Antidepressivos: Teorias e Mecanismos de Ação

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• A Partir de 1950 que começou uso desses medicamentos para depressão, com a imipramina, desipramina, 
amitriptilina, clomipramina e nortriptilina além de outros. Esses fármacos perduraram por 30 anos, como eles são 
de amplo espectro são muito potentes porem tem muitos efeitos colaterais. 
• A partir de 1970 descobriram os fármacos mais seletivos, foi quando descobriram os Inibidores da receptação da 
serotonina, e dai pra frente foram aparecendo outros fármacos mais potentes com menos efeitos colaterais. Os que 
atuam na serotonina e norepinefrina que não atuam nos outros receptores e por isso menos efeitos colaterais. 
- Efeitos da imipramina, iproniazida e reserpina sobre o humor 
• Imipramina é um agente antipsicotico que tem ação anti depressiva através do bloqueio do transporte de 
serotonina onde o neurotransmissor fica mais na fenda sináptica por mais tempo, isso defende que a serotonina 
estaria envolvido no tratamento anti depressivo. 
• A iproniazida é um antituberculoso, tem ação de antidepressivo inibindo a MAO, inibe a degradação de 
serotonina, dopamina e noradrenalina na fenda. 
• Reserpina é um agente anti-hipertensivo com ação depressiva ao produzir depleção de serotonina, dopamina e 
noradrenalina. 
Anfetamina e cocaína também aumentam a concentração de norepinafrina e da monoaminas na fenda sináptica, 
porem não tem ação antidepressiva. 

Isso demonstra que não podemos seguir so a linha das monoaminas, além do mais quando iniciamos o tratamento 
esses farmacos demoram um pouco para fazerem efeito. 
- Teoria da dessensibilizarão dos receptores, o Down regulation, ou infra regulation 
Por que descobriu que tem antidepressivos que não bloqueiam a receptação das monoaminas, o efeito antidepressivo. 
Ex: Eletroconvulsoterapia — Que é utilizada em casos de depressão refrataria com casos suicidas, não atua nas 
receptação de monoaminas, atua dessensibilizando receptores. 
- Teoria das alterações dos receptores: 
Disfunção no número e sensibilidade dos receptores 
diminuindo assim a síntese e liberação dos 
neurotransmissores. 
- Teoria das monoaminas cerebrais:
Os déficits representados por depressões, enquanto 
excessos representados por manias:
- Noradrenalina (NA)
- Serotonina (5-HT)
O triptofano vai dar origem a serotonina, que por sua 
vez, vai ser alojado nas vesículas e liberado na fenda 
após o potencial de ação. Depois de liberado ela será 
recaptada por um transportador ativo (Na+/5-HT). 
Existe um receptor pre-sináptico (receptor 5HT1 que é 
um auto receptor) que vai estimular a recaptação, a liberação, inibir a liberação, de mais serotonina e nora. Por 
exemplo: se tem muita serotonina aqui ele vai inibir a liberação. 
A MAO é uma enzima que vai degradar serotonina dentro do botão e na fenda sináptica. 
• Dessensibilização: 
- A continua estimulação das células com o agonista geralmente resulta nem estado de dessensibilizarão, 
adaptação, refratariedades ou down-regulation. — Tanto no pós quanto no pré sináptico. 
- O efeito que se segue à exposição continuada ou subsequente à mesma concentração do fármaco é diminuído. 
No hospital é muito usado a Efedrina (agonista simpático que atua na liberação de NA na fenda, é um 
simpatomimético de forma indireta), dilui a ampola e no final da ampola parecendo que só está indo água porque 
depletou os estoques de catecolaminas que tinha. 
• Como o fenômeno ocorre rapidamente, é denominado de taquifilaxia ou tolerância farmacológica. 
- Inibidores da recaptação seletiva de serotonina.
• Ação prolongada e down regulation
• Agem promovendo a infra regulação (dessensibilização) por exposição prolongada dos auto receptores HT1 (pré-
sináptico — que é inibitório) e, dessa forma, este receptor, que inibiria a produção e liberação de serotonina (pelo 
núcleo da rafe), não mais exerceria seu efeito, 
aumentando, com o decorrer do tratamento, a liberação 
e produção de serotonina. 
Na depressão o pcte possui um up-regulation dos 
receptores pré-sinápticos, pois tem pouca serotonina 
sendo liberado na fenda. Dessa forma, os receptores pré-
sinpáticos se multiplicam, aumentam de quantidade, para 
tentar manter o estímulo adequado de produção de 
serotonina. 
Quando o pcte deprimido vai fazer o tratamento ele está 
cheio de receptor pré-sipnático, hipersensibilizado, mas 
com pouca serotonina. Se entrar com a dose alta de anti-
depressivo, aquela descarga muito grande de serotonina, 
vao ocupar muitos receptores, e terá muitos efeitos 
colaterais (por agirem em várias partes do corpo). 
Essa infra-regulação é importante para poder equilibrar 
os receptores com o neurotransmissor. Vai aumentar o 
neurotramissor e os receptores vão começar a diminuir de 
quantidade, conseguindo o equilíbrio. Por isso leva de 
2-3 semanas para ter esse efeito acontecendo. 
• Dessensibilizar o pré-sináptico - promove aumento da 
serotonina. 
• Dessensibilizar o pós-sináptico - diminui o efeito 
colateral pelo excesso deles. 
No núcleo da Rafe é onde tem o neurônio serotoninérgico, 
que vai ter serotonina la dentro. Essa serotonina vai ser 
liberada no núcleo —> no córtex cerebral —> gerando o 
efeito antidepressivo. Também pode ser liberada em 
outros lugares, que vai ser distribuída em outras regiões 
do cérebro, e outros receptores de serotonina e não os que 
vão atuar na depressão vai estar sendo ativados e nos 
vamos ter os efeitos colaterais. 
Quando começamos o tratamento e tem aquela descarga 
de serotonina ela vai atuar primeiro nos receptores 
regulatórios —> 5HT1 pre sinápticos. Então acontece 
que não é aquela serotonina que você mandou 
inicialmente que vai fazer o efeito. Ela não vai agir tratando a depressão. Ela primeiro vai organizar a casa, ela vai 
inibir, dessensibilizar aquele receptor pré sináptico -> libera um pouco mais libera mais ela na fenda —> atua nos 
pós sinápticos —> e depois vai para o córtex. 
Essa dessensibilização dos receptores e organização e estímulos que vão atuar lá no córtex e tratar, ter o efeito anti 
depressivo, vai levar de 2 a 3 semanas. Primeiro vai trabalhar no núcleo da rafe, na base lá dentro, no soma dendrito 
desse neurônio pra depois ele ir distribuir esses sinais. 
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS - ADT 
• Foram a classe dominante por 30 anos. 
• Tem ação antidepressiva potente mais por ter um 
mecanismo de ação amplo tem muitos efeitos 
colaterais.
Efeito desejável: Inibição da receptação da serotonina 
ou nora. 
Efeito indesejável: 
A. Antagoniza os receptores histamínicos H1 — 
Levando a um ganho de peso e a sonolência. 
B. Antagoniza os receptores adrenérgicos alfa-1 — 
Levando a tontura, hipotensão e sonolência. 
C. Antagoniza os receptores colinérgicos M1 
(muscarínicos) — Levando a constipação, visão 
turva, boca seca e sonolência. 

