Mal de Parkinson: Causas, Sintomas e Tratamentos

Prévia do material em texto

Júllia Araujo - Medicina P5 - 2021.1
AN����R�I�S���A��S
Parkinson
- O Mal de Parkinson, é um transtorno que
afeta os neurônios dopaminérgicos (da
substância negra) que passam a não funcionar
adequadamente (morte e perda de
funcionalidade). Não tem causa estabelecida!
- Redução no número de neurônios e da
funcionalidade dos neurônios dopaminérgicos.
A DOENÇA AFETA SOMENTE A VIA
NIGROESTRIATAL (faz controle dos
movimentos voluntários). Porém os
medicamentos, por não serem seletivos,
AFETAM TODAS AS VIAS
DOPAMINÉRGICAS.
- É um transtorno neurodegenerativo
pogressivo e irreversível (doença crônica);
- À medida que vão aparecendo os sintomas,
as pessoas podem ter dificuldades para
caminhar ou fazer trabalhos simples.
- Também podem ter problemas como
depressão, transtorno do sono, dificuldades
para mastigar e/ou falar.
- Geralmente, o início da doença ocorre com o
aumento da idade (60 anos).
- Não há cura para o Parkinson, apenas
tratamento para prolongar e melhorar a vida
do paciente.
Antiparkinsonianos
- Os medicamentos antiparkinsonianos aliviam
os sintomas e melhoram a qualidade de vida
(aumentam o tempo de autonomia do
paciente).
- O tratamento farmacológico é uma tarefa
complexa e dinâmica, devido às
características da doença que é crônica e
progressiva.
- Novos sintomas vão surgindo juntamente
com efeitos secundários dos medicamentos.
- No início do tratamento busca-se manter a
autonomia e independência do paciente.
- Porém, problemas derivados dos fármacos
poderão aparecer: alterações psiquiátricas e
motoras.
Sintomas:
Se manifestam quando cerca de
80% da atividade dopaminérgica
está diminuída:
➔ Tremor das mãos, braços,
pernas, mandíbula e face;
➔ Rigidez nos braços, pernas e
tronco;
➔ Lentidão nos movimentos;
➔ Problemas de equilíbrio e coordenação;
➔ Curvatura do tronco para frente;
➔ Bradicinesia;
Diminuição da substância negra. Acima de
80% da perda, começam a surgir os sintomas,
geralmente em idades mais avançadas.
Os neurônios liberam menores concentrações
de dopamina. Assim, a capacidade de
estimular o receptor fica reduzida (qualidade e
quantidade de neurônios prejudicadas).
Júllia Araujo - Medicina P5 - 2021.1
Funções da dopamina:
A dopamina é um neurotransmissor, que tem
atividade em algumas vias do SNC, tem um
precursor da síntese de catecolaminas como
adrenalina e noradrenalina.
Quanto maior a atividade dopaminérgica,
maior a atividade dessas catecolaminas.
Tem função neuro inibitória: faz um papel
modulador nas respostas colinérgicas
(normal:a acetilcolina e a dopamina tendem a
estar em equilíbrio, um servindo de
neuroinibidor do outro).
No Mal de Parkinson: há perda desse
equilíbrio. Há uma diminuição da atividade
dopaminérgica, por consequência tem
aumento da atividade colinérgica (promove um
aumento da atividade gabaérgica, que pode
estar relacionada com a bradicinesia -
sintomas motores).
Assim, uma das formas dos fármacos atuarem
é antagonizando a atividade colinérgica,
fazendo com que de forma indireta os níveis
de dopamina aumentem.
Tratamento:
Na atualidade o tratamento é paliativo e
preventivo, já que no momento não existe cura
para o Parkinson.
OBS: ter cuidado com acúmulo, efeitos
adversos e tolerância.
Pretende-se aumentar os níveis de DA ou
estimular os receptores dopaminérgicos.
Neuroproteção (IMAO-B) e controle dos
sintomas.
Júllia Araujo - Medicina P5 - 2021.1
Objetivos do tratamento:
1) Diminuir e evitar o aumento progressivo
da enfermidade (neuroproteção).
