DROGAS E HIPERTENSÃO

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Beatriz D. Pigossi
DROGAS UTILIZADAS NO TRATAMENTO DA PRESSÃO ARTERIAL
	A pressão arterial determina-se com base em três grandes fatores: a volemia, o débito cardíaco e a resistência periférica total.
	A volemia baseia-se pelo balanço hídrico, este controlado principalmente pelo hormônio ADH e a aldosterona. Já o débito cardíaco consiste no volume de sangue bombeado pelo coração para aorta no espaço de tempo de 1 minuto e tem como variáveis a frequência cardíaca e o volume sistólico. A resistência periférica total representa o grau de contração dos vasos, mas especialmente das arteríolas.Força de contração: inotropismo (positivo aumenta; negativo diminui)
Frequência de contração: cronotropismo
	A pressão arterial geralmente resulta do equilíbrio entre peptídeos vasodilatadores e vaso constritores.
	Peptídeos vasoconstritores
	Peptídeos vasodilatadores
	Sistema nervoso simpático
Endotelinas
Sistema Renina- Angiotensina-Aldosterona
	NO
Prostaglandinas
Bradicinina
 
	Assim, existem diversas classes de anti-hipertensivos que atuam principalmente sobre esses dois tipos de peptídeos, podendo ser:
Drogas que atuam no SRAA: podem ser inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou antagonistas do receptor AT1, da angiotensina
Inibidores adrenérgicos
Vasodilatadores diretos
Bloqueadores dos canais de cálcio
Diuréticos
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA (SRAA)
	A renina é sintetizada e armazenada na forma de pró-renina nas células justaglomerulares dos rins. Essas são células musculares lisas modificadas, situadas nas parede das arteríolas aferentes imediatamente proximais ao glomérulo. Quando a pressão arterial cai, reações intrínsecas promovem a clivagem de muitas moléculas de pró-renina em renina.
	A renina é uma enzima que age sobre o angiotensinogênio I e libera a angiotensina I, que tem ligeiras propriedades vasoconstritoras. Alguns segundos após a formação de angiotensina I, a Enzima Conversora de Angiotensina (ECA) remove dois aminoácidos adicionais e forma o peptídeo angiotensina II. 
	A angiotensina II é um vasoconstritor potente e exerce dois efeitos principais capazes de aumentar a pressão arterial:
Vasoconstrição, de modo a aumentar a resistência periférica total e a elevar a pressão arterial. Além disso, aumenta ligeiramente a constrição de veias, que eleva o retorno venoso do sangue para o coração e contribui para maior bombeamento cardíaco.
	As principais ações da Angiotensina II são mediadas através dos receptores AT1 ou AT2, que pertencem à família dos receptores acoplados às proteínas G. Os efeitos mediados pelos receptores AT1 incluem:
Vasoconstrição generalizada, acentuada em arteríolas aferentes dos glomérulos renais
Aumento da liberação de norepinefrina, de modo a reforçar os efeitos simpáticos
Reabsorção tubular proximal de Na+
Secreção de aldosterona pelo córtex da suprarrenal
Liberação de catecolaminas pela medula adrenal
Crescimento de células cardíacas e vasculares
Liberação de vasopressina
Influxo de cálcio e consequente contração muscular da musculatura lisa e da vasculatura
	Os receptores AT2 são expressos durante a vida feral e em regiões distintas do cérebro em adultos. Todavia os efeitos cardiovasculares desses receptores (inibição do crescimento celular e redução da pressão arterial pela liberação de NO e BK e vasodilatação) são relativamente sutis e se opõem aos dos receptores AT1.
