APOSTILA PATOLOGIA

Prévia do material em texto

CENTRO UNIVERSITÁRIO DA FUNDAÇÃO ASSIS GURGACZ 
CURSO DE GRADUAÇÃO EM FISIOTERAPIA 
 
 
 
 
 
 
PATOLOGIA GERAL 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Prof. Me. Leandro Pivato 
Monitora Bruna Pupo 
 
 
Cascavel 
2017
Patologia geral 
Prof. Me. Leandro Pivato 
Monitora Bruna Pupo 
 
 
SUMÁRIO 
AULA 01 – INTRODUÇÃO À PATOLOGIA ........................................................................................ 3 
AULA 02 – ADAPTAÇÕES CELULARES AO ESTRESSE........................................................................ 5 
AULA 03 – LESÕES SUBLETAIS: DOENÇAS DEGENERATIVAS.......................................................... 11 
AULA 04 – LESÕES LETAIS: MORTE CELULAR ............................................................................... 20 
AULA 05 – INFLAMAÇÃO ............................................................................................................ 30 
AULA 06 – RENOVAÇÃO, REGENERAÇÃO E REPARO DE TECIDOS ................................................. 45 
AULA 07 – DISTÚRBIOS HEMODINÂMICOS.................................................................................. 54 
AULA 08 - NEOPLASIAS............................................................................................................... 66 
ESTUDOS DIRIGIDOS .................................................................................................................. 87 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................................... 94 
Aula 1 – Patologia - Introdução 
Leandro Pivato e Bruna Pupo 
 
3 
AULA 1 – INTRODUÇÃO À PATOLOGIA 
 
Introdução – conceitos gerais 
 
Patologia 
Patologia é o estudo (logos) do sofrimento (pathos) ou das doenças. Ela envolve a investigação das causas da 
doença e as alterações associadas em nível de células, tecidos e órgãos, que resultam em sinais e sintomas presentes 
no paciente. Para dar o diagnóstico e orientar a terapia na prática clínica, os patologistas identificam alterações na 
aparência macro ou microscópica (morfologia) das células e tecidos, e as alterações bioquímicas nos fluidos corporais 
(como o sangue e a urina). Os patologistas também usam várias técnicas morfológicas, moleculares, microbiológicas 
e imunológicas que identificam as alterações bioquímicas, estruturais e funcionais que ocorrem nas células, nos 
tecidos e nos órgãos em resposta a lesão. Assim, pode-se definir a patologia como a “ciência que estuda a causa das 
doenças, os mecanismos que as produzem, os locais em que ocorrem e as alterações morfológicas e funcionais que 
apresentam”. 
 Compreender a patologia envolve compreender também as definições de saúde e doença. Se gundo a OMS, 
saúde é o estado de adaptação do organismo ao ambiente físico, psíquico e social, enquanto que doença pode ser 
definida como falta de adaptação ao ambiente, no qual o indivíduo se sente mal (sintomas) e/ou apresenta alterações 
orgânicas evidenciáveis (sinais). 
 
Elementos da patologia: 
 Etiologia ou causa pode ser genética (mutações, herdadas, polimorfismos) ou adquiridas (infecção, fator 
nutricional, químico ou físico). Muitas condições patológicas são multifatoriais, e surgem dos efeitos de v ários 
estímulos externos em um indivíduo geneticamente susceptível; 
 Patogenia refere-se à sequência de eventos na resposta das células ou tecidos ao agente etiológico, desde 
o estímulo inicial à expressão final da doença. Mesmo quando a causa inicial é conhecida ela está várias etapas 
distante da expressão da doença; 
 Alterações moleculares e morfológicas as alterações morfológicas referem-se às alterações estruturais nas 
células ou tecidos que são características de uma doença ou diagnósticas de um processo etiológico. A prática 
da patologia diagnóstica é devotada à identificação da natureza e progressão da doença, por meio de estudo 
das alterações morfológicas nos tecidos e alterações químicas nos pacientes. 
 Perturbações funcionais e manifestações clínicas o resultado das alterações são as anormalidades funcionais 
que levam às manifestações clínicas (sinais e sintomas) da doença, bem como sua progressão (curso clínico e 
consequência). 
 
VISÃO GERAL DAS RESPOSTAS CELULARES AO ESTRESSE E AOS ESTÍMULOS NOCIVOS 
Na prática, todas as formas de doenças começam com alterações moleculares ou estruturais nas células, 
(Virchow, sec. XIX), e por isso a patologia se preocupa em estudar as respostas celulares às injúrias. 
As células são participantes ativos em seu ambiente, ajustando constantemente sua estrutura e função para 
se adaptarem às demandas de alterações e de estresse 
extracelular. Normalmente, as células mantêm um estado 
normal chamado homeostasia, no qual o meio intracelular é 
mantido dentro de uma faixa razoavelmente estreita dos 
parâmetros fisiológicos (metabolismo, diferenciação, 
especialização, limitações com células vizinhas e disponibilidade 
de substratos metabólicos). Quando encontram um estresse 
fisiológico ou um estímulo patológico, podem sofrer uma 
adaptação – respostas estruturais e funcionais reversíveis - 
alcançando um novo estado constante, preservando sua 
viabilidade e função. As principais respostas adaptativas são 
hipertrofia, hipotrofia, atrofia, hiperplasia, hipoplasia, aplasia, 
metaplasia e displasia. 
Se a capacidade adaptativa é excedida ou se o estresse 
externo é inerentemente nocivo desde o início, desenvolve-se 
uma sequência de eventos chamada lesão celular. Dentro de 
Aula 1 – Patologia - Introdução 
Leandro Pivato e Bruna Pupo 
 
4 
certos limites, a lesão é reversível (subletal) e as células 
retornam a um estado basal estável quando o estímulo agressor 
é removido; entretanto, um estresse grave, persistente e de 
início rápido, resulta em lesão irreversível (letal) e morte das 
células afetadas. A morte celular é um dos eventos mais cruciais 
na evolução da doença em qualquer tecido ou órgão. É 
resultante de várias causas, incluindo isquemia (redução do fluxo 
sanguíneo), infecções, toxinas e reações imunes. A morte celular 
constitui também um processo essencial e normal na 
embriogênese, no desenvolvimento dos órgãos e na manutenção 
da homeostasia. 
As desordens metabólicas e as lesões subletais, quando 
crônicas, podem estar associadas a acúmulos intracelulares de 
várias substâncias. O cálcio é geralmente depositado em sítios de 
morte celular, resultando em calcificação patológica. 
A lesão celular é um processo gradativo que produz 
alterações estruturais ou morfológicas, que podem ser macro, 
micro ou submicroscópicas. As alterações submicroscópicas 
podem ser identificadas por meio de métodos bioquímicos ou 
moleculares que inferem lesão de um tecido específico. As lesões 
ocorrem em uma sucessão de eventos, cuja evolução pode 
conduzir para a morte, para a recuperação ou para a cronicidade. 
O aspecto morfológico da lesão irá variar de acordo com o 
momento em que o diagnóstico é feito, isto é, com o momento 
do exame histopatológico. 
A evolução de uma lesão depende de seus fatores 
causais. Geralmente existe um estágio inicial livre de sinais e 
sintomas, que caracteriza o período de incubação da doença. Se for o caso de uma doença infecciosa, esse período 
pode corresponder à janela imunológica, isto é, o período desde a infecção até o início da resposta imunológica contra 
o patógeno, momento que descreve a soroconversão. Em seguida, surgem sinais e sintomas que podem ser 
inespecíficos, isto é, que podem surgir em diferentes tipos de condições patológicas, como cefaleia, náuseas, vômitos, 
entre outros, período este chamado de período prodrômico. O período de estado corresponde ao momento em que 
os sinais e sintomas evidentes são característicos de uma patologiaespecífica, o que facilita o diagnóstico. A partir do 
período de estado, a condição, sendo ou não tratada, pode evoluir para a cura, com ou sem sequelas; pode cronificar, 
sofrer complicações ou ainda evoluir para a morte do paciente. Do estágio de cronicidade, em alguns casos, embora 
não seja comum, pode haver evolução para cura. O mais comum é que da fase crônica surjam complicações e estas 
favoreçam a evolução para o óbito. 
 
