FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO PARASSIMPÁTICO

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Introdução
Fármacos que facilitam a ação da acetilcolina, mimetizando-a, ou bloqueiam a
ação dela, atuando na modulação do sistema nervoso parassimpático:
agonistas dos receptores muscarínicos, anticolinesterásicos e antagonistas dos
receptores muscarínicos.
A acetilcolina pode se ligar a receptores muscarínicos e a receptores nicotínicos,
sejam eles da junção neuromuscular ou neuronal. Os anticolisteráticos são de
ação indireta, pois não apresenta uma ação agonista sobre o receptor, mas
inibe a enzima que degrada o neurotransmissor, aumentando a concentração
de acetilcolina. Os antagonistas se ligam a receptores, bloqueando as ações da
acetilcolina.
Fármacos utilizados em diferentes áreas da medicina
Oftalmologia, psiquiatria, neurologia, gastroenterologia, ginecologia e
toxicologia.
Sinapse colinérgica
O sistema nervoso parassimpático é crânio-sacral, sendo que as fibras
pré-ganglionares geralmente acompanham os nervos paracranianos (3°, 7°, 9° e
10°), realizando sinapses mais próximas ao órgão alvo. Após o potencial de ação,
ocorre a liberação de acetilcolina, estimulando a fibra pós ganglionar, que
também libera acetilcolina para atuar sobre os receptores específicos dos
tecidos inervados pelo sistema.
Exemplos de efeitos produzidos pelo sistema nervoso parassimpático: contração
da pupila, estimulação glandular, inibição sobre o sistema cardiovascular,
contração de brônquios e estimulação de secreção, estímulo da atividade
gastrointestinal e estimulação do músculo detrusor da bexiga. Esses efeitos são
mediados pela liberação acetilcolina, interagindo nos receptores, principalmente,
muscarínicos.
Síntese de acetilcolina: a colina é ativamente transportada para o axoplasma,
onde ela sofre ação da colina acetiltransferase, que, na presença de acetil-CoA,
forma a acetilcolina. Esse neurotransmissor é estocado em vesículas próximas à
membrana por meio de um sistema contra-transporte de prótons. Para que
ocorra a exocitose da acetilcolina, é necessária a chegada de um potencial de
ação, que promove a abertura dos canais de cálcio, fazendo com que a
acetilcolina siga para a fenda sináptica.
A acetilcolinesterase está ancorada na membrana plasmática e é responsável
pela hidrólise da acetilcolina, sendo um fator limitante, pois finaliza a ação do
neurotransmissor.
Ação da acetilcolina sobre receptores muscarínicos
M1, M3 e M5 são receptores muscarínicos excitatórios, que levam à promoção de
fosfolipase C e mobilização de cálcio intracelular por meio da despolarização.
M2 e M4 são ativadores de proteína G, inibindo adenilato ciclase e modulando a
abertura de canais de cálcio, o que resulta em respostas inibitórias por meio da
hiperpolarização.
Locais de ação de fármacos
a.) Ação direta: acetilcolina, betanecol, carbacol e metacolina. Atuação sobre o
receptor muscarínico.
b.) Ação indireta (inibidores de acetilcolinesterase): fisostigmina, piridostigmina,
edrofônio e neostigmina.
c.) Antagonistas muscarínicos: atropina, escopolamina e tiotrópio. Atuação sobre
o receptor muscarínico.
Embora atuando no mesmo sistema, uma vez que a acetilcolina se liga a ambos
os receptores, a escolha do fármaco depende da ação necessária.
Atuação da acetilcolina nos receptores muscarínicos
A acetilcolina atua nos receptores muscarínicos de M1 a M5, especificamente na
sinapse neuro-efetora, produzindo as seguintes respostas:
a.) Olhos: contração do músculo do esfíncter da íris (miose) e contração do
músculo ciliar (acomodação do cristalino para visão próxima);
b.) Traqueia e brônquios: constrição e aumento de secreções brônquicas;
c.) Ureter e bexiga: contração do músculo detrusor da bexiga e relaxamento do
esfíncter;
d.) Glândulas salivares: aumento de secreção abundante e aquosa;
e.) Sistema gastrointestinal: aumenta a motilidade e o tônus da musculatura lisa.
