RESUMO TECNOLOGIA FARMACÊUTICA

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TECNOLOGIA FARMACÊUTICA
VALIDAÇÃO DE PROCESSOS
- Estudos de pré-formulação e boas práticas de fabricação (BPF): garantia de qualidade do medicamento 
- RDC 17/2010: BPF - “Assegura que os produtos são consistentemente produzidos e controlados, com padrões de qualidade apropriados para o uso pretendido e requerido pelo registro.”
- As BPF são aplicáveis a todas as operações envolvidas na fabricação de medicamentos, incluindo aqueles medicamentos em desenvolvimento destinados a ensaios clínicos.
- Requisitos da garantia de qualidade: 
Controle de Projeto;
Controle de Documentos e Registro;
Controle de Compras;
Identificação e Rastreabilidade;
Controles de Processo e Produção;
Validação de processos: Produção; Limpeza; Qualificação; Inspeção e Testes; Componentes e Produtos Não-Conforme; Ação Corretiva; Ação Preventiva; Manuseio, Armazenamento, Distribuição e Instalação; Controle de Embalagem e Rotulagem; Arquivos de Reclamação.
- Segundo FDA, validação de processo constitui evidência documentada que provê alto grau de segurança, que um produto específico produzirá, consistentemente, produto que atenda suas especificações pré-estabelecidas e atributos de qualidade.
Segundo a RDC 17 (2010), define validação de processo como ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo ou equipamento, material, operação ou sistema, realmente conduza aos resultados adequados.
- Por que validar: Requisito regulatório; Requisito do produto final; Evitar reclamações; Reduzir a dependência de controle e testes; Aumentar a produtividade; Dar suporte a novos processos/produtos; Reduzir custos operacionais; Garantir a segurança e eficácia do produto, bem como a consistência do processo produtivo.
- Inicio da validação: Começa quando surge a necessidade de um novo processo, equipamento.
- Termino da validação: Termina quando se obsoleta o equipamento, descontinua-se um produto.
- A validação está presente durante todo o ciclo de vida de um equipamento, processo.
- Deve-se focar a validação nas etapas críticas do processo.
- Premissas para validação: Garantia de que os resultados são confiáveis; Garantia de que os equipamentos do processo estão de acordo com as especificações (técnicas e funcionais); Garantia de que as instalações e utilidades são adequadas; Garantia que os operadores e pessoal técnico estão aptos a executar as tarefas; Todo o processo deve estar ocorrendo com a garantia de passos anteriores validados e qualificados; Manutenção da condição de validação e qualificação.
- Tipos de validação:
PROSPECTIVA - É baseada na execução do protocolo de validação previamente definido, que demonstre que um novo sistema, operação, equipamento ou instrumento, ainda não operacionalizado, satisfaz as especificações funcionais e expectativas de desempenho. Se os resultados forem aceitáveis, o processo é satisfatório.
CONCORRENTE - É realizada durante as operações de rotina. Todos os processos devem ser monitorados de forma mais abrangente possível.
RETROSPECTIVA - A validação retrospectiva é um ato documentado, baseado na revisão e análise de registros históricos, atestando que um sistema, operação, equipamento ou instrumento, já em uso, satisfaz as especificações funcionais e expectativas de funcionamento. Envolve a verificação da experiência passada da operação, assumindo-se que a característica, procedimentos e equipamentos permanecem inalterados.
- Exigências: Realizar a validação no mínimo em 3 lotes consecutivos. Documentar os resultados no relatório de validação
- Resultado: Recomendações sobre monitoramento e controles em processos necessários de rotina com base nos resultados obtidos.
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SISTEMAS DISPERSOS
- Um sistema disperso consiste em um componente (a fase dispersa), completamente disperso como partículas ou gotas em outro componente, denominado fase contínua. 
- É composto por dois líquidos imiscíveis, sendo que um deles está finamente dividido em e distribuído, na forma de gotículas, no outro.
- Dividido em:
Dispersões verdadeiras ou coloidais: Solução e colóides.
Dispersões grosseiras: Suspensões e emulsões.
- A característica do tensoativo (hidro ou lipofílico) determina a fase dispersante.
