Trombofilias: herdadas e adquiridas

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DISTÚRBIOS PRÓ-TROMBÓTICOS/TROMBOFILIAS
Alta morbimortalidade cardíaca e cerebrovascular
Tromboembolismo venoso como protótipo de doença multifatorial:
Tríade de Virchow: estase venosa, lesão da parede vascular, alteração da coagulabilidade sanguínea
Sistemas reguladores formadores do coágulo de fibrina
Fatores de risco adquiridos: intervenções cirúrgicas e gestação
Fatores genéticos: tendência trombótica familiar
Na maioria dos casos ocorre interação de fatores genéticos e ambientais
Fatores de risco para TEV: idade avançada, imobilização prolongada, intervenções cirúrgicas, fraturas, uso de ACO, TRH, gestação, puerpério, neoplasia maligna, infecções, Sd do anticorpo antifosfolipídico fatores hemostáticos
Fatores de risco para TEA: HAS, tabagismo, dislipidemia, DM derivada da ação de plaquetas, depósito de lipídios e proliferação celular na placa ateromatosa
60% predisposição genética estado de hipercoagulabilidade (trombofilia)
Definição de trombofilia: situações congênitas, e mais raramente adquiridas, que promovem ou facilitam alterações na coagulação sanguínea, resultando em risco aumentado de trombose, o qual afeta habitualmente a circulação venosa
Geralmente 1° evento trombótico ocorre antes dos 25 anos, sendo a chance de recorrência aumentada conforme aumento da idade e associação a outros fatores de risco
1/3 não tem fatores de risco
Trombofilia: manifestações e relevância clínica:
Incidência de 7-10.000 indivíduos/10.000
Manifestações clínicas mais frequentes: TVP de MsIs e TEP. É raro ocorrer em veias retinianas, intra-abdominais, MsSs, SNC, tromboflebite superficial e sistema útero-placenta
Morbidade associada ao evento agudo, recorrência de eventos tromboembólicos, Sd pós-trombótico, embolia pulmonar
Se genética, alta predisposição a recorrência, trombose < 45-50 anos
HF de TEV em 1/3 dos casos
Trombofilias primárias/hereditárias: 
Provável ausência de sintomas na infância e adolescência
Baixa chance de ocorrer evento trombótico com < 15 anos. Após, taxa aumenta 2-4% aa
Aos 50 anos, 50-70% já tiverem algum episódio, sendo 50% espontâneo e 50% após cirurgia, trauma ou gravidez
Causas: deficiência de inibidores da coagulação
Deficiência de anticoagulantes naturais: 5-15% dos casos de TEV
Inibem a ação de proteases, as quais são procoagulantes e atuam na formação de coágulo estável de fibrina
Fibrinogênio (fator I):
Glicoproteína sintetizada no fígado
É ativada pela trombina, se torna fragmentos
Formam redes densas de fibrina, aprisionando hemácias, leucócitos, plaquetas, fatores de coagulação (XIII, IIa) coágulo hemostático estável em 2-3d na ação do fator XIII
Hiperfibrinogenemia acelera formação de coágulos e trombos, aumenta agregação plaquetária hipercolesterolemia
Ácidos graxos livres aumentam a síntese de fibrinogênio
Gravidez: aumento de fibrinogênio, VII, VIII, IX, X, XII. Redução de PS, aumento de RPC, Hiperativação de plaquetas
Deficiência de proteína C e deficiência de proteína S:
PC: proteína plasmática
Dependente da vitamina K
Sintetizada no fígado na forma inativa
Ativada após ligação trombina-trombomodulina no endotélio
Ativado, cliva e inativa Va e VIIIa
Inibe formação do coágulo de fibrina
Gene no cromossomo 2
Diagnóstico de deficiência pela determinação plasmática da ação e da concentração do seu antígeno
Tipo 1: baixas concentrações plasmáticas da atividade funcional e de seu antígeno
Tipo 2: baixos níveis de atividade funcional e níveis de antígeno normais
