação celular, perda das estruturas convencionais da célula (como das microvilosidades). Com a ativação do metabolismo anaeróbio, há diminuição do glicogênio, aumento da produção de ácido lático e diminuição do pH, e o meio ácido vai gerar alterações na conformação da proteína e seu não funcionamento. Outra coisa que acontece quando há diminuição do suprimento de ATP é o destacamento dos ribossomos do RER, diminuindo a síntese proteica. O Dano Mitocondrial, seja pela diminuição do suprimento de O2 ou toxinas diretamente agressivas a ela ou por radiação (ionizante ou não), pode ser direto, interrompendo sua função, ou progressivo, quando a mitocôndria vai sofrendo reduções cada vez mais significativas no seu funcionamento. Essa disfunção do funcionamento não só vai causar uma depleção de ATP, mas fará também com que a oxidação seja incompleta, então o número de ROS será aumentado. O processo de produção de ROS ocorre naturalmente no corpo em determinadas células, principalmente nos linfócitos, que produzem essas espécies para utilizá-las como arma para exercer sua citotoxicidade. Na célula habitualmente ele é produzido em quantidades pequenas, mesmo porque a mitocôndria normal produz uma quantidade deles, entretanto, possuímos agentes antioxidantes que atuarão inibindo essa agressão. A depleção de ATP tem uma repercussão geral, tanto na bomba de Na+/K+ quanto nas bombas de Ca2+. O cálcio tende a ser muito mais concentrado no meio extracelular, dentro da mitocôndria e no REL porque nesses locais ocorrem reações que necessitam de cálcio. No citoplasma da célula é perigoso ter cálcio circulante porque o cálcio tem a propriedade de ativar grande parte das enzimas ali presentes, como fosfolipases, proteases, endonucleares, e isso é um grande perigo. Os agentes reativos geram um efeito em cadeia, porque a substância com que ele reagiu também vira radical livre que, por sua vez, também vai reagir com outra substância, gerando outro radical livre; é um efeito dominó. Esse efeito dominó ocorre principalmente na membrana celular. Quando radicais livres estão atuando na cadeia fosfolipídica, toda a cadeia fosfolipídica vai sofrendo uma reação de saponificação, e se deteriorando. Quando agentes que promovem o aumento das ROS, como radiação, alguns agentes químicos oxidantes, ou mesmo a inflamação, há um desequilíbrio entre agentes oxidantes e antioxidantes, gerando também um estresse oxidativo. Esse estresse oxidativo gera 3 tipos de lesão: peroxidação lipídica das membranas, destruição de ligações dipeptídicas (destruição dos componentes básicos da proteína) e dano direto ao DNA. Na hipóxia ocorre redução progressiva da geração de ATP, ou seja, vai atuar primeiramente na atuação da mitocôndria, gerando disfunção das estruturas e todas as reações decorrentes da diminuição de ATP. Na isquemia esse processo é bem mais severo, porque não é só uma interrupção do suprimento de oxigênio, mas também do suprimento de outras substâncias como aminoácidos, vitaminas e outros nutrientes, além da perda da drenagem do CO2 que é produzido, então a célula fica estagnada e sofre muito mais com os metabólitos que ela possui e que não são levados para a circulação do que, por exemplo, se só faltasse oxigênio. Lesão isquêmica por reperfusão: Em um infarto revertido antes dos 30 min, mesmo que a célula não tenha sofrido um dano irreversível, algumas vezes ela pode morrer porque já foi desencadeado um processo de produção de radicais livres, principalmente em tecidos que consomem muito oxigênio, como o cérebro e coração. Nesses tecidos com muita mitocôndria, um dano mínimo na mitocôndria, ainda que seja reversível, já é o suficiente para que ela comece a produzir radical livre, e quando esse tecido é reperfundido, ocorre um aumento do suprimento de O2 e de células do sistema imune, que vão começar a reagir com aquelas células e vão começar a degradá-las. A lesão tóxica é causada pela ação direta de agentes tóxicos à célula ou pelo metabolismo desses agentes (uma medicação que não costuma ser tóxica, mas sofre metabolismo no fígado e passa a reagir em determinado local) podendo promover ou não a liberação ou não de radicais livres.
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