SISTEMAS DISPERSOS – COLÓIDES
- Fases dispersas compostas por partículas com diâmetro médio de até 1 µm.
- Classificados em: Colóides liofóbicos e Colóides liofílico.
- Quando o solvente for água, são usados os termos hidrofóbico e hidrofílico.
- Coloides liofóbicos: Instáveis termodinamicamente; as partículas da fase interna tendem a se agregar; podem ser cineticamente estáveis; não possuem afinidade pelo solvente
- Colóides liofílicos: Soluções macromoleculares e soluções surfactantes; são termodinamicamente e cineticamente estáveis, tem afinidade pelo solvente.
- Característica desse sistema: grande quociente área-volume das partículas dispersas, com tendência de associação delas, reduzindo a área superficial.
- Preparo de colóides liofílicos
A afinidade de colóides liofílicos pelo meio de dispersão leva a formação espontânea de dispersões coloidais.
- Preparo de colóides liofóbicos
Por dispersão - Moinhos coloidais ou ultrassom Por condensação 
Produção de soluções supersaturadas / depósito como part. coloidais. 
Por diálise – Passagem por membranas 
Por ultrafiltração – Passagem forçada por membranas
- Propriedades dos sistemas coloidais
A) Propriedades cinéticas
Movimento browniano: partículas coloidais estão sujeitas a colisões aleatórias com as moléculas do meio de dispersão, tendo como resultado que cada partícula segue um caminho irregular e complicado em forma de ziguezague.
Difusão: As partículas se difundem espontaneamente como resultado do movimento browniano. A velocidade de difusão é expressa pela 1ª lei de Fick.
Sedimentação: as partículas sólidas se separam do líquido. A velocidade de sedimentação é determinada pela lei de Stokes.
Viscosidade: é uma expressão da resistência ao fluxo por parte de um sujeito a uma tensão aplicada.
B) Propriedades ópticas
Espalhamento da luz: quando um feixe de luz passa pelo sistema, certa quantidade é absorvida, outra parte é espalhada e o resto é transmitido sem ser perturbado pela amostra. Devido a luz espalhada, uma solução coloidal tem aspecto turvo (Efeito tyndall). Determina a turbidez do sistema. 
C) Propriedade elétricas
Dissociação de íons: Substâncias iônicas adquirem carga de superfície devido a dissolução desigual de íons de carga oposta dos quais são compostos.
Ionização: A carga é controlada pela ionização dos grupos de superfície.
Potencial zeta: Potencial no plano de cisalhamento (fronteira de movimento relativo entre o sólido mais o material agregado e o líquido)
D) Estabilidade física – Teoria DLVO (sistemas liofóbicos)
Alguns termos:
Agregação: união de partículas em grupos.
Coagulação ou Coalescência: agregação de partículas, com difícil redispersão.
Floculação: partículas permanecem certa distância uma das outras.
Coalescência: separação completa das fases, com ruptura do filme interfacial.
Sedimentação: perda da homogeneidade.
Únicas interações envolvidas na agregação das partículas são repulsão elétrica e força de Van der Walls.
Energia potencial total de interação (VT) = Atração de Van der Walls (VA) + repulsão elétrica (VR)
Efeito da adição de eletrólitos: Formação de flóculos estruturados devido a adsorção dos eletrólitos pelas partículas, formando uma barreira de energia entre elas.
Estabilização estérica: combinação da interação da dupla camada elétrica e solvatação, e ambos os fatores deve ser enfraquecidos para que a atração predomine e as particulas coagulem. Materiais poliméricos impedem coagulação de colóides liofóbicos mesmo na ausência de potencial zeta significativo. 
SISTEMAS DISPERSOS – GÉIS
- Formada por agregação de partículas de uma solução coloidal, sendo que o sistema sólido ou semissólido assim formado encontra-se interpenetrado em um liquido. 
- As partículasestão conectadas entre si formando uma rede entrelaçada, o que confere rigidez a estrutura.
- Tipos de géis: Gel de sóis liofóbicos e Gel de sóis liofílicos.
- Géis de sóis liofóbicos: O gel é considerado um flóculo contínuo. Ex. Gel de Hidróxido de Al e Hidróxido de Mg. As forças que mantém as partículas unidas nesse tipo de gel são as de Van der Walls. Apresentam tixotropia. 