> 160 mutações, maioria missense, na região promotora, deleções, inserções, nonsense
63%: TVP recorrente
40%: TEP
Acelera doença de pequenos vasos
Prevalência de 1:300
Se heterozigoto, > 5-10x o risco de evento trombótico
Se homozigoto, é incompatível com a vida
Início de anticoagulação oral reduz acentuadamente a PC precipita evento tromboembólico
Atividade potencializada pela PS 
Se 50% de PC presente, trombose ocorre entre 20-30 anos por traumas, cirurgias
É mais comum ocorrer evento trombótico por RPC do que por falta de PC 
PS: cofator não enzimático da PC ativada, aumentando sua eficiência
Mutações no cromossomo 3
Perda de função por herança autossômica dominante
40% da PS circula de forma livre e 60% ligada a proteína C4b-BO
Tipo 1: deficiência quantitativa com redução de PS total e livre 
Tipo 2: deficiência qualitativa com atividade diminuída e níveis de antígeno normais de PS total e livre
Tipo 3: níveis normais de PS total e baixos de PS livre
Se heterozigoto, > 5-10x o risco de evento trombótico
Deficiência homozigota de PC e PS: púrpura fulminans trombose maciça da microcirculação, manifestação logo após nascimento
Deficiência de antitrombina III:
Família Serpina
Principal inibidor da trombina
Inibe fatores IXa, Xa, XIa e XIIa
Acelera dissociação de VIIa - fator tecidual e impede sua reassociação
Ocorre em ambos os sexos
É a trombofilia de maior risco para trombose, mesmo se heterozigoto (> 5-10 x o risco de evento trombótico) 70% das grávidas terão evento trombótico durante a gestação
Deficiência homozigótica é rara e incompatível com a vida
Mutação é no cromossomo 1 (> 80)
Diagnóstico da deficiência de AT: atividade plasmática, concentrações de antígeno
Tipo 1: deficiência quantitativa, níveis plasmáticos reduzidos de antígeno, redução da ação de AT
Tipo 2: deficiência qualitativa, presença de AT variantes no plasma, níveis plasmáticos de antígeno normais, ação reduzida
	RS: sítio reativo defeituoso
	HBS: sítio de ligação à heparina defeituoso
	PE: múltiplos defeitos, pleiotrópico
Incidência de 0,2-22/1.000
Causa bem estabelecida, mas incomum de trombofilia
Hiperhomocisteinemia:
Aumenta risco de evento trombótico em 2-4x
Fator de risco misto: genético e adquirido
Grave: > 100
Moderada: 25-100
Leve: 16-24
Causas adquiridas: deficiência de B12, deficiência de B6, deficiência de folato, idade avançada, IRC, uso de medicações anti-fólicas
Deficiências enzimáticas: MTHFR e CBS mutações clínica apenas se homozigotas grave: homocisteinúria, déficits neurológicos, atraso psicomotor, convulsões, alterações esqueléticas, ectopia lentis, doença arterial prematura e TEV
Homocisteína é fator de risco independente de aterosclerose, AVC, doença vascular periférica, cardiopatia 
Desfibrinogenemias:
Assim como a homocisteinúria, é causa rara de trombofilia
> 50 mutações 
Hiperfibrinogenemia risco aumentado de TEV
Resistência a proteína C ativada e fator V de Leiden:
É a principal anormalidade genética envolvida na etiologia das trombofilias
Fator V: glicoproteína ação é estimular a produção de trombina na RPC, aumenta sua ação por não sofrer bloqueio da PC
Deficiência de fator V = para-hemofilia
RPC ativada inibe fator V inibe produção de trombina principal alteração genética das trombofilias 10-60% das TEV
	Herança autossômica dominante com penetrância incompleta
	3-7% da população possui a mutação, 20% dos que já tiveram algum evento tromboembólico
Inativação do fator V de Leiden pela PCa é lenta produção aumentada de trombina estado de hipercoagulabilidade aumento da suscetibilidade à fenômenos tromboembólicos