Aula 2 – Patologia – Adaptações celulares 
Leandro Pivato e Bruna Pupo 
 
5 
AULA 2 – ADAPTAÇÕES CELULARES AO ESTRESSE 
 
Introdução 
As adaptações são alterações reversíveis em número, tamanho, fenótipo, atividade metabólica ou das funções 
celulares em resposta às alterações no seu ambiente. Ocorrem por meio de dois tipos de alterações: estruturais e 
metabólicas. Geralmente as adaptações estão mais relacionadas às adaptações estruturais, enquanto que as 
adaptações metabólicas são mais comuns nas lesões subletais, que serão abordadas na próxima aula. 
As adaptações fisiológicas normalmente representam respostas celulares à estimulação normal pelos 
hormônios ou mediadores químicos endógenos (ex.: o aumento da mama e do útero, induzido por hormônio, durante 
a gravidez). As adaptações patológicas são respostas ao estresse que permitem às células modularem sua estrutura e 
função escapando, assim, da lesão. Tais adaptações podem ter várias formas distintas, mas geralmente estão 
relacionadas aos distúrbios de proliferação e diferenciação celulares. Embora as neoplasias caracterizem-se como um 
distúrbio de proliferação e diferenciação celular, trata-se de uma condição patológica já estabelecida e não de um 
processo adaptativo de células, portanto será estudado à parte. 
A multiplicação celular, responsável pela formação do conjunto de células que compõem os indivíduos, é 
indispensável durante o desenvolvimento normal dos organismos e necessária para repor as células que morrem após 
seu período de vida ou por processos patológicos. A diferenciação, que se refere à especialização morfológica e 
funcional das células, permite o desenvolvimento do organismo como um todo integrado. Como esses dois processos 
recebem influência de um grande número de agentes internos e externos, não é surpresa que, com certa frequência, 
surjam transtornos nos mecanismos que o controlam. 
 
Nomenclatura e classificação 
O controle da divisão e da diferenciação celular é feito por um sistema integrado e complexo que mantém a população 
celular dentro de limites fisiológicos. Alterações nesse sistema regulatório resultam em distúrbios ora do crescimento, 
ora da diferenciação, ora dos dois ao mesmo tempo. Embora uma classificação ideal não exista, apresenta-se a seguir 
uma maneira prática de agrupar os distúrbios do crescimento e da diferenciação celular. 
 Alterações do volume celular Quando uma célula sofre estímulo acima do normal, aumentando a síntese de 
seus constituintes básicos e seu volume, tem-se a hipertrofia (do gr. Hyper =excesso, além; trophos = nutrição, 
metabolismo). O aumento do volume é acompanhado de aumento das funções celulares. Ao contrário, se 
sofre agressão que resulta em diminuição da nutrição, do metabolismo e da síntese necessária para a 
renovação de suas estruturas, a célula fica com volume menor, fenômeno que recebe o nome de hipotrofia 
(do gr. hypo = pouco, sob). Alterações da taxa de divisão celular Aumento da taxa de divisão celular 
acompanhado de diferenciação normal recebe o nome de hiperplasia (do gr. plasis = formação). Ao contrário, 
diminuição da taxa de proliferação celular é chamada hipoplasia. O termo aplasia (do grego= ausência) é muito 
usado como sinônimo de hipoplasia, o que não é totalmente correio. Assim, fala-se comumente em anemia 
aplásica quando, na maioria das vezes, trata-se de anemia hipoplásica. 
 Alterações da diferenciação o celular Quando as células de um tecido modificam seu estado de diferenciação 
normal, tem-se a metaplasia (do grego meta = variação, mudança). 
 Alterações do crescimento e da diferenciação celular Se há proliferação celular e redução ou perda de 
diferenciação, fala-se em displasia (do gr. dys = imperfeito, irregular). A proliferação celular autônoma, 
geralmente acompanhada de perda de diferenciação, é chamada neoplasia (do gr. neo = novo). 
 Outros distúrbios Além das condições descritas anteriormente existem outras de posição ou conceituação 
mais imprecisas. A palavra agenesia (do gr. genesis = formação) significa uma anomalia congênita na qual um 
órgão ou uma parte dele não se forma (p.ex. agenesia renal, agenesia do septo interatrial do coração, agenesia 
de um lobo pulmonar). O termo distrofia é empregado para designar várias doenças degenerativas sistêmicas, 
genéticas ou não, como, por exemplo, as distrofias musculares. Ectopia ou heteropia (do gr. ektos = fora; 
hetero = diferente) é a presença de um tecido normal em localização anormal (p. ex., parênquima pancreático 
na parede do estômago). As hamartias são crescimentos focais, excessivos, de determinado tecido de um 
órgão. Quando formam tumores, estes são chamados hamartomas. Coristia consiste em erros locais do 
desenvolvimento em que um tecido normal de um órgão cresce em sítios onde normal mente não é 
encontrado (p. ex. proliferação de cartilagem no pulmão longe da parede brônquica). 
 
Hipertrofia 
A hipertrofia é um aumento do tamanho das células que resulta em aumento do tamanho do órgão. Em 
Aula 2 – Patologia – Adaptações celulares 
Leandro Pivato e Bruna Pupo 
 
6 
contraste, a hiperplasia é caracterizada por aumento do número de células devido à proliferação de células 
diferenciadas e substituição por células-tronco do tecido. Dito de outro modo, na hipertrofia pura não existem células 
novas, apenas células maiores, contendo quantidade aumentada de proteínas estruturais e de organelas. A hiperplasia 
é uma resposta adaptativa em células capazes de replicação, enquanto a hipertrofia ocorre quando as células possuem 
capacidade limitada de se dividir. A hipertrofia e a hiperplasia podem também ocorrer juntas e, obviamente, ambas 
resultam em órgão aumentado (hipertrófico). 
A hipertrofia pode ser fisiológica ou patológica e é causada pelo aumento da demanda funcional ou por fatores 
de crescimento ou estimulação hormonal específica. 
 Durante a gravidez, o aumento fisiológico maciço do útero ocorre como consequência da hipertrofia e 
hiperplasia do músculo liso estimulado pelo estrogênio. Ao contrário, as células musculares estriadas da 
musculatura esquelética e do coração podem sofrer apenas hipertrofia em resposta ao aumento da demanda 
porque, no adulto, elas possuem capacidade limitada de divisão. Portanto, os levantadores de peso podem 
desenvolver um físico aumentado apenas por hipertrofia de células musculares esqueléticas individuais. 
 Um exemplo de hipertrofia celular patológica é o aumento cardíaco que ocorre com hipertensão ou doença 
de valva aórtica. Os mecanismos que influenciam a hipertrofia cardíaca envolvem, pelo menos, dois tipos de 
sinais: os desencadeantes 
mecânicos, como o 
estiramento, e os 
desencadeantes tróficos, 
que tipicamente são 
mediadores solúveis que 
estimulam o crescimento 
celular, como fatores de 
crescimento (TGF-β, IGF-1, 
FGF) e agentes vasoativos 
(hormônios adrenérgicos e 
também agonistas α-
adrenérgicos, angiotensina 
II e endotelina I) atuam 
coordenadamente para 
aumentar a síntese de 
proteínas. 
 
Embora a hipertrofia geralmente se refira ao aumento em tamanho das células ou tecidos, algumas vezes uma 
organela subcelular pode sofrer hipertrofia seletiva. Ex.: indivíduos tratados com barbitúricos exibem hipertrofia do 
retículo endoplasmático liso dos hepatócitos, o que representa uma resposta adaptativa que au menta a quantidade 
de enzimas (oxidases de função mista citocromo P-450), disponíveis para detoxificardrogas. No decorrer do tempo, os 
pacientes respondem menos às drogas por causa dessa adaptação. A adaptação a uma droga pode resultar em 
aumento da capacidade de metabolizar outras drogas. A ingestão de álcool também causa hipertrofia de REL e podem 
levar a níveis reduzidos de barbitúricos disponíveis que estejam sendo utilizados ao mesmo tempo. Embora o citocromo 
P-450 esteja relacionado a detoxificação, muitas substâncias se tornam mais ativas quando metabolizadas por esse 
sistema. 
 A capacidade hipertrófica das células é limitada. Quando a massa tecidual não é capaz de compensar a 
sobrecarga por ela sofrida, pode haver rotura da membrana plasmática, com lise e extravasamento do conteúdo 
celular. Esse extravasamento pode conduzir à morte de células circunjacentes, produzindo um processo inflamatório, 
com necrose e que pode contribuir para a insuficiência do órgão. Um clássico exemplo é o infarto agudo do m iocárdio 
(IAM). 
 
Atrofia/Hipotrofia 
A diminuição do tamanho da célula, pela perda de substância celular, é conhecida como atrofia. Quando um 
número suficiente de células está envolvido, todo o tecido ou órgão diminui em tamanho, tornando-se atrófico. Assim, 
classicamente, pode-se definir atrofia ou hipotrofia como redução de um órgão ou tecido em função da redução do 
volume e do número de células (vale ressaltar que o termo está mais relacionado à redução do volume celular, mas 
alguns autores consideram que pode haver também redução do número de células; é importante lembrar ainda que 
Aula 2 – Patologia – Adaptações celulares 
Leandro Pivato e Bruna Pupo 
 
