Doença de Parkinson

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Doença de Parkinson
A doença de Parkinson ocorre quando há diminuição da dopamina (D A) na via nigroestriatal, onde, fisiologicamente, o aumento da DA promove um a diminuição n a liberação de Ach. A dopamina nesta via é responsável pela coordenação dos movimentos e pelo equilíbrio postural.
A dopamina é um precursor da noradrenalina, portanto, também sintetizada a partir do aminoácido tirosina. Após ser liberada na fenda sináptica, estimula receptores D (dopaminérgicos), os mais abundantes da via nigroestriatal são do D1 e D2. Seu mecanismo de finalização é através da COMT na fenda sináptica ou da MAO intracelularmente, após a receptação deste neurotransmissor pelo transportador de dopamina (DAT). A degradação da DA pela MAO produz radicais livres.
Fisiopatologia: acentuada redução da concentração de dopamina em várias áreas dos gânglios da base, resultante da degeneração dos neurônios. A metabolização da dopamina leva a produção de radicais livres tóxicos que aumentam essa degeneração. 
Consequentemente a diminuição da concentração de dopamina, ocorre o aumento da liberação de acetilcolina e ambos serão responsáveis pelos sintomas: 
- Bradicinesia e instabilidade postura l (pela diminuição de DA);
- Tremor em repouso e rigidez muscular (pelo aumento de Ach).
– TRATAMENTO FARMACOLÓGICO – 
Objetivo do tratamento: reverter o tremor, rigidez e bradicinesia, responsáveis por imobilidade, fraturas e infecções a que estão sujeitos os pacientes. Não estabiliza a progressão da doença, mas reduz as suas manifestações para que os pacientes tenham maior qualidade de vida. A base do tratamento é o aumento da concentração dopaminérgica nas vias envolvidas, o que reduz a concentração colinérgica
1 Precursor da dopamina (Levodopa); 
2 Inibidores da dopa-descarboxilase (Carbidopa ou benserazida)
3 Agonistas dos receptores dopaminérgicos (Bromocriptina); 
4 Inibidores da COMT (Entacapona); 
5 Inibidores seletivos da MAO-B (SELEGILINA);
6 Antagonistas dos receptores muscarínicos (Benztropina).
1. Levodopa
A levodopa é um precursor para a síntese de dopamina. A dopamina não atravessa a BHE por isso não pode ser administrada diretamente. 
A levodopa atravessa a BHE e é convertida em dopamina pela enzima dopa-descarboxilase. Mas grande parte da levodopa é transformada em dopamina perifericamente (no intestino, antes de atravessar a BHE), chegando no SNC apenas 1%, o que não é suficiente, por isso a levodopa é administrada com um inibidor da dopa-descarboxilase como a carbidopa ou benserazida, assim impede que a droga seja convertida em dopamina perifericamente. Isso reduz a dose necessária a ser tomada e também diminui os efeitos adversos causados.
Apresenta resposta terapêutica inicial ótima, aliviando também as alterações de humor e a apatia.
O tratamento prolongado pode levar a discinesia tardia (movimentos involuntários anormais), fenômeno liga- desliga ou on-off: “Na DP em estágio inicial, a duração dos efeitos benéficos da levodopa pode ser maior que o tempo da permanência do fármaco no plasma, sugerindo que o sistema dopaminérgico nigroestriatal conserve alguma capacidade de armazenar e liberar dopamina. A limitação principal do uso prolongado da levodopa é que, com o tempo, essa capacidade ‘amortecedora ’ aparente se perde e o estado motor do paciente pode flutuar de modo drástico a cada dose de levodopa. As discinesias são observadas mais comumente quando a concentração plasmática da levodopa está alta, embora em alguns casos as discinesias ou a distonia possam ser desencadeadas com níveis crescentes ou decrescentes.
Efeitos colaterais da Levodopa: - Cardiovasculares: hipotensão, taquicardia (arritmia); 
- Náuseas e vômitos; 
- Distúrbios psiquiátricos (↑ da DA nas vias mesolínbicas e mesocorticais); 
- Perda de apetite. 
2. Inibidores da dopa-descarboxilase
Carbidopa ou Benserazida. Administrada junto com levodopa.
