Antiarritmicos

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Drogas antiarrítmicas são úteis na prevenção ou reversão de alterações no ritmo cardíaco.
Revisão da Fisiologia do coração - eletrofisiologia.
Principais distúrbios de ritmo cardíaco
Classificação dos antiarrítmicos segundo seu mecanismo de ação
Propriedades Farmacológicas dos principais representantes de cada classe
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Coração 
bomba com 04 câmaras que impulsiona o sangue para todo o corpo.
Contrações dos átrios e ventrículos de forma seqüencial e sincronizada. 
 
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Sistema de Condução Cardíaco:
O nodo sinusal (SA) é o “marca-passo” do coração gerando estímulo que resulta em potencial de ação;
Hierarquia na Freqüência de despolarização
Nodo SA (75dpm)>Nodo AV (60dpm)>Purkinje (20dpm)
2. O potencial de ação é propagado nos átrios através do feixe internodal, contraindo os átrios;
3. Há um retardo de 130 ms no nodo átrio-ventricular e sistema de feixes durante o qual o átrio contrai enchendo os ventrículos;
4. O impulso é propagado por células de Purkinje resultando na estimulação de células do endocárdio e então do epicárdio em cerca de 30 ms. 
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POTENCIAS DE AÇÃO NO CORAÇÃO DIFEREM DEPENDENDO DO TIPO CELULAR:
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Concentrações iônicas típicas:
Fase 4 – despolarização gradual durante a diástole resultante de correntes If (correntes funny) devidas à abertura de canais HCN (Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channels), permeáveis a Na+ e abertura de canais de Ca2+ volt-dependentes do tipo T (transientes, ICa(T) ). 
Fase 0 – despolarização rápida resultante ICa(L) devidas à abertura de canais de Ca2+ voltagem-dependentes do tipo L (long-lasting).
Fase 3 – repolarização rápida resultante de IK (correntes de K+) devidas à abertura de canais de K+ e ao fechamento de canais de Ca2+. 
Ou:
Fases do Potencial de ação
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Fase 4 – despolarização gradual durante a diástole resultante de correntes If (correntes funny) devidas à abertura de canais HCN (Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channels), permeáveis a Na+ e abertura de canais de Ca2+ volt-dependentes do tipo T (transientes, ICa(T) ). 
Fase 0 – despolarização rápida resultante ICa(L) devidas à abertura de canais de Ca2+ voltagem-dependentes do tipo L (long-lasting).
Fase 3 – repolarização rápida resultante de IK (correntes de K+) devidas à abertura de canais de K+ e ao fechamento de canais de Ca2+. 
Fase 4 – 
Fase 0 – despolarização rápida resultante de INa devida à abertura de canais de Na+ voltagem-dependentes. 
Fase 1 – repolarização parcial resultante de IK (correntes de K+) devidas à abertura de canais de K+ e ao fechamento de canais de Na+.
Fase 2 - platô resultante de ICa(L) devidas à abertura de canais de Ca2+ volt-dependentes do tipo L.
Fase 3 – repolarização rápida resultante de IK (correntes de K+) devidas à abertura de canais de K+ e ao fechamento de canais de Ca2+. 
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Classificação das arritmias
Baseada na origem do distúrbio (atrial, juncional, ventricular) ou segundo alterações de ritmo - bradicardia e taquicardia.
As arritmias resultam de distúrbios na (1) formação do impulso, (2) condução do impulso, ou ambos.
Mecanismos envolvidos nos distúrbios na formação do impulso:
Automaticidade aumentada no nodo SA (noradrenalina/adrenalina, 1-ARs; hipopotassemia; drogas cronotrópicas positivas; outros).
Automaticidade reduzida no nodo SA (vago/acetilcolina, M2; -bloqueadores ).
Pós-despolarizações precoces (interrompem a fase 3) ou tardias (interrompem a fase 4); podem fazer com que células atriais e ventriculares quiescentes assumam atividade marcapasso
Mecanismos envolvidos nos distúrbios na condução do impulso:
Bloqueio de condução
Reentradas
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CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIARRÍTMICOS
Vaughan-Williams (1970) propôs uma classificação segundo propriedades eletrofisiológicas:
Classe I (IA, IB, IC) – Bloqueadores de canais de Na+ Voltagem-dependentes
Classe II – Antagonistas de -adrenoceptores
Classe III – Drogas que prolongam o potencial de ação cardíaco
Classe IV – Bloqueadores de canais de Ca2+ Voltagem-dependentes
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Toxicidade Cardíaca –
Prolongamento excessivo do intervalo QT e indução de arritmia torsade de pointes e síncope.
Disparo de novas arritmias.
Disopiramida - efeitos antimuscarínicos cardíacos (inotropismo negativo) pode levar à insuficiência cardíaca.
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Efeitos extracardíacos –
Procainamida tem atividade bloqueadora ganglionar; pode reduzir resistência vascular periférica e promover hipotensão (infusão rápida). Utilização prolongada causa síndrome semelhante ao lúpus eritematoso com artralgia e artrite em 33% dos pacientes.
Quinidina - efeitos gastrointestinais (diarréia, náuseas e vômitos) em 30-50% dos pacientes.
Cinchonismo – cefaléia, tontura e tinido – concentrações tóxicas.
