Inibidores seletivos da recaptação de serotonina - Saúde Mental

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Júlia Assis Silva - Turma IV alfa
ANTIDEPRESSIVOS
Farmacologia - Saúde Mental
FISIOLOGIA DA DEPRESSÃO
● Diminuição dos neurotransmissores, das monoaminas, principalmente a
serotonina, depois a dopamina e a noradrenalina.
● Teoria de que faltam os precursores das monoaminas (serotonina, noradrenalina
e dopamina).
● Hipótese do fator neutrófilo derivado do encéfalo (BDNF): peptídeo que atua
no tecido cerebral com importante contribuição para o crescimento, manutenção
e sobrevida neuronal (envolvido com funções emocionais e cognitivas),
desempenha funções no aprendizado, memória e neuroplasticidade. É produzido
pelo tecido nervoso, tanto central como periférico, principalmente em áreas
ligadas às emoções, humor e cognição, tais como córtex cerebral, hipocampo e
amígdala.
● ⇒ É como se fosse um hormônio responsável por estímulos no SNC e neurogênese
(novas conexões e sinapses químicas) a depressão pode estar relacionada a
redução dos fatores de crescimento, principalmente o BDNF.
● Manutenção de neurônio, plasticidade, conexões químicas.
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INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA
● São os mais utilizados na prática clínica.
● Membros da classe: Fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram, fluvoxamina e
escitalopram.
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● Fármaco que aumenta a recaptação de serotonina, diferente da buspirona, mas
ambos têm ação como ansiolítico.
● Usos: ansiedade, depressão, transtorno pós-traumático.
● Parece não agir tanto nos outros neurotransmissores, como dopamina e
noradrenalina. O mecanismo principal e eficaz é inibir a recaptação da serotonina
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para aumentar seu nível na fenda sináptica.
● O tempo de meia-vida de todos é muito alto, normalmente toma apenas 1 vez ao
dia. A que tem o maior é a fluoxetina, é o que chega mais rápido ao efeito
terapêutico.
● Esses fármacos precisam de um tempo até atingir a dose terapêutica e fazer efeito.
● A biodisponibilidade varia entre eles, sendo a sertralina o que tem a menor.
● De todos, o metabólito mais ativo é a fluoxetina.
● Soma o tempo de meia-vida da substância e do metabólito.
● Todos pertencem a portaria 344, na lista C1, causam dependência e tolerância, em
menor quantidade porém também causam.
Fluoxetina
● É o que tem o maior tempo de meia-vida.
● É metabolizada em ummetabólito ativo (o mais ativo), norfluoxetina, cujas
concentrações plasmáticas podem ser maiores que a da fluoxetina.
● O metabólito demora para ser eliminado e, por isso, a fluoxetina tem o maior
tempo de meia vida da classe.
● É necessário a suspensão em 4 semanas antes de iniciar o IMAO (classe restrita a
pacientes de difícil tratamento, resistentes).
● Porque precisa esperar esse tempo? Com a fluoxetina aumentamos o nível de
serotonina, além de que ela fica muito tempo no corpo do paciente, caso seja
necessário mudar para o IMAO ele também vai elevar o nível de serotonina e é
uma classe perigosa. Caso introduzissemos o IMAO um dia após o término da
fluoxetina ainda vai haver fluoxetina no corpo, chance de causar síndrome
serotoninérgica, que é o excesso de serotonina no corpo que causa efeito tóxico.
● Fluoxetina e paroxetina são potentes inibidores de CYP2D6.
● ⇒ Todos os fármacos da classe podem ser inibidores dessa enzima, porém esses
dois são os que mais inibem.
● ⇒ Isoenzima do citocromo p450 responsável pelo metabolismo de diferentes
fármacos, incluindo alguns que agem a nível do SNC, chance de ter interação
medicamentosa. Nesse caso o outro fármaco não é metabolizado na frequência
em que deveria e fica mais tempo no sangue fazendo sua ação, aumenta a
biodisponibilidade.
● Causa elevação dos níveis plasmáticos dos tricíclicos, aumentando seu efeito,
ocorre uma competição na qual a fluoxetina ganha aumentando a
biodisponibilidade dos tricíclicos, além de inibir a CYP2D6 responsável pelo
metabolismo dos tricíclicos.
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● Também compete com a varfarina.
Mecanismo de ação
● Principal ação: inibição da recaptação pré-sináptica da serotonina.
● Atuam a nível de neurônios pré-sinápticos.
● Em pacientes depressivos a serotonina está reduzida em locais onde precisa estar
aumentada, então precisamos elevar os níveis dela.
● Na buspirona tem 5HT1A que faz o feedback negativo da serotonina, para avisar
que tem muita serotonina e parar de liberar, em locais onde ela causa ansiedade.
● O receptor responsável pela recaptação da serotonina em neurônios
pré-sinápticos serotoninérgicos é o SERT.
● O sistema nervoso da serotonina é o SN-5HT.
● Liberamos a serotonina (5HT) na fenda sináptica, ela se liga onde tem de se ligar e
é recaptada pelo receptor SERT de volta para dentro do neurônio pré-sináptico,
diminuindo a concentração da 5HT na fenda sináptica.
● Esse receptor não faz controle da quantidade de 5HT, se tem muito ou pouco, ele
só faz a recaptação. Então, em um paciente depressivo, que já tem pouca
serotonina, o SERT diminui ainda mais na fenda sináptica.