- Géis de sóis liofílicos: divididos em dois grupos de acordo com dependendo da natureza das ligações entre cadeias da rede. TIPO I: sistemas irreversíveis, com rede tridimensional, formada por ligações covalentes. TIPO II: sistemas reversíveis quando expostas ao calor, unidas por ligações de hidrogênio.
- Xerogel – gel onde a fase dispersante (líquida) foi removida.
SISTEMAS DISPERSOS – SOLUÇÕES SURFACTANTES
- Principal aplicação: solubilização de fármacos insolúveis
- Agente tensoativo: formado por uma parte hidrofílica e outra hidrofóbica.
- Ocorre formação de micelas: água + agente tensoativo.
SISTEMAS DISPERSOS – SUSPENSÕES
- São sistemas heterogêneos constituídos por partículas insolúveis, dispersas em um meio. Uma suspensão deve fluir facilmente e apresentar estabilidade física, química e microbiológica.
- Dispersão grosseira na qual partículas insolúveis são geralmente maiores que 1 µm.
- Diferença entre dispersão coloidal e suspensão: o tamanho das partículas (sujeitas à ação gravitacional).
- Podem ser usadas para uso parenteral e oftálmico.
- Características de uma suspensão ideal: 
Material suspenso não deve se depositar rapidamente.
Partículas que se depositarem no fundo do recipiente não devem formar uma massa compacta, e devem ser facilmente redispersas quando o recipiente for agitado.
Não deve ser muito viscosa para poder ser facilmente removida ou fluir pela agulha da seringa.
- Estabilidade física: partículas não agregam e permanecem uniformemente distribuídas e toda dispersão.
As partículas que se depositarem devem facilmente voltar a ser suspendidas mediante a quantidade moderada de agitação.
- Molhabilidade das partículas: Utilização de tensoativos como agentes incrementadores de molhabilidade (EHL = 7-9), ou colóides hidrofílicos ou solventes (reduzem a tensão interfacial líquido/ar).
- Floculação controlada.
Formação de cake: sedimentação da solução devido o tamanho das partículas usadas nas suspensões, formando um arranjo densamente empacotado no fundo do recipiente, onde as partículas menores vão preenchendo as lacunas das partículas maiores (Floculação primária). Forças maiores as usadas normalmente devem ser aplicadas para ocorrer a redispersão.
Floculação secundária: estado desejável para suspensões farmacêuticas. Ocorre formação de flóculos, que são estruturas fracamente ligadas. A sedimentação ocorre mais rapidamente, porém não ocorre empacotado, sendo que as partículas voltam facilmente a ser redispersas.
Indução de uma floculação satisfatória: Adição de Eletrólitos, Tensoativos iônicos, agentes floculantes poliméricos. Ocorre redução do potencial zeta.
Quanto maior o potencial zeta, maior a repulsão entre as partículas, formando um sistema defloculado. Para corrigir adicionar íons de carga oposta para aproximação das partículas (agente floculante KH2PO4).
- Reologia: O Ideal são sistemas floculados com comportamento tixotrópico.
- Composição de uma suspensão: Fármaco sólido a ser disperso, Agente suspensor, Agente molhante, Agente floculante, Veículo, outros adjuvantes farmacotécnicos (edulcorantes, flavorizantes, corretores de pH, tampões e conservantes).
- Produção de suspensões em escala industrial: Etapas da produção: 
1 – Pulverização da fase sólida no estado seco (micronizadores). As partículas < 5μm ou divisão do sólido a suspender quando este já se encontra disperso no líquido que originará a suspensão (moinhos coloidais, moinhos de bolas, ultra-sons).
2 – Dispersão mecânica do sólido na fase externa
3 – Agitação
4 – Envase (sob agitação)
SISTEMAS DISPERSOS - EMULSÕES
- Sistema composto de duas fases líquidas imiscíveis, sendo que uma está dispersa no meio da outra na forma de gotículas. Um terceiro componente é necessário para estabilizar a emulsão, o agente emulsificante. (Tensoativos aniônicos, tensoativos catiônicos, tensoativos não iônicos e tensoativos anfóteros).