Obs: todos causam sonolência. 

DROGAS: 
• As aminas terciárias são metabolizadas e se tornam em 
aminas secundárias, porque vão desmetilar a molécula. — Então 
tira um metil e vira uma amina secundária. O metabólito ativo é 
a amina secundária. 


Quando você ingere esses fármacos por via oral e eles são muito 
rapidamente absorvidos, pois possuem aquele efeito de primeira 
passagem (pelo TGI e fígado) e 60 a 85 % deles já são 
metabolizados alí. Então os metabólitos são ativos (os que sofrem 
desmetilação) vão ter ação ainda. Apesar da amina terciária ser importante inibidor da recaptação de serotonina, vai 
ser quase toda degradada na primeira passagem. Então a maior parte do efeito vai ser das outras. Mas também tem 
terciária, uma parte dela fica disponível. 
• Existem casos em que há defeito genético na hiroxilação que é uma parte do metabolismo delas. — É uma segunda 
via de metabolização. Quando isso acontece aumenta muito a concentração de metabólitos ativos, tanto de 
secundárioquanto de terciário. Dessa forma teremos um ADT que vai ter sua maior presença de efeitos 
serotoninérgicos. Se tem um paciente com uma resposta atípica, exacerbada, importante, deve-se pesquisar isso. 
FARMACOCINÉTICA : 
• Rápida absorção oral (completa 4h) 
• Baixa disponibilidade – 1a passagem TGI/Fígado (60-85%) 
• Meia vida- 20-30h —Metabólitos + ativos, 
 - ativos e 
 inativos 
CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA X EFEITO TERAPÊUTICO: 
A. Relação Linear - Imipramina — Quanto mais eu aumento a dose, maior vai ser o efeito do fármaco. Aqui se eu 
aumento a concentração tem toxicidade mais tem aumento dos efeitos terapêuticos. 
Amitriptilina — — — Nortriptilina 
Clomipramina 
*Imipramina — — — Desipramida 
Aminas terciárias — — — Aminas Secundárias 
Potentes inibidores Potentes inibidores 
recaptação 5-HT receptação NORA
B. Relação Curvilínea - Amitriptilina e clomipramida — Eu preciso de uma 
concentração (x) inicial, tem uma janela terapêutica. É a dose que vai me 
dar os efeitos terapêuticos. Antes dela e depois dela, não tem efeito 
terapêutico, logo, não adianta aumentar a concentração que eu vou ter só 
toxicidade. 
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLIOS (ADT’s): Visão Geral 
EFICÁCIA 
• Agentes de segunda ou terceira linha para DM (aprovação da FDA para todos) 
• Transtorno de pânico 
• TOC (aprovação da FDA para clomipramina) 
• Síndrome dolorosas 
• Profilaxia da enxaqueca 
• Enurese (aprovação da FDA para imipramina)
EFEITOS COLATERAIS
• Boca seca, constipação, retenção urinária, visão borrada, confusão — Devido 
ao bloqueio colinérgico. 
• Ganho de peso — Devido ao bloqueio no receptor histamínico. 
• Sedação — Tanto histamínico, colinérgico ou adrenérgico alfa-1 bloqueados 
vai dá sedação. 
• Disfunção sexual – Bloqueio serotoninérgico – 5-HT2 
• Taquicardia e Anormalidade na condução cardíaca — Bloqueio colinérgico também. Lembrando que o sistema 
nervoso parassimpático (Ach) é quem manda no coração. Então se você bloqueia a Ach, o simpático vai prevalecer 
e ele atua é no ventrículo. Então pode ter arritmias ventriculares graves e taquicardia. Todos os sinais de simpático 
predominando porque você bloqueou o parassimpático. 
DOSAGENS
• Devem ser individualizados, dosagens baixas. 
• Imipramina e amitriptilina 25-50 mg e vai aumentando em 25 a 50mg a cada 3 a 7 dias até alcançar a dose alvo que 
é 150 a 300 mg/dia. 
• A nortriptilina deve ser iniciado com 10-25 mg e aumentada conforme a necessidade até a dose máxima de 150mg/
dia. 
• Monitorar níveis séricos e ECGs depois da estabilização da dose. 
SEGURANÇA NA OVERDOSE 
• Letal na overdose (induz arritmias). 
• Lavagem gástrica e monitoramento cardíaco para alargamento do intervalo QRS. 
DESCONTINUAÇÃO 
• Sintomas do tipo gripe e GI por rebote colinérgico. 
• Reduzir para 25-50mg a cada 3dias. 
• você vai ter sintomas de rebote colinérgico. Se você tá bloqueando o colinérgico e depois você libera o colinérgico 
dele, aí você vai ter o rebote colinérgico. Na descontinuação tem que haver um desmame lento pra evitarmos esses 
efeitos. 