7 
alguns autores diferenciam o termo atrofia de hipotrofia, considerando o primeiro como sendo mais grave e 
acentuado que o segundo). Deve ser enfatizado que, embora as células atróficas tenham sua função diminuída, elas 
não estão mortas. Pode ser fisiológica ou patológica. 
 Atrofia fisiológica: comum durante o desenvolvimento normal – ex.: notocorda, ducto tireoglosso; a perda da 
estimulação hormonal na menopausa; involução fisiológica de órgãos, como útero pós gestação; 
 Atrofia patológica: redução da carga de trabalho – desuso (fraturas, imobilização); perda da inervação; 
diminuição do suprimento sanguíneo (cérebro: atrofia senil ; doença arterial oclusiva); nutrição inadequada 
(marasmo, caquexia); perda da estimulação endócrina; Pressão – compressão tecidual (a desnervação). 
As alterações celulares fundamentais, associadas com a atrofia, são idênticas em todos esses contextos. Elas 
representam uma retração da célula para um tamanho menor no qual a sobrevivência seja ainda possível; um novo 
equilíbrio é adquirido entre o tamanho da célula e a diminuição do suprimento sanguíneo, da nutrição ou da 
estimulação trófica. Os mecanismos da atrofia consistem em uma combinação de síntese proteica diminuída e 
degradação proteica aumentada nas células. 
 A síntese de proteínas diminui por causa da redução da atividade metabólica; 
 A degradação das proteínas celulares ocorre, principalmente, pela via ubiquitina-proteossoma. A deficiência 
de nutrientes e o desuso ativam as ligases da ubiquitina, as quais conjugam as múltiplas cópias do pequeno 
peptídeo ubiquitina às proteínas celulares e direcionam essas proteínas para a degradação nos proteossomas. 
Acredita-se que essa via seja responsável também pela proteólise acelerada observada em várias condições 
catabólicas, incluindo a caquexia associada ao câncer. 
 Em muitas situações, a atrofia é acompanhada também pelo aumento da autofagia, que resulta no aumento 
do número de vacúolos autofágicos. A autofagia (“comer a si próprio”) é o processo no qual a célula privada 
de nutrientes digere seus próprios componentes no intuito de encontrar nutrição e sobreviver. 
 
Hiperplasia 
A hiperplasia ocorre se o tecido contém populações celulares capazes de se dividir; ocorre simultaneamente 
com a hipertrofia, na maioria dos casos, e sempre em resposta ao mesmo estímulo. Caracteriza-se pelo aumento do 
número de células, resultando geralmente em aumento da massa de um órgão ou tecido. Surge como resultado da 
proliferação de células maduras induzidas por fatores de crescimento e, em alguns casos, pelo surgimento elevado de 
novas células a partir de células-tronco teciduais. Pode ser fisiológica ou patológica. Em ambas as situações, a 
proliferação celular é estimulada por fatores de crescimento que são produzidos por vários tipos celulares. 
 Hiperplasia fisiológica 
o Hiperplasia hormonal aumenta a capacidade funcional de um tecido, quando necessário 
exemplificada pela proliferação do epitélio glandular da mama feminina na puberdade e durante a 
gravidez; 
o Hiperplasia compensatória aumenta a massa tecidual após lesão ou ressecção parcial; por exemplo, 
quando o fígado é parcialmente removido, a atividade mitótica das células restantes inicia-se 12 horas 
depois, restaurando o fígado ao seu peso normal. O estímulo para a hiperplasia nesse exemplo são os 
fatores de crescimento polipeptídicos produzidos pelos hepatócitos restantes, assim como as células 
não parenquimatosas do fígado. Após a restauração da massa do fígado, a proliferação celular é 
“desligada” pelos vários inibidores de crescimento. 
 Hiperplasia patológica é causada por estimulação excessiva hormonal ou por fatores do crescimento. Por 
exemplo, após um período menstrual normal, há aumento da proliferação do epitélio uterino, que 
normalmente é estritamente regulada pela estimulação dos hormônios hipofisários, pelo estrogênio ovariano 
e pela inibição através da progesterona. Entretanto, se o equilíbrio entre estrogênio e progesterona é alterado, 
ocorre a hiperplasia do endométrio, causa comum de sangramento menstrual anormal. Outro exemplo é a 
hiperplasia prostática benigna, induzida por resposta a andrógenos. Ainda pode surgir como uma resposta a 
infecção viral (verrugas que surgem nas infecções por papiloma vírus). 
A hiperplasia não é uma condição maligna. Apesar da proliferação excessiva, ela não é descontrolada, pois não há 
mutação gênica. Em muitos casos, a hiperplasia patológica constitui um solo fértil no qual o câncer pode surgir 
posteriormente. Por exemplo, pacientes com hiperplasia do endométrio têm risco aumentado de desenvolver câncer 
endometrial. 
 
Hipoplasia/aplasia 
 Refere-se à diminuição da população celular de um tecido, órgão ou parte do corpo. Também pode ser 
Aula 2 – Patologia – Adaptações celulares 
Leandro Pivato e Bruna Pupo 
 
8 
fisiológica ou patológica. 
 Hipoplasia fisiológica involução fisiológica e envelhecimento; 
 Hipoplasia patológica geralmente vinculada a infecções ou por falhas patológicas de estimulação hormonal 
ou por fatores de crescimento. 
 
Metaplasia 
Metaplasia é uma alteração reversível na qual um tipo celular adulto (epitelial ou mesenquimal) é substituído 
por outro tipo celular adulto. Nesse tipo de adaptação celular, uma célula sensível a determinado estresse é substituída 
por outro tipo celular mais capaz de suportar o ambiente hostil. Acredita-se que a metaplasia surja por uma 
reprogramação de células-tronco que se diferenciam ao longo de outra via, em vez de uma alteração fenotípica 
(transdiferenciação) de células já diferenciadas. 
Mecanismos da metaplasia 
 Reprogramação de células tronco sabidamente existentes em tecidos normais, diferenciando-se ao longo de 
uma nova via; 
 Causadas por citocinas, fatores de crescimento e componentes da Matriz Extracelular (MEC) no ambiente das 
células. 
 Expressão de genes direcionando às células para uma via específica de diferenciação através de estímulos 
externos. 
 
Exemplos: 
 Metaplasia epitelial colunar para escamosa no 
trato respiratório em resposta à irritação crônica 
em fumantes. As células colunares ciliadas são 
substituídas por células escamosas estratificadas; 
 Metaplasia escamosa tambémocorre em ductos 
excretores de glândulas salivares, epitélio da 
esclera e da córnea oculares (produz manchas 
opacas chamadas manchas de Bitot, e quando há 
queratinização das manchas sobre a córnea, a 
doença é chamada de ceratomalácia), pâncreas e ductos biliares, em resposta a cálculos; 
 Metaplasia do tipo escamoso para colunar epitélio escamoso do esôfago é substituído por células colunares 
semelhantes às intestinais, sob influência de refluxo do ácido gástrico Esôfago de Barret; 
 Leucoplasia ocorre em áreas de mucosa resultante da transformação de epitélio não queratinizado em 
epitélio queratinizado; 
 Metaplasia de tecido conjuntivo transformação em tecido cartilaginoso, ósseo ou tecido adiposo. 
Obs.: as influências que predispõem à metaplasia, se persistirem, podem iniciar uma transformação maligna no epitélio 
metaplásico. 
 
Displasia 
A palavra displasia é empregada para denominar condições patológicas às vezes muito diferentes, e, por isso 
mesmo, é um termo confuso. Dentro do contexto deste capítulo, displasia é uma condição adquirida caracterizada por 
alterações do crescimento e da diferenciação celular acompanhadas de redução ou perda da diferenciação das células 
afetadas. Os exemplos mais conhecidos são as displasias epiteliais, nas quais ocorrem, em graus variados, aumento da 
proliferação celular e redução na maturação das células, que podem apresentar algumas atipias celulares e 
arquiteturais. Não raro, as displasias estão associadas a tecidos metaplásicos ou se originam neles. As mais 
importantes na prática são as displasias de mucosas, como a do colo uterino, a dos brônquios e a gástrica, pois muitas 
vezes precedem os cânceres que se formam nesses locais. Todavia, nem sempre uma displasia progride para o câncer, 
já que pode estacionar ou até mesmo regredir. A atipia mais importante nas displasias é a cariomegalia, resultante de 
alterações do conteúdo de DNA. No colo uterino, por exemplo, sabe-se que há poliploidia e, até mesmo, aneuploidia. 
Tudo isso demonstra que as displasias são processos mais complexos, nos quais há alterações na expressão 
dos genes que regulam a proliferação e a diferenciação das células de modo muito mais acentuado do que nas 
metaplasias, razão pela qual muitas delas são consideradas lesões pré-cancerosas. Muitas vezes é difícil distingui-las 
de neoplasias, inclusive pelas alterações genômicas que apresentam. Por essa razão, grupos de especialistas da OMS 
têm denominado as displasias nos epitélios de neoplasias intraepiteliais, classificadas em graus discreto, moderado 
Aula 2 – Patologia – Adaptações celulares 
Leandro Pivato e Bruna Pupo 
 
9 
ou acentuado, conforme a intensidade e a extensão das alterações celulares. Assim, fala-se em neoplasia intraepitelial 
cervical (NIC I, II e III), neoplasia intraepitelial vulvar (NIV), neoplasia intraepitelial da próstata (PIN) etc. Quanto mais 
grave a displasia, maior o risco de sua evolução para um câncer. 
Ao lado das condições descritas, o termo displasia é empregado também para indicar outros processos 
patológicos cuja patogênese é variada e pouco conhecida. É o caso de certos defeitos malformativos (como a displasia 
renal) ou de doenças proliferativas acompanhadas de desordens arquiteturais, como a displasia óssea. 
 