- Goticulas = fase dispersa, Meio = fase dispersante.
- Dois tipos: O/A, A/O.
- Emulsões múltiplas: A/O/A, O/A/O. Para fármacos de liberação controlada (maior tempo permanência).
- Microemulsões: 
Sistemas homogêneos e transparentes, termodinamicamente estáveis. 
Sua formação e estabilidade são compreendidas considerando a formação de interfaces com tensão muito baixa (estabilidade termodinâmica). 
Para diminuir a tensão, deve-se adicionar um co-tensoativo. 
A formação de muitas partículas pequenas causam um grande aumento na entropia e portanto uma redução na energia livre. 
Desvantagem: requer maior quantidade de tensoativo, restringindo a escolha dos outros componentes.
- O que determina o tipo de emulsão:
O volume das fases e as tensões interfaciais determinam quais são as fases.
Regra de Bancroft – Tipo de emulsão depende mais da características polares/apolares do agente emulsivo que da proporção das fases.
Escala de Griffin – Classificação de agentes tensoativos e emulsificantes através de seu equilíbrio hidrófilo-lipófilo (EHL).
- EHL (Equilíbrio Hidrofílico-Lipofílico).
Escala: 0 - 18
0 - 6 - Hidrofóbico. Ex: Agentes emulsionantes e agentes anti-espumantes.
6 - 10 - Dispersível em água. Ex: Agentes molhantes, emulsionantes e de espelhamento
10 - 18 - Hidrofílico. Ex: Agente solubilizante, detergentes, agente emulsionante.
- Estabilidade das emulsões
Emulsão estável é aquela onde os glóbulos retém suas características iniciais e permanecem uniformemente distribuídos por toda a fase contínua.
Quebra: Separação da emulsão. Pode ocorrer por: Adição de agentes incompatíveis com o emulsificante (ex. eletrólitos de carga oposta), Crescimento bacteriano, Mudança de temperatura.
Floculação: Ocorre devido a interação das forças atrativas e repulsivas. Nas emulsões, sempre ocorre uma floculação no mínimo secundária, de fácil redispersão. Porém, caso ocorra enfraquecimento do filme interfacial, pode haver coalescência. 
Inversão de fases: Ocorre devido a adição de quantidades excessivas de fase dispersa, adição de adjuvantes que interfiram no EHL. Emulsões estabilizadas com agentes emulsificantes não-iônicos podem inverter sob aquecimento.
Creaming ou cremagem: É a formação de creme sob repouso. Ocorre devido a diferença de densidades entre as fases, redução do tamanho dos glóbulos, aumento da viscosidade da fase continua. Proporciona uma dosagem imprecisa e favorece a coalescência. Aparência indesejável. 
- Avaliação da estabilidade: Exame macroscópico, Análise do tamanho de partícula, Alterações na viscosidade. Estes testes são realizados em temperatura ambiente e em temperatura elevada (estabilidade acelerada).
- Outros testes de estabilidade: Ciclos de temperatura (Ciclo gelo-degelo), Centrifugação, Avaliação reológica.
REOLOGIA
- É a ciência que estuda o escoamento dos fluidos. Descreve o fluxo dos líquidos e a deformação dos sólidos. É representada pela viscosidade.
- Classificação
Sistemas Newtonianos: são aqueles em que sua viscosidade é afetada pela temperatura e pressão. O gradiente de cisalhamento é proporcional a tensão de cisalhamento (viscosidade absoluta). 
Sistemas Não-Newtonianos: O gradiente de cisalhamento não é diretamente proporcional à tensão de cisalhamento. 3 tipos: Fluidos Plásticos, Pseudoplásticos e Dilatantes.
Plásticos: Existência de uma tensão de cisalhamento mínima para iniciar o escoamento
Pseudoplásticos; Diminuição da viscosidade aparente com o aumento da tensão de cisalhamento
Dilatantes: Aumento da viscosidade aparente com o aumento da tensão de cisalhamento
- Tixotropia: Fluidos tixotrópicos são aqueles caracterizados pela diminuição da viscosidade aparente do líquido com o tempo de aplicação a uma dadataxa de deformação.