2) Oferecer o melhor tratamento
sintomático disponível, considerando a
necessidade de reduzir o risco de
complicações motoras.
3) Minimizar os efeitos adversos do
tratamento medicamentoso.
4) Estimular medidas não-farmacológicas
que ajudem no controle dos sintomas
(atividade física).
5) Educar sobre os aspectos relevantes da
enfermidade.
A escolha do medicamento mais adequado
deverá levar em consideração fatores
como:
● Estágio da doença;
● Sintomatologia presente;
● Ocorrência de efeitos colaterais;
● Idade do paciente;
● Medicamentos em uso e seu custo;
PRECURSOR DA DOPAMINA
Levodopa: é o agente mais eficaz para o
tratamento da DP - Inerte - Necessita da
Descarboxilação. É um pró-fármaco. É o
melhor medicamento para sintomas motores.
A Levodopa não terá atividade
antiparkinsoniana. Para ter atividade, precisa
que a levodopa atinja o seu sítio de ação
(SNC), precisando ultrapassar a barreira
hematoencefálica.
OBS: A levodopa não tem uma alta
lipossolubilidade, então não tem facilidade de
permear essa membrana.
Para poder alcançar o SNC, a levodopa
precisa ser transportada pela proteína
transportadora de aminoácidos.
No SNC, a levodopa precisa ser convertida
no fármaco que é a dopamina, atuando em
todas as vias dopaminérgicas (não-seletivo).
Mecanismo de ação:
- Precursor da DA - DA atua em receptores D1
e D2 estriado;
- L-DOPA + DD (enzima
dopa-descarboxilase) → DA (dopamina).
Administração da levodopa ou L-dopa, que vai
se ligar a uma enzima chamada de
dopa-descarboxilase, que converte/transforma
a levodopa em dopamina.
- DA liberada pode ser recaptada e
armazenada (antes de sofrer ação da MAO e
COMT). Assim, vai haver uma variação quanto
ao tempo de ação desses fármacos e resposta
individual.
OBS: Dar preferência a preparações
especiais: liberação prolongada.
Júllia Araujo - Medicina P5 - 2021.1
OBS: É necessário fazer associação com
outros fármacos para potencializar a entrada
do fármaco no SNC. Caso seja adm a
levodopa isoladamente, há perda de 89 a 90%
da dose.
Farmacocinética:
Absorção: sistema de transporte ativo de
aminoácidos no Intestino delgado -
competição.
A absorção sofre influência dos alimentos. A
Levodopa para poder ser absorvida no próprio
intestino, ela também precisa ser
carreada/transportada. É o mesmo
transportador do SNC: proteína que transporta
aminoácidos.
Se a proteína está transportando aminoácido,
ela não está com sítio ativo livre para poder
transportar Levodopa, e vice-versa. Ou seja,
há uma competição entre os aminoácidos
presentes nas proteínas e a própria Levodopa.
Assim, dietas ricas em proteínas, vai competir
com a Levodopa (porque aumenta a
concentração de aminoácidos para ser
transportados) e vai haver uma redução
dessa Levodopa.
IDEAL: que seja adm a levodopa em
horários separados da alimentação, para
evitar essa competição e evitar o EXCESSO
de proteínas na alimentação!
NÃO REDUZIR AS CONCENTRAÇÕES DE
PROTEÍNAS!!!!
Distribuição: transportadores de aminoácidos
na BHE. Competição com os aminoácidos.
Assim, há perda muito grande nas doses de
Levodopa.
Biotransformação periférica:
- DOPA-descarboxilase;
- COMT e MAO;
- 1% SNC.
A Levodopa pode ser metabolizada antes
mesmo de chegar no SNC pela COMT ou
MAO (pode ocorrer perifericamente), não
atingindo o SNC.
POR QUE USAR UM PRÓ-FÁRMACO EM
VEZ DE UTILIZAR A PRÓPRIA DOPAMINA?
Porque a dopamina não consegue ultrapassar
a barreira hematoencefálica. Então se
administra dopamina, por via oral, ia chegar na
corrente sanguínea e não iria ultrapassar a
BHE.
Efeitos adversos agudos da terapia com
Levodopa:
➔ Náuseas e anorexia - metabolismo
periférico - gatilho do vômito.