Fármacos de ação direta: agonistas dos receptores muscarínicos
1.) Ésteres da colina: acetilcolina, metacolina, betanecol e carbacol.
A acetilcolina não é administrada, pois ela é rapidamente hidrolisada,
apresentando um pico de cerca de 20 segundos.
Esses fármacos apresentam ação sobre receptores muscarínicos, possuem suas
ações antagonizadas por atropina e que desempenham atividade nicotínica. A
utilização desses fármacos depende do órgão alvo e da sua suscetibilidade à
acetilcolina. Os fármacos com atividade nicotínica apresentam mais efeitos
colaterais. Dentre os fármacos de ação direta, o mais utilizado é o carbacol, pois
ele apresenta maior especificidade aos receptores muscarínicos.
2.) Alcalóides: pilocarpina e muscarina.
Fármacos de ação indireta: inibidores da acetilcolinesterase
A inibição da acetilcolinesterase faz com que a quantidade de acetilcolina da
fenda sináptica aumente. Essa inibição pode ser reversível, pois a enzima
permanece acetilada, sendo de uso terapêutico; ou irreversível, que são
fármacos tóxicos, ou seja, a enzima não é regenerada.
No tratamento de intoxicação, existem compostos regeneradores enzimáticos,
entretanto, eles não são eficientes no caso de envelhecimento enzimático.
Classificação química dos inibidores da acetilcolinesterase
a.) Álcoois simples com grupo amônio quaternário: edrofônio, ambenônio e
demecário (ação rápida: dois a dez minutos);
b.) Ésteres do ácido carbâmico de álcoois que possuem grupo de amônio
quaternário ou terciário: neostigmina e fisostigmina (ação mais demorada:
minutos a horas);
c.) Derivados orgânicos do ácido fosfórico: compostos organofosforados, como
diisopropilfluorofosfato, paration e malation (ação muito prolongada:
envelhecimento enzimático).
Usos terapêuticos dos inibidores da acetilcolinesterase
a.) Trato gastrointestinal (M2 e M3): o estímulo da atividade vagal no trato
gastrointestinal aumenta o tônus e a amplitude de contrações e a atividade
secretora do estômago e do intestino.
Tratamento de íleo paralítico pós-operatório, distensão abdominal pós cirúrgica
e atonia gástrica.
Fármacos: betanecol, neostigmina e fisostigmina.
b.) Trato urinário (M2 e M3): contração do m. detrusor da bexiga, com aumento
da pressão miccional e do peristaltismo uretral, e relaxamento do trígono e do
esfíncter.
Tratamento para a incapacidade de urinar ou esvaziar completamente a bexiga
em casos de retenção urinária (pós-operatório) e bexiga neurogênica.
Fármacos: betanecol, neostigmina e fisostigmina.
c.) Efeitos oculares (M3): contração do músculo liso do esfíncter da íris e
contração do músculo ciliar, o que facilita o efluxo do humor aquoso para o
canal de Schlemm (drenagem da câmara anterior).
Tratamento de miose rápida para cirurgia oftálmica (catarata) e de glaucoma.
Uso tópico de cloreto de acetilcolina, carbacol, cloridrato de pilocarpina e
fisostigmina.
d.) Glândulas salivares, secretoras lacrimais e salivares (M3): aumento das
secreções (lágrima e saliva).
Tratamento da boca seca (xerostomia) e síndrome de Sjogren.
Fármacos: pilocarpina e cevimelina.
Metacolina: utilizada em teste de função pulmonar para determinar o
diagnóstico de asma.
e.) Miastenia (fraqueza, queda da pálpebra superior, dificuldade em engolir e
falar), fadiga, falta de ar ou visão dupla): doença autoimune de destruição dos
receptores nicotínicos na placa terminal pós-juncional.