- Antitixotropia: Fluidos que apresentam comportamento oposto aos fluidos tixotrópicos. Apresentam um aumento da viscosidade aparente com o tempo a uma dada taxa de cisalhamento.
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PRODUÇÃO DE ÁGUA NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA
- A água potável é utilizada para consumo humano cujos parâmetros microbiológicos, físicos, químicos e radioativos atendam ao padrão de potabilidade e não ofereçam risco à saúde. 
- Apresenta impurezas dissolvidas como: sais, matéria orgânica, substâncias catiônicas e aniônicas; impurezas não dissolvidas como: turbidez, lama, sílica coloidal, algas, microrganismos, substâncias pirogênicas, óleos; gases dissolvidos advindos da atmosfera como: oxigênio, dióxido de carbono, cloro, sulfeto de hidrogênio, metano, amônia.
- Principal matéria prima. 2 tipos: Água Purificada e Água para injeção.
- Condutividade e TOC (Carbono Orgânico Total) substituem principais testes físico-químicos nas monografias das farmacopeias (Possibilidade de CQ em linha).
	- Água purificada:
Obtida a partir de água potável.
Pré-tratamento: Passagem por filtros para remoção de partículas, e adsorção em carvão ativado para remoção da matéria orgânica e cloro dissolvido na água.
Tratamento (Ou Geração): Destilação, Troca iônica e osmose reversa.
A água é desmineralizada, insenta de vírus, bactérias e microrganismos.
- Água para injeções
Excipiente na produção de injetáveis e aplicações farmacêuticas diversas.
Obtida a partir de água potável.
Produzida por destilação associado a osmose reversa.
Pode ter sido previamente purificada e que deve ser submetida a um tratamento adicional, por osmose reversa ou destilação. Deve atender aos requisitos estabelecidos para água purificada, além de endotoxinas e microorganismos e seus sistemas utilizados para a produção, armazenagem e distribuição devem ser validados.
CLEAN-IN-PLACE X STEAM-IN-PLACE
- As instalações devem ser projetadas seguindo estritamente as recomendações das Boas Práticas de Fabricação (BPF), para poderem ser validadas, aumentando a confiabilidade dos sistemas
- Clean-in-place: Limpeza interna de uma peça ou equipamento sem relocação nem desmontagem
- Steam-in-place: Utilização de vapor para sanitizar ou esterilizar uma peça ou equipamento sem a utilização de autoclave.
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ESTERILIZAÇÃO
- Antisséptico: substância que interrompe ou previne o crescimento dos MO por meio de inibição da sua atividade sem necessariamente destruí-los.
- Carga Microbiológica: N° de MO viáveis existentes num objeto ou numa preparação que entra numa etapa de esterilização.
- Desinfecção: Processo que diminui a probabilidade de infecção por meio da destruição de MO vegetativos, mas não de esporos. Termo empregado geralmente para designar o uso de agentes químicos em objetos inanimados.
- Esterilização: Processo através do qual todos os MO viáveis são removidos ou destruídos, com base numa função de probabilidade.
- Nível de Segurança de Esterilidade: Termo relacionado à probabilidade desencontrar uma unidade não estéril após uma etapa de esterilização. Expresso em termos da potência negativa de10 (isto é,1 em 1 milhão = 10-6).
- BPF em esterilização: concepção do equipamento e processo usado para esterilizar o lote e confirmação com resultados reprodutíveis de um dado nível de probabilidade de contaminação com organismos residuais após processo de esterilização
- Escolha do método de esterilização: Compromisso entre esterilidade x estabilidade, e morte microbiana x validação de processos. Utilização de indicadores biológicos, sendo a escolha dependente do processo crítico.
- Cinética de morte microbiana – para validação de processo
Valor D: Tempo ou dose necessária para diminuir em uma casa decimal a população microbiana.
Valor Z: N° de graus de temperatura que provoca uma variação de 10 vezes D.
Teste de probabilidade: determina tempo para diminuir a carga microbiana
- Métodos para esterilização:
ESTERILIZAÇÃO POR CALOR ÚMIDO: Vapor saturado e pressurizado à temperatura típica de 121°C. Inativação de MO por coagulação das proteínas celulares. 