LESÕES ECONDIÇÕES PRÉ-CANCEROSAS 
É fato bem conhecido que certas lesões morfológicas ou algumas condições patológicas associam-se a maior risco de 
aparecimento de um câncer; são, por isso, conhecidas como lesões ou condições pré-cancerosas. No entanto, esses termos devem 
ser entendidos c aplicados criteriosamente, pois do contrário podem ter conotação imprecisa e incorreta. Antes de mais nada. É 
preciso ficar claro que a ideia de lesão pré-cancerosa é probabilística e estatística. Nesse sentido, chama-se de pré-cancerosa uma 
lesão que tem maior probabilidade de evoluir para o câncer do que o tecido normal onde ela se desenvolve. Subentende -se com 
isso que nem toda lesão pré-cancerosa caminha inexoravelmente para um tumor maligno. Por essa razão, deveriam ser chamadas 
mais apropriadamente lesões potencialmente cancerosas. Além disso, não se sabe ao certo quanto tempo (meses ou anos) 
transcorre entre o achado de uma dessas lesões e o aparecimento do câncer. 
As principais lesões pré-cancerosas conhecidas são as displasias e. entre estas, as do colo uterino, da mucosa gástrica, do 
epitélio brônquico, epitélio glandular da próstata e epitélio vulvar. Nesses locais, pode até ser estabelecida uma graduação de 
intensidade do processo, em que existem lesões discretas, moderadas e acentuadas. Quanto mais desenvolvida é a lesão, maior é 
a probabilidade de evoluir para o câncer e menor é o tempo gasto para ocorrer a transformação cancerosa. Além desses exemplos 
de lesões espontâneas, também na patologia experimental as displasias têm grande interesse, já que precedem muitos dos 
cânceres induzidos em animais. As mais estudadas são as lesões da pele na carcinogênese cutânea por substâncias químicas; nesse 
modelo, podem ser reconhecidas c acompanhadas todas as fases evolutivas do processo de transformação maligna, desde a 
displasia até o câncer invasor. Certas hiperplasias ou neoplasias benignas são também co nsideradas lesões pré-cancerosas, uma 
vez que podem trans formasse em neoplasia maligna. Bons exemplos são a hiperplasia do endométrio e os pólipos adenomatoses 
do intestino grosso, especialmente o adenoma viloso, que tem grande probabilidade de evoluir pa ra um adenocarcinoma. 
A regeneração hiperplásica que ocorre no fígado cirrótico também é um elemento importante no surgimento do 
carcinoma hepatocelular. Outras vezes, o indivíduo tem determinadas doenças. Algumas de natureza genética, que o tornam mais 
predisposto a desenvolver certos tipos de câncer. Trata-se de defeitos hereditários em oncogenes, em genes supressores de 
tumores ou em genes reguladores do reparo do DNA que predispõem ao câncer. São exemplos a polipose familial do cólon (câncer 
do intestino grosso), o xeroderma pigmentoso (câncer cutâneo em regiões expostas à luz solar) e o carcinoma colorretal hereditário 
não-poliposo, que serão abordados adiante quando se tratar dos cânceres hereditários e outras doenças em que há defeitos nos 
mecanismos de reparo do DNA. Nessas doenças, não se encontram, pelo menos durante certo tempo, alterações morfológicas dos 
órgãos ou setores onde se formam os tumores. São, por isso, chamadas condições pré-cancerosas. 
 
Neoplasia intraepitelial cervical: 
Grau I (baixo grau): acomete o terço 
basal das células; o tratamento é 
feito com cauterização local. Grau II 
(alto grau): acomete dois terços do 
epitélio; o tratamento é cirúrgico. 
Grau III (alto grau): acomete toda a 
extensão do epitélio, mas está 
contido no local de origem, não 
tendo ainda rompido a lâmina basal, 
e portanto não é invasivo. É 
considerado pré-câncer neste 
estágio; o tratamento é cirúrgico e 
pode requerer quimioterapia e 
radioterapia. Se tais células se 
tornarem capazes de romper a lamina basal, o quadro evolui de uma NIC pré-invasiva para um quadro de neoplasia invasiva. 
 
Resumo das adaptações celulares ao estresse 
 Hipertrofia: aumento do tamanho da célula e do órgão, sempre em resposta ao aumento da carga de trabalho; 
induzida por fatores de crescimento produzidos em resposta ao estresse mecânico ou outros estímulos; ocorre 
em tecidos incapazes de divisão celular. 
 Hiperplasia: aumento do número de células em resposta a hormônios e outros fatores de crescimento; ocorre 
em tecidos cujas células são capazes de se dividir ou que contenham abundantes células-tronco. 
Aula 2 – Patologia – Adaptações celulares 
Leandro Pivato e Bruna Pupo 
 
10 
 Atrofia: diminuição da célula e do órgão, como resultado da diminuição do suprimento de nutrientes ou por 
desuso; associada à diminuição de síntese celulare aumento da quebra proteolítica das organelas celulares. 
 Metaplasia: alteração do fenótipo em células diferenciadas, sempre em resposta a irritação crônica que torna 
as células mais capazes de suportar o estresse; geralmente induzida por via de diferenciação alterada das 
células-tronco nos tecidos; pode resultar em redução das funções ou tendência aumentada para 
transformação maligna. 
 
 
 
 
 
Aula 3 – Patologia – Lesões subletais: doenças degenerativas 
Leandro Pivato e Bruna Pupo 
 
11 
AULA 3 – LESÕES SUBLETAIS: ACÚMULOS INTRACELULARES DOENÇAS DEGENERATIVAS 
 
Introdução 
Em algumas circunstâncias, as células podem acumular quantidades anormais de várias substâncias que 
podem ser inofensivas ou associadas com vários graus de lesão. A substância pode estar localizada no citoplasma, no 
interior de organelas (tipicamente nos lisossomos) ou no núcleo, e 
pode ser sintetizada pelas células afetadas ou produzida em 
qualquer outro lugar. As substâncias armazenadas enquadram-se 
em duas categorias: constituinte normal da célula ou substância 
anormal, seja exógena ou endógena. Essas substâncias podem se 
acumular de modo transitório ou permanente. São caracterizados 
por distúrbios metabólicos que causam doenças degenerativas. 
O termo degenerações se restringe a alterações morfológicas das células, não incluindo as modificações do 
interstício. Ao lado disso, as degenerações são sempre processos reversíveis, ou seja, lesões compatíveis com a volta 
da célula â normalidade após eliminada sua causa. Por essas razões, o termo degeneração será aqui utilizado para 
indicar lesões reversíveis decorrentes de alterações bioquímicas que residiam no acúmulo de substâncias no interior 
das células. Esse conceito restringe o uso da palavra degeneração às lesões cuja característica morfológica 
fundamental é a deposição (ou acúmulo) de substâncias no interior das células. 
 
Mecanismos de acúmulo de substâncias nas células 
1. Metabolismo anormal Substância endógena normal produzida a 
taxas normais ou aumentadas, com taxa de metabolismo 
inadequada para remove-la, secundária a defeitos no mecanismo 
de empacotamento e transporte. Ex.: degeneração gordurosa do 
fígado; 
2. Defeitos no dobramento e transporte de proteínas Substância 
endógena anormal, resultante de defeitos adquiridos ou genéticos 
(geralmente produto de uma mutação) no seu dobramento, 
empacotamento, transporte e secreção. Ex.: mutações da α1-
antitripsina; 
3. Ausência de enzimas Deficiência em degradar um metabólito 
devido a defeito herdado em uma enzima. Os distúrbios 
resultantes são chamados de doenças de armazenamento; 
4. Ingestão de materiais não digeríveis Depósito e acúmulo de uma 
substância exógena anormal quando a célula não possui 
maquinaria enzimática para degradar a substância nem a 
habilidade de transportá-la para outros locais. Os acúmulos de 
partículas de carbono e sílica são exemplos desse tipo de alteração. 
 
