COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS

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COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS 
INTRODUÇÃO: Tudo vai girar em torno de hemostasia (do 
grego, haima = sangue; stasis = detenção). Mecanismos 
gerais envolvidos na manutenção do equilíbrio sanguíneo 
interno. 
Componentes: plaquetas, fatores de coagulação, inibidores 
da coagulação, fatores fibrinolíticos e vasos sanguíneos. 
 
Fator von Willebrand: glicoproteína grande multimérica (2 a 
50 subunidades). Envolvido na adesão de plaquetas à parede 
vascular e às demais plaquetas (agregação). Transporta o 
fator VIII (fator anti-hemofílico). Sintetizado por células 
endoteliais e megacariócitos. Armazenado nos corpúsculos 
de Weibel-Palade (endotélio e grânulos alfa das plaquetas). 
Cascata de coagulação: sistema de amplificação biológica 
para produção de trombina (produz fibrina). Envolve: fatores 
plasmáticos de coagulação, pró-cofatores e proteínas 
reguladoras (C e S), cálcio iônico e do Fator tecidual 
(tromboplastina ou fator III). 
Formação de T por 3 complexos enzimáticos: extrínseca (FT, 
VII, fosfolipídio, Ca), intrínseca (IX, VIII, fosfolipídio, Ca), 
protrombinase (X, V, fosfolipídio, Ca). 
Extrínseca: início – interação do FT (III) + VIII → ativa X → 
resulta em pouca trombina. 
Intrínseca: início – interação de polifosfatos + XII → ativa XI, 
IX e VII na presença IV (Ca2+) → resulta em X ativado e 
amplificação da coagulação. 
DISTÚRBIOS HEMORRÁGICOS 
VASCULARES 
Hereditário: telangiectasia hemorrágica hereditária (ENG). 
Adquirido: púrpura senil, púrpura associado a infecções, 
escorbuto, púrpura associado ao uso de esteroides, etc. 
PLAQUETÁRIOS (função alterada ou trombocitopenia) 
Hereditário: trombastenia de Glanzmann e Naegeli 
(GPIIb/GPIIa) e Síndrome de Bernard-Soulier (GPIb). 
Adquiridos: causas de trombonitopenia ou trombocitopenia 
como consequência de fármacos ou agentes químicos. 
FATORES DE COAGULAÇÃO 
Hereditário: hemofilia A, B e Doença de von Willebrand. 
Adquiridos: distúrbios adquiridos da coagulação (deficiência 
de fatores de vitamina K-dependentes, doença hemorrágica 
do recém-nascido, má absorção de vit K, obstrução biliar. 
 
COAGULOPATIAS 
Deficiência qualitativa ou quantitativa de fatores de 
coagulação → coagulopatias (hereditárias ou adquiridas). 
- Tempo de tromboplastina parcial (TTP) – mede o 
mecanismo intrínseco – teste pré-cirúrgico de coagulação. 
- Tempo de trombina (TT) – mede a quantidade e a 
reatividade do fibrinogênio – utilizado no estudo da 
coagulação intravascular disseminada e da fibrinólise. 
- Tempo de protrombina (TP) – mede o mecanismo 
extrínseco, contendo quase todos os fatores que são 
inativados pelos anticoagulantes orais – utilizado no 
controle de terapêutica anticoagulante oral. 
HEMOFILIA A (deficiência do fator VIII) – OMIM 306700 
Mutação no gene F8 (26 éxons, representa 0,1% do X) (Xq28) 
→ 270 variantes (50% mutações pontuais e deleção) (50% 
inversão flip-tip). Gravidade relacionada a ausência ou baixa 
produção de VIII. Herança recessiva ligada ao sexo. 
1:5000-10.000 homens. Mulheres tem expressão variável 
(proveniente de H afetado com M portadora). 
 