ESTERILIZAÇÃO POR CALOR SECO: Calor seco entre 160°C e 250°C. Destruição dos MOs e seus subprodutos por oxidação. A partir de 230°C além de esterilização ocorre despirogenização. 
ESTERILIZAÇÃO QUÍMICA A FRIO: Utiliza gases ou vapores esterilizantes. Óxido de etileno é o mais utilizado. Reação de alquilação. Apresenta processo mutagênico. Deve-se garantir que todo o gás foi retirado.
FILTRAÇÃO: Processo que remove mas não destrói o microorganismo. Uso de membrana com poros. Usado apenas para soluções. Diâmetro do poro entre 0,22 μm garante 100% certeza que contém 10-7 MO.
RADIAÇÃO: relação eletromagnética (raios UV, gama, X). Esterilização por feixe de elétrons. Produtos farmacêuticos o raio gama é + usado. Elimina ou inativa o microorganismo através da interação dos pares iônicos ou de excitação, alterando a estrutura molecular ou a configuração das moléculas. Raio UV utilizado como germicida. 
- Validação de processo: deve demonstrar que o processo de esterilização é capaz de garantir, repetidamente, o nível de garantia de esterilidade pré-determinado para cargas definidas de produtos.
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PREPARAÇÕES PARENTERAIS
- Toda FF que desvia do TGI e que se caracteriza por injeção do medicamento através da via parenteral é conhecido por medicamento injetável.
- Classificação:
Soluções prontas para injeção
Produtos secos solúveis prontos para serem combinados como solvente antes do uso
Suspensões prontas para injeção
Produtos secos insolúveis para serem dispersos em um veículo antes do uso
Emulsões
Líquidos concentrados prontos para diluição antes do uso
- Requisitos: esterilidade, ausência de partículas estranhas, apirogenicidade e isotonicidade.
COMPONENTES: Água, agentes antimicrobianos, antioxidantes, tamponantes e isotonizantes.
1 – ÁGUA
- Veículo principal
- A USP descreve monografias para os diferentes tipos de água para produção de injetáveis. Essa divisão se refere ao método de produção escolhido.
- Deve ser preparada por Destilação ou Osmose Reversa, conforme especificação da USP.
- Desvantagem: Pode induzir hidrólise e crescimento de microorganismos.
- Veículos miscíveis em água: reduzem a hidrólise
- Veículos não aquosos: Óleos fixos. Geralmente são utilizados os óleos vegetais (metabolizáveis, líquidos a temperatura ambiente, não sujeitos a rancificação excessiva). A USP especifica limites para o grau de instauração e conteúdo de ácidos graxos.
2 - AGENTES ANTIMICROBIANOS
- Utilizados em concentrações bacteriostáticas em preparações multidose ou parenterais de pequeno volume.
- Tem por objetivo prevenir o desenvolvimento de MO inadvertidamente introduzidos na preparação por seringas hipodérmicas.
- Também devem estar presentes em formulações esterilizadas por métodos marginais ou nos produtos fabricados por manipulação asséptica.
- A USP preconiza um teste de Efetividade de Preservativos Antimicrobianos. Devido a inerente toxicidade destas substâncias, a USP descreve limites de concentração para aqueles que são normalmente utilizados no preparo de parenterais.
- Mais utilizado: álcool benzílico.
3 – AGENTES ANTIOXIDANTES
- Protegem a formulação da oxidação através da:
Ação redutora (ácido ascórbico)
Bloqueio da reação oxidativa (tocoferol)
Ação quelante (EDTA)
- Um efeito antioxidante pode também ser obtido por remoção do oxigênio (ar)
4 – AGENTES TAMPONANTES:
- Evitam pHs inadequados que propiciam a degradação da substância ativa.
- Evitam a variação de pH decorrente da dissolução dos vidros (silicatos).
- Tampões mais utilizados: Acetatos, citratos e fosfatos
5 - AGENTES ISOTONIZANTES:
- É desejável que as soluções parenterais sejam isotônicas, ou seja, que contenham a mesma concentraçãode eletrólitos do soro sangüíneo.
- Os agentes mais utilizados como isotonizantes são eletrólitos e mono ou dissacarídeos
VEICULO EM SOLUÇÕES PARENTERAIS: ÁGUA PARA INJETÁVEIS
- Processo de obtenção – destilação ou osmose reversa (duplo passo e ultrafiltração).