● Os fármacos então agem inibindo o SERT, são antagonistas.
● Relembrando buspirona: quando a serotonina se junta ao 5HT1A ela manda
feedback negativo para produzir e liberar menos serotonina.
● Cerca de 80% da serotonina não é recaptada mais.
● Inibem alostericamente o transportador por meio da ligação do receptor do SERT
em um sítio diferente do sítio de ligação da serotonina.
● A ligação ao transportador de serotonina está associada a uma inibição tônica do
sistema dopaminérgico.
● A sertralina e a paroxetina são as mais potentes inibidoras da recaptação.
● A paroxetina, além disso, ainda compete com a serotonina no seu transporte ativo,
tem afinidade pelo mesmo sítio em que a serotonina se liga, podendo até mesmo
deslocar a 5-HT do seu sítio. É mais potente juntamente com a sertralina.
Por que essa classe é ansiolítica?
● O tratamento com ISRS provoca estimulação dos autorreceptores 5-HT1A e 5-HT7
nos corpos celulares no núcleo da rafe e dos autorreceptores 5-HTID nos terminais
serotonérgicos; isso reduz a síntese e a liberação de 5-HT.
● Com tratamento repetido com ISRS, há uma infrarregulação e dessensibilização
gradativas desses mecanismos autorreceptores. Além disso, a infrarregulação dos
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receptores 5-HT2A pós-sinápticos pode contribuir diretamente para a eficácia do
antidepressivo ou influenciar a função dos neurônios noradrenérgicos e de outros
neurônios por meio de heterorreceptores serotonérgicos.
● Outros receptores pós-sinápticos 5-HT provavelmente continuam responsivos a
concentrações sinápticas aumentadas de 5-HT e contribuem para os efeitos
terapêuticos dos ISRS (pois esses receptores causam melhora no estado depressivo
pois é onde o 5HT faz seu efeito).
● Resumindo: Quanto mais usamos os fármacos mais o receptor para de responder,
principalmente os receptores que causariam a ansiedade sofrem infraregulação
ou down regulation, reduz a sua expressão até que a quantidade de serotonina
chega a níveis fisiológicos pois os receptores que a recapturam estão em menor
quantidade.
● ⇒ Os receptores 5HT1A estão em alguns locos seletivos em que a serotonina
causaria ansiedade, por exemplo no núcleo da rafe, a buspirona age nesse núcleo
causando aumento do feedback negativo e diminuição da liberação da serotonina.
O tratamento com os inibidores seletivos estimulam os autorreceptores 5HT1A
(pós-sinápticos) nos corpos celulares do núcleo da rafe, causando feedback
negativo reduzindo serotonina em regiões que ela causa ansiedade, fazendo a
mesma ação da buspirona.
● Os receptores serotoninérgicos que causam ansiedade são infra regulados e os
pós-sinápticos que melhoram a depressão e o estado ansioso continuam sendo
estimulados, não sofrem infra regulação e nem upregulation.
Efeitos adversos
● A maioria das reações são relacionadas ao aumento de serotonina central e
periférica, ação no corpo inteiro.
● Algumas são transitórias.
● Gastrointestinais: efeitos anticolinérgicos (receptores muscarínicos, sistema
parassimpático no TGI causa aumento motilidade e peristaltismo, a paroxetina é
antagonista desses receptores e diminui motilidadeintestinal) paroxetina podem
causar obstipação intestinal em detrimento de diarréia.
● ⇒ Maior incidência de diarréia com a sertralina do que com a fluoxetina e
citalopram. O aumento da sertralina ocorre em todo o corpo, eleva a ação
serotoninérgica no TGI, o que pode associar a sintomas de náusea, diarréia e
desconforto (a estimulação dos receptores 5HT3 no SNC e na periferia contribui
para esses efeitos) aumenta motilidade.
● Efeitos psiquiátricos: a fluoxetina parece estar relacionada a efeitos como
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agitação, ansiedade, ciclagem para a mania e nervosismo. Entretanto, os outros
ISRSs podem apresentar os mesmos efeitos com o emprego de doses mais
elevadas.
● Alterações de peso: a sertralina causa discreta perda de peso no início, a
fluoxetina é mais potente para inibir o apetite e causa perda de peso no início do
tratamento, a paroxetina e citalopram causam ganho de peso.
● Disfunção sexual: O aumento do tônus serotoninérgico ao nível da medula
espinal e acima, está associado a uma diminuição da função e do interesse sexual
(excesso de atividade nos receptores de 5-HT2). Como todos os membros da classe,
aumento de serotonina gera redução de libido. Nem sempre é transitório.
● ⇒ Causa retardo ejaculatório em homens e anorgasmia em mulheres.
● ⇒ A paroxetina está associada a maior incidência desses efeitos colaterais devido
a sua potência na inibição da recaptação da serotonina e sua mínima atividade
dopaminérgica.
● Distúrbio do sono: a paroxetina e fluvoxamina são sedativos, fluoxetina e
sertralina são estimulantes. É importante saber pelo horário de administração. Os
efeitos adversos dos ISRS em consequência da estimulação excessiva dos
receptores de 5-HT2 no cérebro podem resultar em insônia, aumento da
ansiedade, irritabilidade e diminuição da libido, agravando os sintomas
depressivos proeminentes.
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