Histamina e Fármacos Anti-histamínicos

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Histamina e Fármacos Anti-Histamínicos
HISTAMINA
● Processos fisiológicos: - Secreção gástrica; - Neurotransmissão; - Regulação das funções neurovegetativas; - Modulação neuro-humoral.
● Processos Fisiopatológicos: - Inflamação, alergia; - Anafilaxia; - Choque; - Úlcera Péptica; - Hipertensão arterial; - Disminorreia; - Enxaqueca; - Depressão, ansiedade.
São fármacos que exercem atividade agonista inverso/ antagonista. 
◊ HISTAMINA -> No sítio inflamatório: - Vasodilatação, edema; - Bronquioconstrição; - Irritação; - Gera estímulos de terminações nervosas -> Incômodo (não causa dor, causa prurido).
Liberação e Função
● É liberada de forma Imunológica, Farmacológica ou Mecânica.
 Imunológica -> Sistema Complemento -> Sensibilização prévia + Segundo contato = Liberação de Histamina
 Farmacológica -> Morfina, Tubocurarina, Succinilcolina, Contrastes radiológicos, Expansores plasmáticos - Manitol, Vancomicina
 Mecânica -> Processos que promovam a lise de mastócitos.
TIPOS DE RECEPTORES E SUA LOCALIZAÇÃO:
→ H1: músculo liso, endotélio vascular e cérebro (Gq/11);
→ H2: mucosa gástrica, músculo cardíaco, músculo liso vascular, cérebro e mastócitos; (Gs)
→ H3: cérebro e neurônios pré-sinápticos (Gi/o)
→ H4: Células com atividade imune (eosinófilos), SNC e células do TGI. (Gi/o)
EFEITOS DA HISTAMINA 
RECEPTORES H1
● Excreção Exócrina – Aumento da produção de muco nasal e brônquico = sintomas respiratórios;
● Musculatura Lisa Brônquica – A constrição dos bronquíolos geram sintomas da asma e redução da capacidade pulmonar;
● Musculatura Lisa Intestinal – A constrição resulta em cólicas intestinais e diarreia;
● Terminações Nervosas Sensoriais – Causa prurido e dor.
RECEPTORES H1 E H2
● Sistema Cardiovascular – Reduz a Pressão Arterial Sistêmica e consequentemente a resistência periférica. Provoca cronotropismo positivo (receptor H1) e ionotropismo positivo (receptores H1 e H2);
● Pele – A dilatação e o ↑ da permeabilidade dos capilares promove extravasamento de proteínas plasmáticas e líquido para os tecidos. Na pele resulta na “Tríplice Resposta” -> Edema, Rubor devido a vasodilatação local e calor.
RECEPTORES H2 
● Estômago – Estímulo da secreção gástrica de Ácido clorídrico.
	
	PRIMEIRA GERAÇÃO
	SEGUNDA GERAÇÃO
	PENETRAÇÃO SNC
	MAIOR PENETRAÇÃO
	MENOR PENETRAÇÃO
	EFEITO SEDATIVO
	MAIOR EFEITO SEDANTE (>50%)
	MENOR PROBABILIDADE DE SEDAÇÃO (7%)
	EFEITOS AUTONÔMICOS
	NÃO-SELETIVO INTERAGEM COM RECEPTORES ɑ-ADRENÉRGICOS, MUSCARÍNICOS, SEROTONINÉRGICOS
	POUCOS EFEITOS AUTONÔMICOS
	METABOLISMO
	POR ENZIMAS MICROSSOMAIS
	CYP3A4
	MEIA-VIDA
	MAIS CURTA
	MAIS PROLONGADA
Anti-histamínicos H1 de 1ª Geração
- Não são muito seletivos -> conseguem atravessar a BHE;
- Moléculas + apolares -> Atravessam com + facilidade a BHE. * Podem causar algum grau de sedação (doses terapêuticas) -> ↑ doses = excitação paradoxal -> alterações cognitivas -> pode ter ↓ do desempenho cognitivo e psicomotor.
Anti-histamínicos H1 de 2ª Geração
- Específicos para os receptores periféricos H1 -> NÃO atravessam a BHE -> + polar = dificulta a passagem -> Menor depressão do SNC -> menor sedação! 
● USOS CLÍNICOS
# Hidroxizina e # Doxepin -> Potentes agentes antipruriginosos -> SNC.
# Dimenidrinato, # Difenidramina, # Meclizina e # Prometazina -> Úteis como agentes antieméticos -> Inibem sinais histaminérgicos do núcleo vestibular para o centro do vômito no cérebro.
# Difenidramina, # Doxilamina e # Pirilamina -> utilizados no tto da insônia -> Efeitos depressores proeminentes no SNC.
→ Os Anti-histamínicos são metabolizados no fígado. Em pacientes com doença hepática grave, deve-se considerar o ajuste da dose. São indutores das enzimas hepáticas do Citocromo P450 (CYP450).
● AÇÃO DOS ANTI-HISTAMÍNICOS H1 EM RECEPTORES COLINÉRGICOS, ADRENÉRGICOS E SEROTONINÉRGICOS
Em geral, tosos atuam bloqueando os receptores H1 de Histamina, causando:
- ↓ inflamação alérgica, prurido, espirros e rinorreia;
- ↓ Neurotransmissão no SNC;
- ↑ da Sedação;
- ↓ Desempenho cognitivo e psicomotor;
- ↑ Apetite.
Particularmente, a # Difinedramina e # Prometazina -> bloqueiam receptores colinérgicos, gerando: 
- ↑ Xerostomia;
- ↑ Retenção urinária;
- ↑ Taquicardia sinusal;
Particularmente, a # Prometazina -> bloqueia receptores alfa-adrenérgicos, causando:
- ↑ Hipotensão;
- ↑ Tontura;
- ↑ Taquicardia Reflexa;
REAÇÕES ADVERSAS:
 1ª Geração: A reação mais frequente é a Sedação; Outras ações centrais: Fadiga, tontura, falta de concentração e tremores. Pode ocorrer ainda secura da passagem nasal, secura da cavidade bucal, visão turva e retenção urinária.
 2ª Geração: A mais comum é a Cefaleia.
*** Difenidramina: - Pode causar Hiperatividade paradoxal em crianças pequenas; 
- Em formulações tópicas, pode causar reações de Hipersensibilidade, como dermatite de contato.
INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS
- Inibidores de Monoaminoxidase (IMAOs) -> o uso de anti-histamínicos associado a eles pode exacerbar os efeitos anticolinérgicos dos anti-histamínicos;
- Anti-histamínicos de 1ª geração pode diminuir a eficácia dos inibidores de colinesterase usados no tto da Doença de Alzheimer.