Ação – não atravessa a BHE assim inibe a dopa-descarboxilase perifericamente impedindo que a levodopa seja transformada toda em dopamina nos tecidos periféricos
Vantagens – Menor dose de levodopa a ser administrada; efeitos adversos são menores; maior eficácia da levodopa.
Os efeitos gastrointestinais e cardíacos são reduzidos pois há menor conversão periférica, portanto, menos dopamina, que 
causaria estes efeitos! 
Os efeitos gastrointestinais e cardíacos são reduzidos pois há menor conversão periférica, portanto, menos dopamina, que 
causaria estes efeitos! 
Os efeitos adversos são reduzidos porque há menor conversão periférica de levodopa a dopamina.
3. Agonista Dopaminérgico
Bromocriptina (Ag D1 e D2); Pergolida (Ag D1 e D2); Ropirinol (Ag D1) e Pramipexol (Ag D2)
Mecanismo de ação: ligam-se aos receptores dopaminérgicos, estimulando-os. São eficazes em pacientes que desenvolvem o fenômeno liga/desliga, porém, os distúrbios psiquiátricos nos usuários são mais intensos.
EA – Bromocriptina: náuseas e vômito, hipotensão postural e alucinação
Ropirinol e Pramipexol: menos efeito colateral, sonolência
→ Os agonistas do paminérgicos administrados por via oral têm uma meia vida que varia de 6 a 96 horas dependendo da droga e, por terem um a meia vida mais longa que a levodopa, produzem uma estimulação mais fisiológica dos receptores dopaminérgicos;
→ Menor tendência de induzir o fenômeno liga/desliga; 
→ Diferente da Levodopa, os agonistas dopaminérgicos não contribuem para o estresse oxidativo e degeneração dos neurônios nigroestriatais, pois não são metabolizados pela MAO.
	COMPARAÇÂO
	LEVODOPA
	AGONISTA DOPAMINÉRGICO
	VANTAGENS
	Reduz mais os sintomas clínicos
Provoca menor distúrbio psiquiátrico
	Meia vida maior
Não é metabolizado pela MAO
	INDICAÇÃO
	Idosos
	Jovens
4. Inibidores da COMT - Entacapona
A COMT periférica também metaboliza parte da Levodopa, formando o 3-O-Metil-Dopa, eliminado pelos rins.
Ação: o inibidor da COMT diminui a metabolização periférica da levodopa, aumentando a concentração na periferia e a quantidade que chega no SNC.
Só é administrada junto com Levodopa
- Reduz os sintomas clínicos da “exaustão”; Duração de ação curta; aumenta a m eia vida plasmática da Levodopa + Carbidopa.
5. Inibidores da MAO-B – Selegilina
Mecanismo de ação: É um inibidor d a MAO-B de ação central, um a das enzimas que degradam a DA. 
A eficácia pode estar relacionada a sua capacidade de retardar a decomposição da dopamina no estriado que também diminui a produção de radicais livres; produz de metabólitos ativos: anfetamina, metanfetamina, que levam a insônia e ansiedade, seus efeitos colaterais. A rasagilina não possui metabólitos ativos. São utilizados em associação com a Levodopa
6. Antagonistas dos receptores muscarínicos – Benztropina
Usados em terapias de apoio, pois diminuem a atividade colinérgica aumentada (tremor em repouso e rigidez muscular). Efeitos Colaterais: boca seca, constipação, visão turva, retenção urinária, sonolência.
OUTROS TRATAMENTOS - AMANTADINA: 
Propriedades responsáveis por suas ações na DP ainda são desconhecidas, é um coadjuvante em pacientes tratados com Levodopa. É um a droga antiviral. Inicia-se o tratamento com Levodopa (sempre associada com Carbidopa ou Benserazida) ou Agonistas de Receptores Dopaminérgicos, ambas em monoterapia. 
Quanto aos tratamentos com Levodopa, ao iniciar o fenômeno liga/desliga, prefere-se associar outras drogas ao invés de aumentar a dose, pode-se utilizar inibidores da COMT, inibidores da MAO- B, anticolinérgicos e até mesmo os agonistas dopaminérgicos, porém, essa última associação é a última escolha, quando as outras já não f orem eficientes.
*Os efeitos gastrointestinais e cardíacos são reduzidos pois há menor conversão periférica, portanto, menos dopamina, que 
causaria estes efeitos!