 A ECA é uma enzima ligada à membrana da superfície de células endoteliais e é particularmente abundante no pulmão, que tem uma vasta superfície vascular. Todavia sua isoforma se faz presente em outros tecidos vasculares, como coração, cérebro, músculo estriado e rim. Além disso, a enzima conversora de angiotensina é responsável pela degradação de bradicinina em peptídeos inativos
OBS: A via renina-angiotensina-aldosterona contribui para a patogênese da insuficiência cardíaca. A angiotensina II aumenta a atividade simpática, que, em excesso, pode causar arritmias; estimula proliferação celular e a hipertrofia de miócitos cardíacos, que pode levar a um remodelamento do miocárdio; e eleva a vasoconstrição, que pode redistribuir fluxo sanguíneo e provocar constrição coronariana.
Fatores estimulantes do SRAA: diminuição da pressão arteriolar renal (consequência da queda de pressão arterial); ativação do sistema nervoso simpático, por meio dos adrenorreceptores 1; redução da carga de NaCl na mácula densa
Efeitos diretos da angiotensina II
	A angiotensina provoca a constrição das arteríolas renais, de modo a diminuir o fluxo sanguíneo pelos rins. O lento fluxo sanguíneo reduz a pressão nos capilares peritubulares e promove a rápida reabsorção de líquido pelos túbulos. Além disso, a angiotensina II tem também importantes ações diretas sobre as próprias células tubulares para aumentar a reabsorção de sal e de água.
Efeitos indiretos da angiotensina II
Estímulo da secreção de aldosterona : provoca aumento acentuado da reabsorção de sódio pelos túbulos renais, de modo a elevar sua concentração no líquido extracelular e a aumentar a retenção de água, o que aumenta o volume do líquido extracelular e promove um aumento da pressão arterial. Também promove maior secreção de potássio pelos túbulos coletores.
	A secreção de aldosterona não se dá somente sob ação da angiotensina II ou III, mas pela própria liberação de renina, de acetilcolina, endotelinas, serotoninas; por situações de stress e de aumento da gordura visceral. Somatostatinas, ANP, β-endorfinas, dopamina e digoxinas, por outro lado, são substâncias que acabam por desestimular a liberação de aldosterona.
Efeitos deletérios da aldosterona
INIBIDORES DA ECA (IECA)
 Captopril
	Os inibidores da ECA afetam os vasos de capacitância e de resist6encia e reduzem a carga cardíaca, bem como a pressão arterial. Os inibidores da enzima conversora de angiotensina não somente promovem a diminuição da formação de angiotensina II, mas também a queda na degradação de bradicinina, que em grandes quantidades no pulmão, causa a “tosse seca”. Os usos clínicos dos IECA incluem hipotensão, insuficiência cardíaca, pós infarto do miocárdio (especialmente quando houver disfunção ventricular), insuficiência renal progressiva, nefropatia diabética e indivíduos com alto risco de cardiopatia isquêmica.
	Todavia são comuns também efeitos adversos dessa classe de fármacos, como hipotensão após a primeira dose, tosse seca (por causa do acúmulo de bradicinina), acúmulo de cininas, hipercalemia, diminuição da função renal, mudança de apetite e neutropenia.
ANTAGONISTAS DO RECEPTOR AT1 DA AII
 Losartana, candesatana, valsartana e irbesartana
	Comportam-se de maneira semelhante aos inibidores da ECA, mas não causam tosse. Eles diminuem a ação de angiotensina II por competirem com ela no receptor AT1.
	O uso clínico se dá em casos de hipertensão em pacientes jovens, diabéticos ou com hipertensão complicada por hipertrofia ventricular, de insuficiência cardíaca e de nefropatia diabética.
	Os efeitos colaterais incluem hipotensão, hiperkalemia e teratogênico.
INIBIDORES ADRENÉRGICOS
Síntese de norepinefrina e o -metilDOPA
	O precursor metabólico da norepinefrina é a tirosina. A enzima tirosina hidroxilase, bastante seletiva, é responsável por catalisar a conversão de tirosina em DOPA (di-hidroxifenilalanina) e apenas é inibida pela própria norepinefrina, o que proporciona um mecanismo de regulação contínua e constante da velocidade de síntese.