➔ Hipotensão ortostática (descarboxilação
periférica - R dopaminérgico
vasculares).
➔ Arritmias cardíacas (catecolaminas
perif.).
Júllia Araujo - Medicina P5 - 2021.1
➔ Efeitos centrais - delírios e alucinações
idéias paranóides, psicoses (níveis
dopamina - sintomas semelhantes à
esquizofrenia).
Efeitos adversos uso crônico da Levodopa:
➔ Estágios iniciais: efeitos sintomáticos
benéficos acentuados;
➔ Após algum tempo de terapia com
levodopa essa capacidade é perdida.
➔ Discinesias (sintomas motores
flutuantes, adm a cada 2h).
➔ Fenômeno “on-off”. Pode ser
indicativo de alterações do tratamento.
Esse fenômeno é justamente por causa
das flutuações.
Normalmente, esses efeitos adversos não vão
aparecer de maneira intensa com o tratamento
inicial.
De início, observa-se com máxima intensidade
os efeitos terapêuticos da Levodopa (controle
dos sintomas motores).
Com o passar do tempo, existe a tolerância(rápida) e existe as flutuações (chega uma
alta concentração do fármaco a partir de uma
alta dose administrada, mas logo há uma
queda na concentração desse fármaco, devido
a alta metabolização).
As flutuações se intensificam com o passar do
tempo.
Interação: IMAO inespecífico - Fenelzina,
tranilcipromina - crise hipertensiva grave.
OBS: Pacientes com Parkinson têm mais
propensão de desenvolver depressão.
INIBIDORES DA DOPA DESCARBOXILASE
PERIFÉRICOS
Esses fármacos são utilizados para aumentar
a efetividade da Levodopa.
Esses fármacos não possuem ação da
inibição da dopa descarboxilase no SNC, pois
não conseguem ultrapassar na BHE.
Como esses fármacos inibem a enzima dopa
descarboxilase na periferia, não deixam
acontecer a conversão na periferia (não
transforma a levodopa em dopamina na
periferia). Devido a isso, terão dois efeitos:
1) Potencializa a ação da Levodopa, pois
uma maior concentração da Levodopa
ultrapassa a barreira hematoencefálica
e atinge o SNC.
2) Reduz a chance de reações adversas
periféricas relacionadas a dopamina.
Júllia Araujo - Medicina P5 - 2021.1
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
Mecanismo de ação:
Agonistas diretos (ativam) dos receptores da
dopamina estriado. Ativam os receptores D1,
D2, D3, D4 e D5.
Todos os agentes são bem absorvidos por via
oral.
Não-seletivos;
Derivados do Ergot:
- Bromocriptina - Parlodel® (2,5 ou 5 mg -
liberação lenta), Bagren® (2,5 mg)
Agonista D2 e antagonista parcial D1.
- Pergolida - Celance® (0,05/0,25 e 1 mg) (+
potente).
Agonista D2 e D1 - t ½ longo
- Iniciar tratamento com doses baixas -
hipotensão ortostática.
Efeitos adversos:
➔ Náuseas e vômitos;
➔ Hipotensão ortostática;
➔ Discinesias;
➔ Alucinações, psicoses e confusão
mental;
Vantagens sobre a levodopaterapia:
➔ Não necessita conversão enzimática
para ação (estágios avançados
doença); não depende de uma
metabolização prévia.
➔ Seletividade relativa aos receptores
dopaminérgicos;
➔ Não sofrem competição no
transporte (TGI e BHE);
➔ Meia vida mais longa / Controle das
flutuações motoras;
➔ Eficaz em pacientes que já
desenvolveram fenômeno “on-off” com
levodopaterapia;
➔ Metabolismo não gera radicais livres ou
metabólitos tóxicos.
DESVANTAGENS:
➔ Menor eficácia na reversão do
parkinsonismo (no controle dos
sintomas motores);
➔ Aumenta a incidência de distúrbios
psiquiátricos associados a L-dopa.