Outras mutações do fator V: fator V de Hong Kong, fator V de Cambridge raras, isoladas não são fator de risco
Prevalência caucasianos > asiáticos e africanos
Heterozigotos: > 5-10x de episódio de TVE 3-7% da pop
Homozigotos: 1% da pop
É rotina pesquisar a RCPa em doentes com TEV
Mutação do gene da protrombina:
Polimorfismo G20210A no gene da protrombina:
Protrombina = fator II dependente da vitamina K
Protrombinases (Xa, Va, Ca², fosfolipídio de membrana) transformam protrombina em trombina
Segunda alteração genética mais prevalente ligada a trombofilia
Aumento dos níveis plasmáticos dos fatores de coagulação: VIII, IX, XI
Fator VIII: fatores hereditários e adquiridos
Genes do sistema AB0 e do fator de von Willebrand influenciam nos níveis do fator VIII
Inflamação influencia no fator VIII, que atua na inflamação aguda
Fator VIII > 150 aumenta em 5x o riscode evento trombótico
Fator XI > 90 aumenta em 2,2x o risco de evento trombótico 
Fator IX > 90 aumenta em 2-3x o risco de evento trombótico > em mulheres
Fatores de risco genéticos raros: Desfibrinogenemias, deficiência de plasminogênio, deficiência de cofator II da heparina
Trombofilias secundárias/adquiridas:
Surgem em qualquer idade, incluindo IU
Principal causa: anticorpos antifosfolipídios
Outras causas: imobilização prolongada, trauma, cirurgia, idade avançada, neoplasia maligna, hemoglobinúria paroxística noturna, doenças mieloproliferativa, gravidez, puerpério, ACO, TRH, Sd nefrótica, Hiperhomocisteinemia, hiperviscosidade, RPCa sem relação com alteração de gene do fator V
Sd dos anticorpos antifosfolipidios:
Sd do anticoagulante lúpico/Sd do anticorpo anticardiolipina
Trombose venosa (70%) e arterial (30%) recorrente, abortos de repetição, trombocitopenia
Mais comum em mulheres, de várias faixas etárias
Proteínas alvo dos AAF: beta-2-glicoproteinas I e protrombina (PS, PC, fator XI, fator X, cininogênio)
Obstruções vasculares de retina: amaurose fugaz transitória, alterações de campo visual
	DD: êmbolos desprendidos de placas de aterosclerose das carótidas em idosos
Isquemia focal, localizada ou múltipla
Enfartos cerebrais
Demência
Lesões de válvula cardíaca (aórtica > mitral)
Relação com IAM em < 45 anos
Microtrombos múltiplos em pulmões hipertensão pulmonar por sobrecarga de coração direito ICC
Fígado: infartos hepáticos, Sd de Budd-Chiari, doença veno-oclusiva, hiperplasia regenerativa nodular, necrose, aumento de transaminases
SAAF catastrófica: doença oclusiva vascular súbita, grave e fatal IRA, retinopatia, AVC, osteonecrose, necrose de pele, IAM, CIVD, citopenia imunes
Labs: 
Teste do anticoagulante lúpico: menos sensível, mais específico
Pesquisa de anticardiolipina por ELISA IgG: relação com formação de trombos; IgM: infecção
Trombocitopenia pela interação dos anticorpos a receptores de plaquetas
 Investigação laboratorial das trombofilias:
Quando investigar trombofilia? Todos doentes com diagnóstico de evento trombótico venoso + 
< 55 anos
Recorrência de TEV
Trombose em sítios pouco usuais (veias retinianas, intra-abdominais, MsSs, SNC, tromboflebite superficial)
HF de TEV ou TEP
História + de doença trombótica venosa
Investigar familiares, que podem ser assintomáticos
Tratamento:
Objetivos: alivio sintomático, evitar recorrência e progressão para embolia pulmonar, reduzir incidencia/morbidade da SPT
SPT: insuficiência venosa crônica secundária a obstrução venosa por trombo ou secundária a lesão das valvas venosas na altura da reorganização do trombo
HNF: eficaz no tto da TEV em fase ativa