	A conversão de dopa em dopamina é catalisada pela dopa descarboxilase. A enzima (DBH), localizada nas vesículas sinápticas, termina por finalmente converter dopamina em norepinefrina.
 Um análogo da tirosina, a -metiltirosina, exerce potente inibição sobre a tirosina hidroxilase, de modo a bloquear a síntese de norepinefrina. 
	A -metilDOPA é uma molécula análoga ao DOPA, de modo que, quando presente, seja catalisada pela dopa descarboxilase em -metildopamina, que por sua vez é convertida em
-norepinefrina, armazenada em vesículas secretoras. A -norepinefrina, quando liberada pelas vesículas, não promove as respostas da norepinefrina quando ligada a receptores 1, de modo a diminuir o tônus adrenérgico e, por sua vez, a resistência periférica total.
	Atualmente, a -metilDOPA é usada principalmente para hipertensão durante a gravidez, uma vez que não atravessam a barreira hematoplacentária e não causam efeitos adversos sobre o bebê.
	Além disso, -norepinefrina é também um agonista dos receptores 2, que inibem a liberação de norepinefrina.
Ações e vantagens da -metildopa:
Reduz a resistência vascular periférica
Causa pouca alteração no débito cardíaco e na frequência cardíaca
Não altera a função renal
Reduz os níveis plasmáticos de noradrenalina
Diminui a secreção de renina (pouca contribuição
Promove regressão da hipertrofia ventricular esquerda (HVE)
 Efeitos colaterais: diminui o estado de alerta; sonolência e sedação, sialosquese; redução da libido; sinais parkinsonianos (tremor); hiperprolactinemia; hepatotoxicidade; anemia hemolítica 
Clonidina e guanabenz
	A clonidina é um agonista seletivo dos receptores 2 e causam, portanto, redução da noradrenalina plasmática e, em menor proporção, a da secreção de renina. Todavia, se em altas doses, estimulam receptores periféricos
 Efeitos colaterais: sedação e xerostomia, impotência, náusea e tontura, pesadelos, síndrome da descontinuação; cefaleia, apreensão, tremores, etc.
Antagonistas seletivos dos receptores 1
	São altamente seletivos para receptores 1-adrenérgicos e causam vasodilatação (promove diminuição da resistência periférica total) e queda da pressão arterial, porém menos taquicardia que os antagonistas não seletivos, uma vez que não aumentam a liberação de norepinefrina pelas terminações nervosas simpáticas. Além disso, tem outros efeitos benéficos, como diminuição do LDL, diminuição dos triglicerídeos e aumento do HDL
	O Prazosin foi o primeiro antagonista 1 seletivo, porém a doxazosina e a terazosina tem ação mais prolongada.
 Efeitos adversos: tontura e hipotensão postural
-bloqueadores
	Uma vez que há muitos receptores nas células justaglomerulares do rim, os -bloqueadores promovem a diminuição da secreção de renina, de modo a promover a queda na conversão de angiotensina I em II e a atenuar os efeitos dos receptores AT1. Além disso, por existirem receptores no próprio coração, os -bloqueadores acabam por diminuir a velocidade de condução no nó atrioventricular, a frequência cardíaca (cronotropia) e, por conseguinte, o débito cardíaco.
Bloqueadores dos canais lentos de cálcio
	Os bloqueadores dos canais lentos de cálcio impedem a entrada celular de Ca2+ pelos canais de cálcio, e não suas ações intracelulares. Compreendem 3 classes:
Fenilalquilaminas
Di-hidropiridinas
Benzotiazepinas
Efeitos na musculatura lisa vascular: Os antagonistas de cálcio causam dilatação arterial/arteriolar generalizada, de modo a reduzir a pressão arterial, mas sem afetar muitos as veias. Também causam dilatação coronariana (o que diminui a resistência coronária e aumenta o fluxo coronariano)
Efeitos cardíacos: Os antagonistas do cálcio causam bloqueio do AV e redução na frequência cardíaca, mas que pode ser compensada pela atividade simpática secundariamente à ação vasodilatadora.