- Sistema de produção de água para injeção: Pré-tratamento, Produção, Estocagem, Sistema de distribuição.
- Tipo de água definirá o sistema.
- Armazenamento: Recipientes, ampolas, garrafas de vidro ou plástico.
- Vidros: Escolha depende das características do vidro e do produto:
TIPO I: vidro boro silicato; quimicamente resistente (baixa lixiviação); baixo coeficiente de expansão térmica.
TIPO II e III: contém óxido de Ca e Na; quimicamente menos resistente; maior coeficiente de expansão térmica. Neutralização com dióxido de enxofre. Para determinar a alcalinidade = titulação com H2SO4.
PREPARO DE SOLUÇÕES PARENTERAIS: 
- Pesagem (p/p), Verificação por segundo operador, Filtração, Enchimento, Selamento.
- As operações de produção devem ser divididas em duas categorias:
Medicamentos com esterilização final
Medicamentos produzidos em ambiente asséptico em várias ou todas as fases de produção.
- Qualificação das áreas:
Nível A: Local para operações de alto risco. Condições geralmente atingidas por fluxo de ar laminar homogéneo na posição de trabalho referida
Nível B: Condições assépticas de preparação e enchimento (background para zona de nível A)
Nível C e D: Áreas limpas para executar etapas menos críticas da produção de medicamentos estéreis
- Todo o equipamento, incluindo os esterilizadores, sistema de distribuição e filtração do ar, filtros de gases, tratamento de água, produção, armazenamento e distribuição, devem ser sujeitos a validação e possuir manutenção.
PRODUÇÃO DE MEDICAMENTOS ESTÉREIS
- Medicamentos sujeitos a esterilização final: O ambiente circundante deve ser de nível D ou superior. O enchimento deve ser em ambiente nível C (quando houver risco acentuado de contaminação, deve ser nível A).
- Requisitos: 
Concepção e qualificação do equipamento
Validação e reprodutibilidade da limpeza (clean-in-place)
Esterilização (sterilisation-in-place)
Ambiente da sala limpa no qual o equipamento se encontra
Formação e vestuário do operador
Intervenções sem zonas críticas do equipamento.
- Treinamento de pessoal: fator mais importante na produção de medicamentos injetáveis
PREPARAÇÃO ASSÉPTICA 
- Indicado para produtos termossensiveis.
- Ambiente controlado diminui a chance de ocorrer contaminação. O ar é obtido por filtração.
- Ambiente classe A circundado por classe B de maneira geral.
- Matérias-primas e componentes estéreis devem ser processados em ambiente de classe A com áreas circundantes de classe B, exceto quando sujeitos a esterilização ou filtração esterilizante;
- Material após lavagem devem ser processados em ambiente de classe D ou superiores;
- Preparação de soluções sujeitas a filtração estéril deve ser realizada em ambiente de classe C; quando não filtradas deve ser realizada em classe A com áreas circundantes de classe B
TESTES CONTROLE DE QUALIDADE 
- Teste de esterilidade 
- Teste de pirogênios ou endotoxinas 
- Teste de vazamento 
- Presença de partículas
PREPARAÇÕES OFTÁLMICAS
- Preparações destinadas à aplicação no globo ocular, pálpebras, conjuntiva e córnea.
- Podem ser: Soluções (colírios), Suspensões, Pomadas oftálmicas e Géis.
BIODISPONIBILIDADE OCULAR
- Existem fatores fisiológicos que podem afetar a biodisponibilidade de um fármaco ocular, entre eles, ligação a proteína, metabolismo do fármaco e drenagem lacrimal.
- Córnea-epitélio corneal: lipofílico. Estroma: hidrofílico.
- Fármacos ligados a proteínas são incapazes de penetrar no epitélio corneano (devido ao tamanho das partículas fármaco–proteína). Por esta dificuldade de absorção o efeito terapêutico é diminuído
- Lágrima contém enzimas capazes de promover degradação metabólica de alguns fármacos.
- Córnea é composta de uma camada lipofílica e hidrofílica por isso é permeada com maior eficiência para fármacos com estas 2 características.