	+ antitrombina catalisa sua ação anticoagulante
	Aumenta eficácia na inativação de Xa, IXa, XIa, XIIa
	Inibe ativação de fatores V e VIII pela trombina
	Iniciar assim que confirmado TVP. Antes fazer Hmg com plaquetas, aPTT, TP
Início: 5.000 UI EV em bolus (80 UI/kg)
30.000 UI nas 1ªs 24h (18 UI/h) em infusão continua
* 80 UI em bolus + perfusão de 18 UI/kg/h
Atingir nível terapêutico em 24h
Pode ser usada por via subcutânea na fase aguda 17.500 UI/kg 12/12h nas 1ªs 24h
Contagem de plaquetas é feita no 5°d risco de trombocitopenia pela heparina
Após 5°d, contagem de plaquetas 3/3d até interrupção do uso de heparina ou até 14° d
Se hemorragia grave, reversão é feita com sulfato de protamina (1mg de protamina/100 UI de heparina)
HBPM: 
Via subcutânea 
Inibe fator Xa
T ½ plasmática > que HNF, melhor biodisponibilidade, menos variabilidade de resposta após a dose
Efeito mais duradouro e estável
Não tem necessidade de monitorização laboratorial
Igual eficácia clínica, mas menos EC menor recorrência, menos complicações hemorrágicas, menor incidência de trombocitopenia e osteoporose
	Evitar se creatinina < 30, PC > 100kg e em gestantes
Contagem de plaquetas no 7° dia
Melhor no tto de TVP de MsIs, reduzindo mortalidade e hemorragia
Desvantagem se hemorragia grave, porque seu efeito não é revertido totalmente com o sulfato de protamina
	Se HBPM nas ultimas 8h, dar 1 mg de sulfato de protamina/100 UI de antifator Xa (1mg de enoxaparina = 100 U de anti-fator Xa) 
Anticoagulantes VO: agentes cumarínicos
Usados para anticoagulação a longo prazo
Varfarina: menores riscos se superdosagens, controle mais fácil, várias interações medicamentosas
Atuação no fígado inibem carboxilação pós-ribossomal de resíduos do ácido glutâmico na região terminal dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K (II, VII, IX, X)
1 cp de 5mg 1x/d + controle diário de INR nos 1°s dias de tto (para ajuste de dose)
Ideal é tto simultâneo entre HBPM e anticoagulante VO manter por 4-5d suspender heparinização se INR 2 por 2 dias seguidos
Objetivo: INR 2,5 (entre 2 e 3)
Nova droga contra fator Xa: fondaparinux
Inibidores diretos da trombina: melagatran, ximelagatran
Meias de contenção elástica:
Uso precoce, no 1° mês após diagnóstico até 2 anos após o episódio
Filtros da VCI:
Se CI de anticoagulação, recorrência de TEP
Trombólise:
Administração direta de trombolíticos na região do trombo
Medidas terapêuticas associadas:
Início do tto: repouso, MsIs elevado/Trendelemburg
Controle da dor: início da heparina
Recorrência: análogos de opioides (AINES são CI)
Mobilização de MsIs estimulada para melhorar fluxo venoso
Deambulação precoce: 2°/3° d de internação
Alta: meias elásticas
Tratamento das trombofilias em situações especiais:
Se TVP assintomática, apenas nas veias da perna 1% de risco de TEP US 2 sem após para identificação do trombo se aumento ou extensão do trombo, anticoagulação
Doentes sintomáticos anticoagulação
Gravidez: HNF ou HBPM (cumarínicos são teratogênicos no 1° tri, aumentam risco de hemorragia no 3° tri)
	Anticoagulação VO: inciar após parto e manter até 4-6sem
	Trombose de segmento femoroilíaco e colaterais: trombectomia
Deficiência de Antitrobina III: se evento trombótico agudo, usar heparina sódica + concentrados de antitrombina III + Varfarina sódica como profilaxia (INR entre 2-3)
Sd dos AAF: sem necessidade de profilaxia se assintomático. Se AAF elevado, AAS 100 mg/d. se trombose vascular de repetição, HBPM + manutenção com anticoagulante VO por tempo indeterminado (INR 3 - 3,5)