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
• Depressores SNC: � sedação e ataxia
• Anticoagulantes: � níveis da warfarina
• Antipsicóticos: � níveis de ADT e antipsicótico
• Cimetidina: � níveis do ADT
• Clonidina: crise hipertensiva (evitar)
• L-dopa: ADTs diminui absorção
Com vários fármacos, como são 
metabolizados por vias hepáticas em 
uma metabolização rápida, outros 
fármacos que também são metabolizados 
por via hepática podem ser prejudicados, 
aumentam ou diminuem a eficiência dele
• IMAOs: síndrome serotonérgica (evitar clomipramina; imipramina e amitriptilina podem ser usada com 
monitoramento intensivo).
• Estimulantes: � níveis do ADT
• Anticoncepcionais orais: � níveis do ADT
• Quinidina: � arritmias (evitar)
• ISRSs: � níveis do ADT
• Simpatomiméticos: � arritmias, hipertensão, taquicardia. 

EFEITOS COLATERAIS - De cada medicamento 
- Amitriptilina – Hipotensão, efeito cardíaco 
- Clomipramina – Efeitos cardíacos, sexuais 
- Imipramina - Tem defeitos cardíacos também. 
Se observar as aminas secundárias tem uma tendência a ter menos efeitos colaterais do que as terciárias. 
DESCONTINUAÇÃO - deve ser lenta 
• Náuseas, vômitos, dores abdominais, diarréia, calafrios, fraqueza, mialgia, cefaléia, Insônia, ataques pânico, delírio, 
movimentos involuntários. 
• Rebote Colinérgico — Tto: Específico (direcionado para cada sinal e sintoma) / Reintrodução do AD (q melhora 
a sintomatologia) e desmame adequado 


TRATAMENTO EFEITOS ADVERSOS 
• Efeitos Anticolinérgicos graves no SNC e ACV 
Fisostigmina 1-3mg infusão EV lenta — São inibidores da acetilcolinesterase que é a enzima que degrada a 
acetilcolina. Se eu inibir a enzima eu vou aumentar a concentração de acetilcolina na fenda. Como os efeitos são anti 
colinérgicos, ou seja, com bloqueios colinérgicos, preservando a Ach vai restabelecer a situação normal. A 
fisostigmina é mais utilizada aqui porque ela atravessa a barreira hematoencefálica.
• Retenção Urinária
Betanecol (Ag colinérgico) 10-25mg 3-4x/d
*se grave ou íleo paralítico- suspender ADT
• Constipação - dietas laxantes
• Boca seca, visão turva - podem melhorar com tempo 
• Psicose Tóxica ou Mania- suspender ADT e iniciar Neurolépticos 
Pergunta: Dessensibilizou os receptores, aí se suspender o tratamento eles vão continuar dessensibilizados? 

Moyses complementa: geralmente é mantido. Os receptores pre e pós sinápticos eles são determinados em grande 
parte geneticamente, tem grupos de genes candidatos a isso que aumentam a probabilidade de a pessoa ter depressão, 
tem famílias que são acometidas pela depressão, então a questão genética é inquestionável, porém tem o tratamento 
adequado. 
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