ACÚMULO DE ÁGUA E ELETRÓLITOS: DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA 
É a lesão celular reversível caracterizada pelo acúmulo de água e 
eletrólitos no interior da célula, tornando-a tumefeita, aumentada de 
volume. É a lesão não-letal mais comum frente aos mais variados tipos de 
agressão, independentemente da natureza (física, química ou biológica) do 
agente lesivo. Alguns autores falam em edema intracelular para indicar a 
degeneração hidrópica, o que não parece muito correto, pois a palavra 
edema, exceto no tecido nervoso, é reservada para indicar acúmulo de 
líquido no interstício. 
Degeneração hidrópica é provocada por transtornos no equilíbrio hidroeletrolítico que resultam em retenção 
de eletrólitos e água nas células. O trânsito de eletrólitos através das membranas (citoplasmática e das organelas) 
depende de mecanismos de transporte feito pelos canais iônicos e pelas chamadas bombas eletrolíticas, que são 
capazes de transportar eletrólitos contra gradiente de concentração e de manter constantes as concentrações desses 
eletrólitos no interior da célula. Para seu funcionamento adequado, algumas bombas eletrolíticas dependem de 
energia na forma de ATP; outras, que não gastam ATP, dependem da estrutura da membrana e da integridade das 
Aula 3 – Patologia – Lesões subletais: doenças degenerativas 
Leandro Pivato e Bruna Pupo 
 
12 
proteínas que formam o complexo 
enzimático da bomba. Desse modo, uma 
agressão pode diminuir o funcionamento da 
bomba eletrolítica quando: (1) altera a 
produção ou o consumo de ATP; (2) interfere 
com a integridade de membranas; (3) 
modifica a atividade de uma ou mais 
moléculas que formam a bomba. 
Degeneração hidrópica, portanto, pode ser 
provocada por grande variedade de agentes lesivos: ( 1) hipoxia, desacopladores da fosforilação mitocondrial, 
inibidores da cadeia respiratória e agentes tóxicos que lesam a membrana mitocondrial, porque reduzem a produção 
de ATP; (2) hipertermia exógena ou endógena (febre), por causa do aumento do consumo de ATP; (3) toxinas com 
atividade de fosfolipase e agressões geradoras de radicais livres, que lesam diretamente a membrana; (4) substâncias 
inibidoras da ATPase Na/K dependente (é o caso da ouabaína, substância utilizada no tratamento da insuficiência 
cardíaca). Em todas essas situações, as mais diferentes causas conduzem a um fenômeno comum: retenção de sódio, 
redução de potássio e aumento da pressão osmótica intracelular, levando à entrada de água no citoplasma e expansão 
isosmótica da célula. Como as bombas eletrolíticas do REL são mais sensíveis à redução de ATP, esse é o primeiro 
compartimento a se expandir. Em seguida, expande-se o citosol, provocando certo rearranjo na distribuição das 
organelas citoplasmáticas, que, mais separadas, conferem ao citoplasma o aspecto granuloso visto ao MO; a dilatação das 
cisternas dos retículos granular e liso e o grande acúmulo de água no citosol é que conferem o aspecto vacuolar 
característico da lesão. 
A degeneração hidrópica é um processo reversível; suprimida a causa, as células voltam ao aspecto normal. 
Quase sempre, ela não traz consequências funcionais muito sérias, a não ser que seja muito intensa. Nos hepatócitos, 
por exemplo, degeneração hidrópica intensa do tipo baloniforme pode produzir alterações funcionais no órgão, mas 
insuficiência hepática por lesão exclusivamente do tipo degenerativa é muito rara. 
 
ACÚMULO DE LIPÍDEOS: 
Os principais lipídeos que se acumulam são o 
colesterol e o triglicerídeo. Os níveis normais de 
triglicerídeos plasmáticos estão próximos de 150 
mg/dL (jejum). Os níveis de colesterol giram em 
torno de 180 mg/dL (menos de 200 mg/dL) no jejum. 
As doenças de deposição lipídica se dividem em dois 
grupos: esteatose (acúmulo de gorduras neutras, 
como glicerídeos) lipidoses (acúmulo de colesterol e 
seus ésteres). 
 
Esteatose ou degeneração gordurosa 
A degeneração gordurosa refere-se a qualquer acúmulo anormal de triglicerídeos (ou outras gorduras neutras, 
como mono e diacilglicerois) dentro das células do parênquima de um órgão, que normalmente não armazenam 
gordura. Com frequência é observada no fígado porque ele é o principal órgão envolvido no metabolismo da gordura, 
mas ocorre também no coração, no músculo esquelético, no rim e no pâncreas. A esteatose pode ser causada fatores 
que interferem no metabolismo dos ácidos graxos, aumentando sua síntese ou dificultando sua degradação, como 
toxinas (álcool, hepatotoxina que altera as funções mitocondriais e microssômicas, levando ao aumento da síntese e 
redução da degradação de lipídeos), desnutrição proteica (inibe a produção de apoproteinas e aumenta a mobilização 
de gorduras periféricas), diabetes melitus, obesidade e anóxia (impede oxidação lipídica). Nas nações industrializadas, 
as causas mais comuns da degeneração gordurosa do fígado (fígado gorduroso) são o abuso de álcool e o diabetes 
associado à obesidade.Em condições normais, os hepatócitos retiram da circulação ácidos graxos e triglicerídeos provenientes da 
absorção intestinal e da lipólise no tecido adiposo. Ácidos graxos são utilizados para a síntese de colesterol e seus 
ésteres, síntese de lipídeos complexos ou de glicerídeos, formação de lipoproteínas, geração de energia por meio da 
beta-oxidação e a formação de corpos cetônicos. 
O etanol é a causa mais conhecida e estudada da esteatose hepática. No fígado, o álcool é metabolizado por 
três vias: via da álcool desidrogenase (no citosol, o etanol é oxidado a acetaldeído, e em seguida a ácido acético); a via 
Aula 3 – Patologia – Lesões subletais: doenças degenerativas 
Leandro Pivato e Bruna Pupo 
 
13 
microssomal, por meio do citocromo, sobretudo o citocromo P450 (CYP2E1) e a via da catalase, nos peroxissomos. O 
produto sempre será o acetaldeído, o qual é convertido em ácido acético. Como as vias de degradação do álcool são 
oxidativas, ocorre uma grande transformação de NAD+ em NADH, reduzindo a disponibilidade de NAD para oxidar o 
ácido acético pelo ciclo de Krebs, e aumentando a disponibilidade de NADH, agente redutor que contribui para a 
utilização do ácido acético na biossíntese de ácidos graxos. 
 
 Significado da esteatose depende da causa e da gravidade do acúmulo. Se leve, pode não afetar a função 
celular. Se acentuada, pode comprometer a função celular e até levar a morte celular; 
 O acúmulo excessivo de 
triglicerídeos dentro do fígado pode 
resultar da entrada excessiva ou de 
defeitos de metabolismo e 
exportação de lipídeos. 
 A morfologia geralmente se 
apresenta com o órgão aumentado 
de volume (aumento de peso e 
volume) e progressivamente 
amarelado (alteração na cor, com 
gotículas gordurosas visíveis a olho 
nu). Na microscopia são vistos 
vacúolos claros no citoplasma 
(áreas ocupadas por gordura, que 
são lavadas no processo de preparo 
de lâminas histopatológicas); 
células adjacentes podem coalescer 
formando grandes vacúolos 
chamados de cistos gordurosos. 
 
Colesterol e ésteres de colesterol: 
O metabolismo celular do colesterol é estreitamente regulado para assegurar a síntese normal de membranas 
celulares sem acúmulo intracelular significativo. Entretanto, as células fagocíticas podem tornar-se sobrecarregadas 
com lipídios (triglicerídeos, colesterol e ésteres de colesterol) em vários processos patológicos diferentes. Deles, a 
aterosclerose é o mais importante. Os acúmulos são manifestados por vacúolos intracelulares. 
 
Aterosclerose 
 É uma doença caracterizada pelo depósito de colesterol dentro da túnica íntima das artérias (vacúolos lipídicos 
de colesterol e ésteres de colesterol); 
Aula 3 – Patologia – Lesões subletais: doenças degenerativas 
Leandro Pivato e Bruna Pupo 
 
14 
 Lesões endoteliais, por múltiplas causas (hipertensão arterial, tabagismo, hiperlipidemia, toxinas, vírus, 
reações imunológicas, disfunção do endotélio); favorecem a infiltração de colesterol e seus ésteres no interior 
da túnica íntima arterial, seguida de reação inflamatória, isto é, entrada de células de defesa, como 
macrófagos, neste local. Células musculares lisas da túnica média migram para a íntima, onde proliferam e 
sintetizam matriz extracelular; 
 Macrófagos e células musculares lisas fagocitam as gorduras, ficando vacuolizadas, e passam a ser chamadas 
de células espumosas. As células lisas também proliferam e sintetizam matriz extracelular, criando uma 
cápsula fibrosa sobre as células espumosas Tais células espumosas e agregados dessas células na íntima 
produzem os ateromas, recobertos por uma reação fibroproliferativa, amarelos carregados de colesterol. 
Algumas dessas células cheias de gordura se rompem liberando lipídeos no espaço extracelular. 
 
 
 
 
Xantomas 
 Aglomerados de células espumosas encontrados no tecido subepitelial da pele e em tendões (nas pálpebras: 
xantelasmas); 
 
Arteriosclerose 
 Colesterol e seus ésteres e outros l ipídeos e proteínas plasmáticas podem depositar-se também na íntima de 
pequenas artérias e arteríolas, especialmente no rim de indivíduos com hipertensão arterial. O processo é 
bem diferente da aterosclerose, pois os lipídeos depositados, originários do pl asma, associam-se a proteínas, 
formando o que se denomina lipo-hialinose da íntima. Os depósitos associam-se a outras alterações da íntima 
recebendo o conjunto de lesões, esta denominação. 
 
Colesterolose: 
 Acúmulos focais de macrófagos cheios de colesterol na lâmina própria da vesícula biliar; 
 
Aula 3 – Patologia – Lesões subletais: doenças degenerativas 
Leandro Pivato e Bruna Pupo 
 
15 
Doença de Niemann-Pick 
 Depósito lisossômico, causado por mutações que afetam uma enzima envolvida no transporte do colesterol, 
resultando em acúmulo em múltiplos órgãos. À microscopia óptica, podem ter aparência amorf a, fibrilar ou 
cristalina. 
 