Fármacos: piridostigmina, neostigmina e ambenônio.
f.) Doença de Alzheimer: deficiência de neurônios colinérgicos, diminuição da
atividade enzimática CAT e aumento de colinesterase.
Fármacos: donepezila, tacrina, galantamina e rivastigmina. Os fármacos não
curam a doença de Alzheimer, mas retardam seu desenvolvimento.
Efeitos colaterais
A maioria dos efeitos colaterais está relacionada ao excesso de estimulação
parassimpática: broncoespasmo, aumento das secreções bronquiais, náuseas,
vômitos, diarreia, emergência urinária, hipotensão e bradicardia.
Contraindicações
Asma, DPOC, obstrução urinária, obstrução do trato gastrointestinal, doença
ácida péptica, doenças cardiovasculares, instabilidade vasomotora, epilepsia,
parkinsonismo, presença de obstrução mecânica, inflamação gastrointestinalaguda e peritonite.
Fármacos anticolinesterásicos irreversíveis
Inseticidas organofosforados e gases tóxicos.
Reversível de uso terapêutico: ecotiofato (uso ocular).
Ações dos compostos sobre os receptores muscarínicos: barramento de visão,
hiperemia conjuntiva e miose, lacrimejamento, sudorese, rinorreia, sialorréia,
hipersecreção brônquica, broncoespasmo, dispnéia, bradicardia, hipotensão,
incontinência urinária, diarréia, tenesmo, náuseas e vômitos.
Ações dos compostos sobre os receptores nicotínicos: palidez, taquicardia,
hipertensão, diminuição do reflexo tendinoso, fasciculações e cãimbras, fraqueza
e paralisia muscular.
Ações gerais: convulsões, letargia, sonolência, confusão mental, coma,
respiração Cheyne-stokes, depressão respiratória e dispneia.
Tratamento das intoxicações: atropina (antagonista competitivo da acetilcolina),
pralidoxima (intoxicações envolvendo organofosforados) e obidoxima.
Monitorização laboratorial das intoxicações agudas: dosagem da atividade das
colinesterases, pois possui grande correlação com a quantidade de produto
absorvida, assim como com o quadro clínico apresentado pelo paciente.
Fármacos parassimpatolíticos
São fármacos antagonistas dos receptores da acetilcolina presentes nas células
efetoras. Os parassimpatolíticos são capazes de reduzir a resposta mediada
pelos nervos parassimpáticos por meio de antagonismo competitivo com a
acetilcolina, se ligando aos receptores muscarínicos.
Exemplos: atropina, escopolamina e tiotrópio.
Classificação dos fármacos antagonistas de receptores muscarínicos
Os fármacos abaixo são escolhidos de acordo com a ação terapêutica desejada:
Atropina e congêneres de ocorrência natural: ésteres alcalóides de aminas
terciárias do ácido trópico e escopolamina.
Moléculas semi sintéticas e sintéticas (diferem dos fármacos naturais na duração
de ação e nos efeitos farmacológicos):
- aminas terciárias (pirenzepina, tropicamide, diciclomina e benzatropina);
- aminas quaternárias (patrópio, tiotrópio, propantelina e glicopirrolato).
As aminas apresentam diferenças quanto aos aspectos farmacocinéticos: as
aminas terciárias apresentam maior lipossolubilidade e são melhores
absorvidas; as aminas quaternárias apresentam baixa lipossolubilidade,
apresentando dificuldade para atravessar a barreira hematoencefálica.
Sintéticos: seletividade por subtipos de receptores muscarínicos - pirenzepina
(M1), darifenacina e solifenacina (M3).
Atropina
Relatos de uso em dor de cabeça, inflamação e afecções dolorosas que afetam
os movimentos.