OBS: Além disso, os bloqueadores dos canais L de Ca2+ promovem natriurese
 Efeitos colaterais: vasodilatação excessiva, hipotensão, cefaleia, flushing, edema maleolar, constipação e agravamento do refluxo esofágico
Nitroprussiato de sódio
	É um potente vasodilatador com discreto efeito fora do sistema vascular. Reage com grupos sulfidrila teciduais em condições fisiológicas, produzindo óxido nítrico (NO). Diferentemente dos outros nitratos orgânicos, atua igualmente sobre a musculatura arterial e venosa, de modo a diminuir tanto a pré quanto a pós-carga.
OBS: Deve ser administrado por uma via intravenosa e é fotossensível.
Diazóxido
	Relaxa a musculatura lisa por induzir a abertura de canais de K+, o que hiperpolariza a célula e “desliga” os canais de Ca2+ dependentes de voltagem.
DIURÉTICOS
	Os diuréticos aumentam a eliminação de Na+ e água. Diminuem a reabsorção de Na+ e (geralmente) de Cl- filtrado, de modo que o aumento de perda de água seja secundário à eliminação de NaCl.
Os principais diuréticos terapeuticamente atuam sobre:
O ramo ascendente da alça de Henle
O início do túbulo distal
Os túbulos e ductos coletores
Diuréticos de alça (durosemida e bumetanida)
	São os mais potentes. Inibem o transportador Na+/2Cl-/K+ na membrana luminal. Os diuréticos de alça aumentam a oferta de Na+ ao néfron distal, de modo a provocar perda de H+ e K+. Uma vez que ocorre perda urinária de Cl- , mas não de HCO3-, a concentração plasmática deste aumenta, de modo a causar uma alcalose metabólica.
	Usam-se os diuréticos de alça em casos de edema agudo de pulmão, insuficiência cardíaca crônica, cirrose hepática complicada por ascite, insuficiência renal, síndrome nefrótica.
	
OBS: Esses diuréticos também aumentam a eliminação de Ca2+ e Mg2+ e diminuem a eliminação de ácido úrico.
 Efeitos colaterais: hipovolemia, hipotensão, hipocalemia, hiperglicemia, ototoxidade, hipomagnesemia, hiperuricemia, hipocalcemia e alcalose metabólica
Diuréticos que atuam no túbulo contorcido distal (diuréticos tiazídicos – hidroclorotiazisa, clortalidona, xipamida, dihidroclorotiazida)
	São menos potentes que os diuréticos de alça, mas preferidos na hipertensão não complicada. 
	Ligam-se ao sódio do Cl- do sistema de cotransporte tubular distal Na+/Cl-, de modo a inibir sua ação e a causar natriurese com perda de íons sódio e cloreto na urina. Além disso, inibe levemente a anidrase carbônica (aumenta a excreção de HCO3-. Usa-se em casos de edema (cardíaco, fígado e renal), hipertensão e nefrolitíase.
 Efeitos colaterais: disfunção erétil, hipocalemia, alcalose hipoclorêmica, excreção de ácido úrico reduzida, aumento de LDL, diminuição de HDL, vertigem, cefaleia, anorexia, vômitos, diarreia, discrasias sanguíneas, etc. 
Poupadores de potássio (eplerenona, espironolactona)
	Agem na troca distal de Na+/ K+. Podem impedir hipocalemia quando combinadas a diuréticos da alça ou tiazídicos. Competem com alsoterona por seus receptores intracelulares, de modo a inibir a retenção de Na+ e a secreção de K+
 efeitos colaterais: predispõe à hipercalemia, desconfrotro gastrintestinal, ginecomastia