ACÚMULO DE PROTEÍNAS 
 Os acúmulos intracelulares de proteínas geralmente aparecem como gotículas eosinofílicas arredondadas, 
vacúolos ou agregados no citoplasma. 
Os acúmulos de proteína morfologicamente visíveis são muito menos comuns que os acúmulos de lipídios; 
podem ocorrer porque os excessos são apresentados às células ou porque as células sintetizam quantidades 
excessivas. 
Os excessos de proteínas suficientes para gerar acúmulo intracelular têm diversas causas: 
 Gotículas de reabsorção túbulos renais proximais: proteinúria maciça causa acúmulo de gotículas hialinas 
de coloração rosa (é um processo reversível); no rim, por exemplo, quantidades mínimas de albumina filtradas 
pelo glomérulo são normalmente reabsorvidas por pinocitose nos túbulos contorcidos proximais. Entretanto, 
em distúrbios com extravasamento maciço de proteína através do filtro glomerular (ex.: na síndrome 
nefrótica), ocorre reabsorção muito maior de proteína, e as vesículas contendo essa proteína se acumulam, 
resultando na aparência histológica de gotículas citoplasmáticas hialinas róseas. O processo é reversível; se a 
proteinúria diminuir, as gotículas de proteína são metabolizadas e desaparecem. 
o Proteínas normalmente secretadas produzidas em excesso como por exemplo o acentuado 
acúmulo de imunoglobulinas recentemente sintetizadas, que pode ocorrer no RER de alguns 
plasmócitos, formando os corpúsculos de Russell, redondos e eosinofílicos (degeneração hialina no 
epitélio tubular renal por endocitose excessiva de proteínas, decorrentes de inflamações agudas por 
infecção); 
o Secreção defeituosa de proteínas fundamentais dobramento lento e acúmulo de intermediários. 
Ex.: α-1-antitripsina mutações desta proteína tornam o dobramento significativamente lento, 
levando ao acúmulo de intermediários parcialmente dobrados, que se agregam no RE do fígado e não 
são secretados. A resultante deficiência da enzima circulante causa enfisema. Em muitas dessas 
doenças, a patologia resulta não apenas da perda da função da proteína, mas também do estresse do 
RE causado por proteínas anormalmente dobradas, culminando em morte apoptóticas das células. 
o Acúmulo de proteínas citoesqueléticas os acúmulos de filamentos de queratina e neurofilamentos 
estão associados com certos tipos de lesão celular. Nas células hepáticas, o hialino alcoólico é uma 
inclusão citoplasmática eosinofílica, característica de doença hepática alcoólica e é composto 
principalmente por queratina (corpúsculos de Mallory); os emaranhados neurofibrilares encontrados 
nos neurônios na doença de Alzheimer contém neurofilamentos e outras proteínas (Tau). 
o Agregação de proteínas anormais As proteínas anormais ou anormalmente dobradas podem se 
depositar nos tecidos e interferir com as funções normais. Os depósitos podem ser intra ou 
extracelulares, ou ambos, e os agregados podem causar direta ou indiretamente, as alterações 
patológicas. Certas formasde amiloidose se enquadram nessa categoria de doenças. Esses distúrbios 
são algumas vezes chamados de proteínopatias ou doenças de agregação proteica. 
 
Degeneração mucoide: 
 Sob essa denominação são conhecidas duas condições: hiperprodução de muco por células mucíparas dos 
tratos digestório e respiratório, levando-as a se abarrotar de glicoproteínas (mucina), podendo inclusive causar morte 
celular, e síntese exagerada de mucinas em adenomas e adenocarcinomas, as quais geralmente extravasam para o 
interstício e lhe conferem aspecto de tecido mucoide. 
 
Degeneração hialina: 
 O termo hialino geralmente refere-se a uma alteração dentro das células ou no espaço extracelular que 
confere uma aparência rósea, vítrea e homogênea, em secções histológicas rotineiras, coradas com hematoxilina e 
eosina. Gotículas de reabsorção, corpúsculos de Russell e hialino alcoólico são exemplos de depósitos hialinos 
intracelulares. Os hialinos extracelulares são caracterizados por fibrose, com depósito de colágeno em cicatrizes 
antigas; na hipertensão e diabetes, as paredes das arteríolas tornam-se hialinizadas devido à proteína plasmática 
extravasada e ao depósito de material da membrana basal. 
Aula 3 – Patologia – Lesões subletais: doenças degenerativas 
Leandro Pivato e Bruna Pupo 
 
16 
 Pode resultar da condensação de filamentos intermediários e proteínas associadas que formam corpúsculos 
no interior das células (doença de Alzheimer), material de origem viral (hidrofobia), ou por proteínas endocitadas. 
 Alteração morfológica causada por uma variedade de alterações; 
 Não representa padrão específico de acúmulo; 
 Qualquer depósito que apresenta uma aparência homogênea, rósea, em cortes histológicos corados por HE. 
 
ACÚMULO DE CARBOIDRATOS 
Glicogênio 
 Comumente armazenado com uma fonte imediata de energia; 
 Depósitos intracelulares em excesso são visualizados em anormalidades chamadas glicogenoses (acúmulo 
maciço, causando lesão e morte celular) e no diabetes melitus (glicogênio encontrado nas células epiteliais 
dos túbulos renais, bem como dentro das células hepáticas, células beta das ilhotas pancreáticas e células 
miocárdicas) anormalidades no metabolismo da glicose ou do glicogênio. A massa de glicogênio aparece 
como vacúolos claros dentro do citoplasma; 
 Glicogenoses são doenças genéticas caracterizadas por acúmulo de glicogênio em células do fígado, rins, 
músculos esqueléticos e coração e que tem como causa deficiência de enzimas que atuam no processo de sua 
degradação. Os depósitos podem ser intralisossômicos ou citosólicos. 
 
Mucopolissacarídeos 
 Depósitos anormais de poliglicanos ou proteoglicanos ocorrem, e resultam de deficiências enzimáticas. 
Caracterizam-se por acúmulos intralisossômicos. Acarretam em anormalidades esqueléticas, vasculares, 
cardíacas, opacidade da córnea e retardo mental 
 
PIGMENTOS 
 A hiperpigmentação ou depósito de pigmentos pode ocorrer por depósito de pigmentos endógenos, como 
melanina, ou exógena, como poeira de carvão. 
 
 Pigmentos exógenos: 
o Carbono ou poeira de carvão macrófagos alveolares assimilam a poeira de carvão, e transportam 
através dos canais linfáticos para linfonodos regionais na região traqueobrônquica. O acúmulo desse 
pigmento escurece os tecidos dos pulmões antracose. 
 Nos mineradores de carvão, os agregados de poeira podem induzir uma reação 
fibroproliferativa ou até mesmo enfisema, e causar pneumoconiose dos mineradores. 
o Pigmentos da tatuagem fagocitados pelos macrófagos permanecendo pelo resto da vida celular. 
 
 Pigmentos endógenos: 
o Liposfuscina também chamado lipocromo ou pigmento de desgaste; pigmento pardo desencadeado pela 
senescência das células (atrofia parda); composta de polímeros de lipídeos e fosfolipídeos formando 
complexos com proteínas, sugerindo que é derivada da Peroxidação dos lipídeos poli -insaturados das 
membranas subcelulares. Logo, sinalizam lesão por radicais livres. Observado em células sofrendo alte rações 
regressivas lentas e é particularmente proeminente no fígado e coração de pacientes que estão envelhecendo 
ou naqueles com desnutrição grave e caquexia do câncer. 
o Melanina pigmento escuro, preto-acastanhado produzido nos melanócitos; excesso de melanina pode 
causar melasmas, cloasmas, efélides, etc. 
o Bilirrubina precursor da bile, e resultante do metabolismo da hemoglobina. Após a remoção do ferro, a 
fração heme é convertida em biliverdina e depois em bilirrubina (o ferro liberado é incorporado à t ransferina 
e depois à apoferritina). A bilirrubina é transportada ao fígado pela albumina, e lá é conjugada ao ácido 
glicurônico para formar glicuronato de bilirrubina, importante componente da bile. Seu acúmulo causa 
icterícia. Crianças que possuem hiperbilirrubinemia idiopática podem sofrer depósito irreversível de bilirrubina 
no encéfalo, causando uma doença degenerativa chamada Kernicterus, que causa retardo mental. Obstrução 
do colédoco também causa icterícia. 
 Obs: a bile lançada no duodeno é convertida em estercobilinogênio no intestino grosso, o qual 
é eliminado em 50% nas fezes, e reabsorvido em 50%. A fração reabsorvida é convertida em 
urobilinogênio nos rins, e excretado na urina. 
Aula 3 – Patologia – Lesões subletais: doenças degenerativas 
Leandro Pivato e Bruna Pupo 
 
17 
o Hemossiderina pigmento granular ou cristalino, amarelo ou 
castanho dourado, derivado da hemoglobina. O ferro é 
normalmente transportado por proteínas transferrinas. Nas 
células, é armazenado em associação com a apoferritina, para 
formar micelas de ferritina. Quando há um excesso local ou 
sistêmico de ferro, a ferritina forma grânulos de hemossiderina. 
Sob condições normais, pequenas quantidades de hemossiderina 
podem ser observadas em fagócitos mononucleares da medula 
óssea, baço e fígado, que são ativamente dedicados à degradação 
de eritrócitos. Seu acúmulo leva à hemossiderose. Esta patologia 
pode evoluir para hemocromatose secundária (secundária para 
distinguir da forma genética, chamada hemocromatose 
hereditária ou primária, que se caracteriza por depósitos 
anormais de ferro, podendo comprometer a funcionalidade de 
órgãos parenquimatosos e coração). 
 