Correlação entre doses e efeitos da atropina:
- concentração terapêutica (entre 0,5 e 2,0 mg) → discreta diminuição da
frequência cardíaca, xerostomia e inibição da sudorese;
- 5,0 mg → taquicardia, palpitações, xerostomia, midríase e visão borrada;
- 10 mg → alucinações, delírio e coma;
- 100 mg → dose letal.
Dentre os efeitos terapêuticos, a administração da atropina varia de acordo com
a dose administrada: a redução da salivação e a velocidade de micção se
iniciam a concentrações menores do que a frequência cardíaca e a
acomodação visual.
Outros efeitos terapêuticos: cicloplegia, ausência de resposta à luz e redução da
atividade gastrointestinal (antiespasmódico).
Usos terapêuticos da atropina
a.) Olhos: relaxamento do m. esfíncter da íris (bloqueio de M3), resultando em
dilatação pupilar (midríase), e relaxamento do m. ciliar (bloqueio de M3),
resultando em perda de acomodação visual (cicloplegia).
Para tratamentos oftalmológicos também podem ser utilizados escopolamina,
homatropina, ciclopentolato e tropicamida, sendo que a escolha do fármaco
depende da duração de efeito desejada e da concentração administrada. São
utilizados em exames de refração, cirurgias oftálmicas e tratamento de
estrabismo.
b.) Glândulas: diminuição de secreção salivar e de outras glândulas exócrinas
(bloqueio de M3).
Utilizados para endoscopia digestiva alta e cirurgia geral (intubação).
c.) Pulmões: relaxamento da musculatura lisa traqueobrônquica (bloqueio de
M3), resultando em broncodilatação, e redução da secreção traqueobrônquica
(bloqueio de M3 das células secretoras).
Uso de tiotrópio e ipratrópio em DPOC e de brometo de metilescopolamina em
rinite alérgica, sinusite e resfriado comum.
d.) Coração: doses maiores de 2 mg promovem taquicardia (bloqueio de M2 nos
nodos SA e AV).
A pressão arterial é minimamente alterada, pois os vasos apresentam baixa
inervação colinérgica.
Utilizados em infarto agudo do miocárdio (redução de tônus vagal excessivo,
bradicardia sinusal ou bloqueio AV) e em controle do ritmo cardíaco alterado
pela isquemia.
e.) Trato gastrointestinal: relaxamento da musculatura lisa e redução da
motilidade (bloqueio M3), redução da secreção (bloqueio de M3 em células
secretoras e bloqueio de M1 em gânglios entéricos).
Utilizados para intestino irritável, aumento do tônus (espasticidade) ou
motilidade (antiespasmódico).
f.) Bexiga urinária: relaxamento da musculatura lisa da bexiga urinária e da
uretra (bloqueio de M3), resultando em redução da frequência urinária.
Utilizados em paraplegia espástica (aumento da capacidade da bexiga urinária),
redução de frequência urinária, enurese noturna e cólicas renais (redução do
tônus da musculatura uretral)
g.) Sistema nervoso: na prevenção de cinetose (doença do movimento) utiliza-se
escopolamina como profilaxia, pois consiste em um amnesiogênico; em doença
de Parkinson, os antimuscarínicos são utilizados com fármacos que aumentam a
síntese de dopamina no sistema nervoso central (ex.: levodopa, carbidopa e
selegilina), visando a redução de tremores e rigidez muscular.
obs.: A cinetose é causada por uma perturbação no reconhecimento do
movimento pelo sistema vestibular, pois o corpo está parado, mas o ambiente
está em movimento, gerando conflito de informação e perturbação do equilíbrio
corporal.
f.) Diminuição do tônus parassimpático: intoxicação por agentes que aumentam
a atividade do parassimpático, como muscarina, anticolinesterásicos e gases
tóxicos (anticolinesterásicos).
Efeitos colaterais dos antimuscarínicos
Hipertensão ocular, constipação, retenção urinária, boca seca, confusão mental,
ansiedade, visão borrada e fotofobia.
Contraindicações dos antimuscarínicos
Comprometimento neurológico, idosos, lactentes e crianças pequenas e
hipertrofia prostática.