- Fármacos em suspensão, pomadas oftálmicas ou soluções com viscosidade aumentada, permanecem no fundo do saco lacrimal por mais tempo, ampliando a biodisponibilidade da substância. Diminui perda pré-corneal.
CARACTERÍSTICAS DAS PREPARAÇÕES OFTÁLMICAS: Esterilidade, Isotonicidade, pH, Viscosidade, Ausência de partículas estranhas.
1 – ESTERILIDADE
- Ausência de MO viáveis
- Esterilização: Processo no qual todos os MO viáveis são removidos ou destruídos, baseado em uma função estatística
- Métodos de esterilização - (1) Físicos: Calor seco, calor úmido, por radiação UV, por radiação ionizante, por filtração. (2) Químicos: por gases.
2 – ISOTONICIDADE
- Preparações oftálmicas devem ter isotonicidade com a lágrima (NaCl 0,9%).
- Pressão Osmótica: Se duas soluções de diferentes concentrações são separadas por uma membrana permeável ao solvente, mas não ao soluto (membrana semipermeável), o solvente irá mover-se da solução de menor concentração para a solução de maior concentração. Este processo é chamado osmose e a força que causa este movimento é chamada de pressão osmótica.
- Tonicidade: Medida da parcela da pressão osmótica determinada pelos solutos em relação aos quais a membrana é impermeável. É uma propriedade coligativa (depende da presença do soluto na solução). Todo soluto dissolvido em uma solução causa: Variação na pressão osmótica, Elevação do PE, Abaixamento do ponto de congelamento ou ponto crioscópico, Abaixamento do PF.
- Ajuste de tonicidade
O olho suporta variações de 0,5% a 0,6% de isotonicidade. Para ajustar a tonicidade (solução hipotônica) adiciona-se ácido bórico 1,9% ou cloreto de sódio0,9% ou ainda uma solução tampão.
A lágrima possui soluto suficiente para baixar o ponto crioscópico da solução em 0,52°C. Uma solução de NaCl 0,9% baixa o ponto crioscópico em 0,52°C. Com isso, as duas soluções são ditas isotônicas.
3 – AJUSTE DO pH
- pH da lágrima: 7,2–7,4. Ideal trabalhar com pH próximo da lágrima. Para ajustar pH no colírio usar um tampão
- Deve-se calcular a quantidade necessária para tornar a solução tamponada.
- Acidificante como ácido bórico ou alcalinizantes como hidróxido de sódio. Muitas vezes é necessário utilizar os tamponantes como fosfatos e boratos.
4 - VISCOSIDADE
- Uma viscosidade adequada permite que o colírio permaneça mais tempo em contato com o globo ocular (melhor atividade terapêutica).
- Viscosidade deve estar entre 15–25cP. Os agentes normalmente utilizados são:CMC e álcool polivinílico
5 – AUSÊNCIA DE PARTÍCULAS ESTRANHAS
- Teste visual para detectar partículas estranhas em soluções oftálmicas.
PREPARO
Dissolução dos ingredientes ativos
Filtração
Acondicionamento
Esterilização
Controle de qualidade
CARACTERISTICAS DOS CONSERVANTES
Largo espectro de ação
Ação rápida
Não apresentar ação alérgica
Atoxicidade
Compatibilidade
Estabilidade
Não interferir no teste de esterilidade
Solubilidade
- Principais agentes: fenóis (clorocresol), ésteres do ácido p-aminobenzóico (metil e propil parabeno), álcoois (clorobutol, álcoolfeniletílico), compostos de amônio quaternário (cloreto de benzalcônio).
POMADAS OFTÁLMICAS
- A base de uma pomada oftálmica deve ser não irritante para o olho e permitir difusão do fármaco. Utiliza-se como base vaselina, vaselina líquida e lanolina.
- O PF da pomada deve ser próximo da temperatura corporal
- Devem ser acondicionadas em tubos de metal com bico comprido que facilite a aplicação
SUSPENSÕES OFTÁLMICAS
- O veículo deve ser isotônico, porém não é necessário ajustar a tonicidade pois o sólido não está dissolvido. 
- Deve-se adicionar um agente suspensor, um surfactante e um agente antimicrobiano.