 
 
 
 
 
 
CALCIFICAÇÃO PATOLÓGICA 
A calcificação patológica é um processo comum em uma ampla variedade de doenças; implica o depósito 
anormal de sais de cálcio, em combinação com pequenas quantidades de ferro, magnésio e outros minerais. Quando 
o depósito ocorre em tecidos mortos ou que estão morrendo, é chamado de calcificação distrófica, que ocorre na 
ausência de perturbações metabólicas do cálcio (isto é, com níveis séricos normais de cálcio). Ao contrário, o depósito 
de sais de cálcio em tecidos normais é conhecido como calcificação metastática e quase sempre reflete hipercalcemia 
secundária à algum distúrbio no metabolismo do cálcio. Deve ser notado que, apesar de a hipercalcemia não ser um 
pré-requisito para a calcificação distrófica, ela pode exacerbá-la. 
Em RX aparece radiopaco, como manchas brancas. No ultrassom (ecografia) pode aparecer como manchas 
brancas (hiperecogênicas) mas não se pode afirmar que é calcificação. O RX é mais confiável. 
 
Ocorre em duas formas: 
 Calcificação distrófica Surge em tecidos não viáveis na presença de níveis séricos normais de cálcio (tecidos 
necróticos, ou com lesão progressiva). A calcificação distrófica é encontrada em áreas de necrose de qualquer 
tipo. Virtualmente, é inevitável nos ateromas da aterosclerose avançada, associada a lesão da túnica íntima 
da aorta e das grandes artérias, e caracterizada pelo acúmulo de lipídeos. A iniciação da calcificação 
intracelular ocorre nas mitocôndrias de células mortas ou que estão morrendo e que tenham perdido sua 
habilidade de regular o cálcio intracelular. Qualquer que seja o local do depósito, os sais decálcio aparecem 
Aula 3 – Patologia – Lesões subletais: doenças degenerativas 
Leandro Pivato e Bruna Pupo 
 
18 
macroscopicamente como grânulos ou grumos finos brancos, muitas vezes palpáveis como depósitos 
arenosos. A aquisição progressiva de camadas externas cria configurações lamelares chamadas de corpúsculos 
de psamoma. Os acúmulos podem ocorrer intra e extracelularmente. 
 Calcificação mestastática ocorre em tecidos viáveis em casos de hipercalcemia. Podem estar presentes em 
todo o corpo. Em geral não apresentam significado clínico, exceto em grandes deposições renais e 
pulmonares. Resulta da hipercalcemia que tem quatro causas principais: 
o Aumento da secreção de paratormônio devido a tumores primários das paratireoides ou à produção 
de proteína relacionada ao paratormônio por outros tumores malignos; 
o Destruição óssea devida aos efeitos do turnover ósseo acelerado (ex.: doença de Paget), imobilização 
ou tumores (aumento do catabolismo ósseo decorrente de mieloma múltiplo, leucemia ou metástases 
esqueléticas difusas); 
o Distúrbios relacionados à vitamina D, incluindo a intoxicação por vitamina D e sarcoidose (na qual os 
macrófagos ativam um precursor da vitamina D) e hipercalcemia idiopática da lactância (Síndrome de 
Williams) caracterizada por sensibilidade anormal à vitamina D; 
o Insuficiência renal, na qual a retenção de fosfato leva ao hiperparatireoidismo secundário. 
 
Cálculos 
A palavra cálculo é utilizada para designar massas sólidas, esféricas, ovais ou facetadas, compactas, de 
consistência argilosa a pétrea, que se formam em certos órgãos, particularmente vesícula biliar e rins. A origem do 
termo é latina, significando seixos ou pedras, que, em tempos antigos, eram usados para fazer cálculos aritméticos. A 
designação popular "pedra" na vesícula ou nos rins tem o mesmo significado. O termo litíase, também sinônimo, 
quando empregado como sufixo ao nome do órgão afetado, serve para indicar condições específicas: nefrolitíase (rim), 
colelitíase (vesícula biliar), coledocolitíase (colédoco), sialolitíase (glândula salivar). 
A composição dos cálculos varia de acordo com o órgão. Na vesícula biliar, formam-se a partir de modificações 
na compo-sição da bile, sobretudo saturação de um de seus componentes, o que possibilita a precipitação de frações 
insolúveis, em geral em torno de um núcleo orgânico (células descamadas, bactérias ou o próprio muco). Os cálculos 
biliares podem ser únicos ou múltiplos, puros ou mistos, com proporções variáveis de colesterol, bilirrubinato, sais 
orgânicos e inorgânicos de cálcio e sais biliares. Em geral, são radiolúcidos; ultrassonografia é o método de escolha 
para sua detecção. Quando se impactam no colo da vesícula ou em outro ponto das vias biliares, os cálculos podem 
causar obstrução. Se a obstrução ocorrer abaixo da união com o ducto pancreático, pode causar pancreatite aguda. 
Nos rins a composição destes é variável, dadas as próprias características químicas da urina. A maioria dos 
cálculos renais é formada por cálcio, estando o oxalato de cálcio e o fosfato de cálcio envolvidos em 80% dos casos. 
Como em geral os cálculos são radiopacos, radiografia simples possibilita sua detecção. 
Podem localiza-se nos cálices, na pelve renal, no ureter (região proximal, média ou distal) ou na bexiga (cálculo 
vesical). Dependendo do tamanho, é possível a passagem do cálculo pelas vias urinárias e, portanto, sua eliminação. 
Cólica renal, manifestação dolorosa típica da nefrolitíase, está rela-cionada com a impactação do cálculo no trato 
urinário. A formação de cálculos renais parece dar-se por meio de três mecanismos: (1) os cálculos formam-se 
aderidos à super-fície da papila renal, em sítios de placas intersticiais de apatita, denominadas placas de Randall - é o 
que parece ocorrer em indivíduos com propensão idiopática à formação de cálculos; (2) cálculos formados em tampões 
calcários aderidos às saídas dos duetos coletores, como ocorre em casos de hiperoxalúria e acidose tubular distal; (3) 
cálculos formados livres na urina em solução no sistema coletor, como, por exemplo na ci stinúria. 
Em sialolitíases, concreções sólidas formam-se nos ductos de glândulas salivares. Na maioria dos casos, a 
formação do cálculo parece relacionada com sialadenite crônica obstrutiva. Estagnação de secreções ricas em cálcio 
ocasiona a precipita-ção luminal, possivelmente em torno de partículas de muco ou de células degeneradas, formando 
sialólitos. 
 
ENVELHECIMENTO CELULAR 
 Com o aumento da idade, alterações degenerativas afetam a estrutura e a função de todos os sistemas 
orgânicos. O ritmo e a gravidade destas alterações são influenciados por fatores genéticos, hábitos alimentares, 
condições sociais e influência de comorbidades – aterosclerose, diabetes melitus, osteoartrite, dentre várias outras. 
 O envelhecimento reflete o acúmulo progressivo de lesões subletais celulares e moleculares, ocasionando por 
influências genéticas e exógenas. Acarreta morte celular e diminuição da capacidade de resposta celular às lesões. 
 Senescência célula refere-se ao conceito de que as células possuem capacidade limitada de replicação. O 
encurtamento do telômero é um dos principais mecanismos de senescência celular. À medida que as células 
Aula 3 – Patologia – Lesões subletais: doenças degenerativas 
Leandro Pivato e Bruna Pupo 
 