Disopiramida - efeitos antimuscarínicos: retenção urinária, boca seca, visão embaçada, prisão de ventre.
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Efeitos cardíacos –
Pequena redução da inclinação da fase 0 e do pico do potencial de ação.
Reduzem a duração do potencial de ação e o período refratário efetivo.
Efeitos extracardíacos –
Lidocaína tem efeitos “neurológicos” tais como parestesias, tremor, distúrbios auditivos, fala ininteligível, convulsões.
Mexiletina tem efeitos “neurológicos” tais como tremor, visão embaçada, letargia.
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Efeitos cardíacos –
Maior redução da inclinação da fase 0 e do pico do potencial de ação.
Não alteram a duração do potencial de ação.
Podem agravar insuficiência cardíaca subjacente, distúrbios de condução ou arritmias ventriculares.
Efeitos extracardíacos –
Visão embaçada, tonturas, broncoespasmo (propafenona), paladar metálico e prisão de ventre (propafenona).
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Classe IA – bem absorvidas oralmente; 
Procainamida - metabólito gerado pelo metabolismo hepático N-acetilprocainamida (NAPA) tem atividade de classe 3. Acúmulo excessivo de NAPA é associado a arritmia torsade de pointes.
NAPA e procainamida são eliminados pelos rins.
Classe IB – a lidocaína sofre metabolismo hepático de primeira passagem e é praticamente inativa pela via oral; a mexiletina é um congênere oralmente ativo da lidocaína. 
Classe IC - bem absorvidos oralmente; morizicina possui metabólitos ativos. 
Farmacocinética dos Antiarritmicos da Classe I
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Efeitos do oxeprenolol sobre a frequência cardíaca de um indivíduo assistindo uma partida de futebol.
Nervos simpáticos (Noradrenalina) e Adrenalina:
 Aumentam a automaticidade do nodo SA
 Aumentam a velocidade de condução no modo AV
 Estimulam o aparecimento de focos ectópicos. 
Estes efeitos são mediados predominantemente por receptores 1–adrenérgicos. 
Antagonistas de receptores -adrenérgicos: 
 Diminuem freqüência sinusal.
 Diminuem velocidade de condução (pode bloquear reentradas).
 Inibem focos ectópicos.
 Afetam os potencias de ação de células quiescentes (não-marcapasso) por aumentar a duração do potencial de ação e o período refratário efetivo (importante no bloqueio de reentradas).
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CLASSE II – Antagonistas de receptores -adrenérgicos 
Propranolol, Esmolol, Sotalol
Mecanismo Geral de Ação: Bloqueiam receptores –adrenérgicos, reduzindo os efeitos da atividade simpática. 
Antagonistas de receptores -adrenérgicos com Atividade Simpatomimética Intrínseca (ASI) 
Algumas drogas como o oxeprenolol e alprenolol são agonistas parciais de baixa eficácia, proporcionando um “nível basal” de atividade simpática ao mesmo tempo que inibem os efeitos da atividade simpática aumentada no coração.
Antagonistas de receptores -adrenérgicos com atividade “estabilizadora de membrana” (AEM)
Muitos dos antagonistas de receptores -adrenérgicos também bloqueiam canais iônicos.
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Efeitos extracardíacos:
Amiodarona – bloqueia a conversão de T4 (tiroxina) em T3 (triiodotironina) e também é “fonte” de iodo (hipotiroidismo e hipertiroidismo). 
Bretílio – depleta estoques de catecolaminas, hipotensão postural e ação inotrópica positiva nas primeiras doses.
Sotalol – antagonista de receptores –adrenérgicos(classe II)
Farmacocinética – 
Amiodarona – absorvida de forma variável (30 a 65% de biodisponibilidade); o metabolismo hepático (CYP3A4) gera metabólitos ativos (desetilamiodarona).
Interações importantes com outras moléculas que são substrato da CYP3A4 (rifampicina, cimetidina). 
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Têm efeito mais acentuado na freqüência de despolarização das células nodais. Prolongam o tempo de condução nodal (SA e AV) e o período refratário efetivo.
Além disso:
 Inibem contração do músculo liso vascular favorecendo a vasodilatação;
 diminuem a força de contração do miocárdio (inotropismo negativo);
 diminuem frequência cardíaca (cronotropismo negativo);
 diminuem a velocidade de condução (dromotropismo negativo) principalmente no nodo AV.
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Drogas antiarrítmicas não classificadas por Vaughan-Williams:
Atropina – antagonista de receptores muscarínicos; inibe os efeitos da descarga vagal no coração – útil na bradicardia sinusal
Adrenalina, Isoprenalina: agonistas adrenérgicos usados na reversão da parada cardíaca e do bloqueio da condução cardíaca. 
Adenosina – agonista de receptores purinérgicos A1 (GPCRs – Gi) presentes nas células nodais. No nodo SA a adenosina promove cronotropismo negativo e no nodo AV promove dromotropismo negativo.
Fenilefrina, metoxamina - agonistas seletivos de adrenoceptores alfa-1 que promovem intensa vasoconstrição e descarga vagal reflexa disparada por barorreceptores aórticos e carotídeos. Úteis na reversão da taquicardia atrial paroxística. 
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