Existem situações nas quais é preferível
iniciar o tratamento sintomático com
levodopa em vez de com agonistas
dopaminérgicos:
● Idade: pacientes acima de 70 anos, por
possuírem menores chances de
desenvolver complicações motoras com
a administração do fármaco;
● Presença de comorbidades: nesses
casos a levodopa é preferível pois o
tratamento com agonistas
dopaminérgicos está associado a um
maior número de efeitos adversos,
incluindo alucinações, sonolência e
hipotensão postural;
● Presença de prejuízo cognitivo: a
levodopa é o medicamento de escolha;
INIBIDORES DA MAO-B
São fármacos que isoladamente têm pouca
atividade antiparkinsoniana. Geralmente são
utilizados em associação com a Levodopa.
Júllia Araujo - Medicina P5 - 2021.1
Reduz as flutuações associadas a Levodopa.
Mecanismo de ação: inibem seletivamente a
MAO-B retarda a degradação da dopamina no
estriado;
Vai potencializar a atividade dopaminérgica
por diminuir a metabolização da dopamina.
Propriedades Neuroprotetoras?
- Não inibe o metabolismo periférico das
catecolaminas (associação com levodopa).
- Benefícios sintomáticos em pacientes com
sintomas leves (sem prejuízo para atividades
de vida diária).
- Efeito modesto em pacientes com Doença de
Parkinson inicial e leve;
- Pacientes com DP mais avançada - pode
acentuar os efeitos motores e cognitivos
adversos da Levodopa;
Efeitos adversos:
- Acúmulo de metabólitos desses fármacos:
Anfetamina e Metanfetamina: Ansiedade e
Insônia, confusão mental;
INIBIDORES DA COMT
OBS: Ambos são bem absorvidos por via oral.
A COMT também é uma enzima de
metabolização de catecolaminas.
Vai ser inibida para diminuir a metabolização
da Levodopa, aumentando a atividade da
Levodopa.
Reduz as flutuações associados a Levodopa.
Mecanismo de ação:
Bloqueio da conversão periférica e/ou central
da L-DOPA em 3-O-metil- DOPA.
● Aumento da fração que atinge SNC;
● Aumento da meia-vida plasmática da
levodopa - menor frequência doses;
● Prolongam a resposta e diminuem
flutuações da L-dopa.
Efeitos modestos: Sozinhos tem efeitos
modestos:
- Utilizados em pacientes em estágios iniciais
da doença e com Doença de Parkinson leve;
- Tratamento das flutuações com L-dopa
on-off.
Efeitos adversos comuns:
Semelhante ao da levodopaterapia:
➔ Náuseas;
➔ Hipotensão ortostática;
Júllia Araujo - Medicina P5 - 2021.1
➔ Sonhos vívidos;
➔ Alucinações;
➔ Confusão.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES
MUSCARÍNICOS OU ANTICOLINÉRGICOS
DE AÇÃO CENTRAL
Nos sintomas iniciais do Parkinson, são
fármacos de primeira linha para o tratamento.,
para que possa atrasar a entrada da
Levodopa.
Mecanismo de ação: bloqueiam os
receptores muscarínicos a nível do SNC,
assim, aumenta a atividade dopaminérgica.
Efeitos adversos: R muscarínicos
(acetilcolina inibida, estimulação simpática)
➔ Midríase com visão turva;
➔ Boca seca;
➔ Taquicardia;
➔ Hipotensão postural;
➔ Constipação;
➔ Retenção urinária;
➔ Confusão mental;
AMANTADINA e MEMANTINA
- Antiviral;
- São liberadores pré-sinápticos de dopamina.
- Efeitos antiparkinsonianos moderados na
fase inicial;
- T ½ longo;
- Tratamento das flutuações com L-dopa;
Mecanismo de ação:
- Alteração da liberação e recaptação da
dopamina (rompimento das vesículas);
- Propriedades anticolinérgicas (inibe liberação
estriatal de Ach);
- Agonista parcial glutamatérgica (NMDA);
Júllia Araujo - Medicina P5 - 2021.1
Efeitos sintomáticos modesto e é bem tolerada
(sintomas leves);
Efeitos adversos:
➔ Alucinações visuais e auditivas;
➔ Agitação psicomotora;
➔ Insônia;
➔ Diminui o limiar convulsivo;
➔ Efeitos anticolinérgicos;