Brasil (12.983 pacientes com hemofilia A e B). 
Características clínicas: 
- Episódios recorrentes de sangramento (espontânea ou em 
consequência a pequenos traumas). – Sangramento nos 
espaços articulares causando edema doloroso. – 
Hemartroses (hemorragia nas articulações_ repetidas e 
hematomas musculares → levam deformidades articulares 
progressivas e invalidez. – Hemorragia pode ocorrer no 
cérebro e o sistema digestório. – Nas extrações dentárias, 
ocorre sangramento prolongado. – Podem ser encontrados 
pseudotumores hemofílicos → grandes hematomas 
encapsulados com dilatação progressiva do cisto pelas 
hemorragias repetidas. 
Tratamento: - Reposição do fator VIII → derivados do 
plasma humano (fracionamento de doadores), concentrados 
recombinantes (vários fabricantes). – Desmopressina 
(hemofilias menos graves) → análogo sintético da 
vasopressiva (sem efeitos vasopressores), aumento de 2 a 4x 
o fator VIII. 
Problema: 30 a 40% dos hemofílicos graves desenvolve Ac 
contra o FVIII. A – Imunossupressão e regimes de 
imunotolerância para erradicar os Ac. B – Uso de VIIa 
recombinante e concentrado de complexo protrombínico 
ativado (casos e eficácia subótima). 
Solução: uso do emicizumabe – mimetiza o F VIII: atua na 
ligação do IXa ao X, incorporado no SUS em 2019. 
HEMOFILIA B (deficiência de fator IX) – OMIM 306900 
Mutação no gene F9 (8 éxons) (Xq27.1-q27.2), herança 
recessiva ligada ao sexo, gravidade relacionada a ausência 
ou baixa produção de IX. 20% dos casos de hemofilia. 
1:30000-40000 homens. Mulheres com expressão variável. 
DOENÇA DE VON WILLEBRAND (OMIM 193400) 
Distúrbio hemorrágico mais comum. 1/250 para todas as 
formas. 
Causada pela deficiência ou função anormal do fator VWF. 
Gene VWF (52 éxons) (12p13.3). 
Glicoproteína multimérica – Hemostásia 1ª (interação e 
adesão das plaquetas ao subendotélio), hemostasia 2ª 
(transportando e protegendo o VIII de degradação). 
Classificação da doença: Tipo 1 – deficiência quantitativa 
parcial (40-80%). Tipo 2 – anormalidade funcional (10-30%). 
Tipo 3 – deficiência completa (1-5%). 
Tratamento: 1 – Medidas locais e agentes antifibrinolíticos 
(ex: ácido tranexâmico para sangramento leve). 2 – Infusão 
de desmopressina para VWD tipo 1 (libera VWF de células 
endoteliais). 3 – Concentrados de VWF de alta pureza para 
pacientes com níveis baixos de VWF. Concentrados de fator 
VIII/VWF derivados de plasma. 
 
ESTADOS HIPERCOAGULÁVEIS OU PRÉ-TROMBÓTICOS 
TROMBOEMBOLISMOS 
Trombos: massas sólidas ou tampões formados por 
constituintes do sangue, na circulação, resultando em 
isquemia por obstrução vascular local ou embolia a 
distância. Envolvidos na patogenia de várias doenças: infarto 
do miocárdio, doença cerebrovascular, doença arterial 
periférica e oclusão venosa profunda. 
Trombofilia → distúrbios hereditários ou adquiridos que 
predispõem à trombose. 
Distúrbios hereditários associados ao aumento do risco de 
trombose – Prevalência é mais alta do que a de distúrbios 
hemorrágicos hereditários. 1/3 dos pacientes que sofrem de 
trombose venosa profunda ou embolia pulmonar têm um 
fator de risco genético identificável: deficiências raras de 
antitrombina, proteína C ou proteína S; mutações mais 
comuns que afetam o fator V ou a protrombina. 
Mutação Leiden do fator V de coagulação, conferindo 
resistência à proteína C ativada – Causa hereditária mais 
comum de aumento de risco de trombose venosa. Incidência 
do fator V Leiden em pacientes com trombose venosa é de 
20 a 40%. Proteína C inativa o Va. Mutação afeta o sítio de 
clivagem para a degradação FV. 
Fator de risco no desenvolvimento de trombose: 
Heterozigotos – ricos 5-8x maior que a população geral. 
Homozigotos – risco 30-140x maior que a população em 
geral. 
Mutação G20210A do gene do fator II (protrombina) – Alelo 
G20210A → Prevalência de 2-3% na população. Substituição 
de G para A na posição 20210 na região 3’ não traduzida do 
gene (20210G>A). 
Aumento nos níveis de mRNA → Elevados níveis de 
protrombina. 
Fator de risco no desenvolvimento de trombose. 
Heterozigotos: 3-6x maior que a população em geral. 
Uso de contraceptivos orais → contém estrogênio sintético 
→ Aumentam os níveis de fatores de coagulação. 
Fator de risco: 14-22x independente dos genótipos de Fator 
V e de Protrombina. Fatores de risco: 30-150x – trombose 
venosa cerebral: contraceptivos orais + hetero para 
protrombina.