19 
repetidamente se dividem, os telômeros se tornam progressivamente mais curtos. Como os telômeros se encurtam, 
as extremidades dos cromossomos não podem ser protegidas e são vistas como DNA quebrado, que ativa a resposta 
de lesão de DNA e sinaliza para as células a interrupção do ciclo celular. 
A telomerase é um complexo de enzimas e RNA, que mantém o comprimento dos Telômeros. Utilizam seu 
próprio RNA como modelo para a adição de nucleotídeos às extremidades do cromossomo, mantendo o comprimento 
do telômero. Está presente em células germinativas e em células-tronco. Geralmente não se detectam em células 
somáticas. Assim, quando células somáticas se dividem, sofrem encurtamento do telômero e saem do ciclo celular. 
 Em células cancerosas, a telomerase frequentemente é reativada, dando consistência à noção de que o 
alongamento dos telômeros pode proporcionar imortalidade celular. 
 As espécies reativas de oxigênio modificam de forma covalente as proteínas, lipídeos e ácidos nucleicos, 
acarretando uma variedade de rupturas. A quantidade acumulativa de dano oxidativo aumenta com a idade. A 
diminuição das defesas antioxidantes, contribuem para a senescência celular e estão correlacionadas com um período 
de vida mais curto do organismo. 
 O reconhecimento e o reparo do DNA lesado também exercem papel importante como contrapeso ao 
envelhecimento celular. O equilíbrio entre lesão metabólica cumulativa e a resposta à lesão determina a taxa na qual 
envelhecemos. 
 O envelhecimento pode ser retardado 
pelo decréscimo de acúmulo de lesões ou pelo 
aumento das respostas a lesões. Estudos em 
modelos experimentais sugerem que a forma 
mais eficaz de prolongar o tempo de vida é a 
restrição calórica, provavelmente ligada à sua 
capacidade de promover a atividade das 
sirtruínas, uma família de proteínas que 
aumenta a atividade metabólica, reduze a 
apoptose, estimula o dobramento das 
proteínas e inibe os efeitos nocivos dos 
radicais livres do oxigênio. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Aula 4 – Patologia – Lesões letais: morte celular 
Leandro Pivato e Bruna Pupo 
 
20 
AULA 4 – LESÕES LETAIS: MORTE CELULAR 
 
Introdução 
A lesão celular ocorre quando as células são estressadas tão excessivamente que não são mais capazes de se 
adaptar ou quando são expostas a agentes lesivos ou são prejudicadas por anomalias intrínsecas (p. ex., no DNA ou 
nas proteínas). Os diferentes estímulos lesivos afetam muitas vias metabólicas e organelas celulares. A lesãopode 
progredir de um estágio reversível e culminar em morte celular. 
 Lesão celular reversível Nos estágios iniciais ou nas formas leves de lesão, as alterações morfológicas e 
funcionais são reversíveis se o estímulo nocivo for removido. Nesse estágio, embora existam anomalias 
estruturais e funcionais significativas, a lesão ainda não progrediu para um dano severo à membrana e 
dissolução nuclear. 
 
Marcos da Lesão Celular Reversível: 
 Redução da fosforilação oxidativa, diminuição de ATP interfere na funcionalidade da bomba de sódio e 
potássio; 
 Tumefação Celular alteração na concentração dos íons e influxo de água (por consequência da falha de 
funcionamento da bomba de sódio e potássio). 
 Morte celular Com a persistência do dano, a lesão torna-se irreversível e com o tempo a célula não pode se 
recuperar e morre. 
 
Causas da lesão celular: 
Privação de Oxigênio 
A hipóxia, ou deficiência de oxigênio, interfere com a respiração aeróbica oxidativa e constitui uma causa 
comum e extremamente importante de lesão e morte celulares. A baixa oxigenação pode levar à depleção do ATP e 
interferir com os processos ativos celulares, principalmente o funcionamento da bomba de sódio e potássio. 
 A hipóxia pode ser distinguida da isquemia, que é a perda do suprimento sanguíneo em um tecido devido ao 
impedimento do fluxo arterial ou à redução da drenagem venosa. Enquanto a isquemia é a causa mais comum de 
hipóxia, a deficiência de oxigênio pode resultar também da oxigenação inadequada do sangue, devido à insuficiência 
cardiorrespiratória ou como na pneumonia, ou por redução da capacidade do sangue em transportar oxigênio, como 
na anemia ou envenenamento por monóxido de carbono (CO forma um complexo estável com a hemoglobina que 
impede a ligação ao oxigênio) ou grave perda sanguínea (hemorragia). 
 Isquemia parcial hipóxia adaptação (atrofia) ou lesão reversível; 
 Isquemia total anóxia morte celular. 
 
Agentes Químicos 
Enorme número de substâncias químicas que podem lesar as células é amplamente conhecido; mesmo 
substâncias inócuas, como glicose, o sal ou mesmo água, se absorvidas ou administradas em excesso podem perturbar 
o ambiente osmótico, resultando em lesão ou morte celular. Os agentes comumente conhecidos como venenos 
causam severos danos em nível celular por alterarem a permeabilidade da membrana, a homeostasia osmótica ou a 
integridade de uma enzima ou cofator. A exposição a esses venenos pode culminar em morte de todo o organismo. 
Outros agentes potencialmente tóxicos são encontrados diariamente no nosso ambiente; eles incluem poluentes do 
ar, inseticidas, CO, asbesto e os “estímulos” sociais, como o álcool. Mesmo as drogas terapêuticas podem causar lesão 
à célula ou ao tecido em paciente suscetível ou se usadas de modo excessivo ou inapropriado. Até mesmo o oxigênio 
em altas pressões parciais é tóxico. 
 
Agentes Infecciosos 
Esses agentes variam desde vírus submicroscópicos a tênias grandes; entre eles estão as riquétsias, as 
bactérias, os fungos e os protozoários. Há diversas maneiras pelas quais os patógenos infecciosos causam lesão. 
 
Reações Imunológicas 
Embora o sistema imune defenda o corpo contra micróbios patogênicos, as reações imunes podem também 
resultar em lesão à célula ou ao tecido. Os exemplos incluem as reações autoimunes contra os próprios tecidos e as 
reações alérgicas e inflamatórias contra substâncias ambientais, em indivíduos geneticamente suscetíveis. 
 
Aula 4 – Patologia – Lesões letais: morte celular 
Leandro Pivato e Bruna Pupo 
 
21 
Fatores Genéticos 
As anomalias genéticas resultam em alterações patológicas tão grosseiras como nas malformações congênitas 
associadas com a síndrome de Down ou tão sutis como a substituição de um único aminoácido na hemoglobina S 
originando a anemia falciforme. Os defeitos genéticos causam lesão celular por causa da deficiência de proteínas 
funcionais, como os defeitos enzimáticos nos erros inatos do metabolismo ou a acumulação de DNA danificado ou 
proteínas mal dobradas, ambos disparando a morte celular quando são irreparáveis. As variações genéticas 
(polimorfismos) podem influenciar também a suscetibilidade das células a lesão por substâncias químicas e outras 
lesões ambientais. 
 
Desequilíbrios Nutricionais 
As deficiências nutricionais permanecem como as principais causas de lesão celular. As deficiências proteico-
calóricas entre as populações desfavorecidas é o exemplo mais óbvio; as deficiências de vitaminas específicas não são 
incomuns, mesmo em países desenvolvidos com alto padrão de vida. Ironicamente, os excessos nutricionais são 
também causas importantes de morbidade e mortalidade; por exemplo, a obesidade aumenta consideravelmente o 
risco para diabetes melitus tipo 2. Além disso, as dietas ricas em gordura animal estão fortemente implicadas no 
desenvolvimento da aterosclerose, como também na vulnerabilidade aumentada a muitas desordens, incluindo o 
câncer. 
 
Agentes Físicos 
O trauma, os extremos de temperatura, a radiação, o choque elétrico e as alterações bruscas na pressão 
atmosférica exercem profundos efeitos nas células. 
 
Envelhecimento 
A senescência celular leva a alterações nas habilidades replicativas e de reparo das células e tecidos. Essas 
alterações levam à diminuição da capacidade de responder ao dano e, finalmente, à morte das células e do organismo. 
 
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 
Os mecanismos biológicos que ligam determinada lesão com as manifestações celulares e tissulares 
resultantes são complexos, interconectados e intimamente intercombinados com muitas vias metabólicas 
intracelulares. 
 
Principios gerais 
 A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão, sua duração e sua gravidade. Assim, pequenas 
doses de toxina ou breves períodos de isquemia podem levar a lesão celular reversível, enquanto altas doses 
de toxina ou isquemia mais prolongada podem resultar em lesão celular irreversível e morte celular. 
 As consequências de um estímulo nocivo dependem do tipo, status, adaptabilidade e fenótipo genético da 
célula lesada. A mesma lesão gera diferentes resultados dependendo do tipo celular; O estado nutricional ou 
hormonal também pode ser importante; A diversidade geneticamente programada nas vias metabólicas 
também contribui para as diferentes respostas aos estímulos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Mecanismos bioquímicos 
Depleção de ATP 
As principais causas de depleção de ATP são a redução do suprimento de oxigênio e nutrientes, o dano 
mitocondrial e as ações de algumas toxinas (ex.: cianeto). Os tecidos com maior capacidade glicolítica (como o fígado) 
são capazes de sobreviver melhor à perda de oxigênio e ao decréscimo de fosforilação oxidativa do que os tecidos 
Aula 4 – Patologia – Lesões letais: morte celular 
Leandro Pivato e Bruna Pupo 
 
22 
com capacidade limitada para a glicólise (ex.: o cérebro). O fosfato 
de alta energia, na forma de ATP, é necessário para virtualmente 
todos os processos de síntese e degradação dentro da célula, 
incluindo o transporte de membrana, a síntese de proteínas, a 
lipogênese e as reações de diacilação-reacilação, necessárias para a 
renovação dos fosfolipídios. 
A atividade da bomba de sódio na membrana plasmática 
dependente de ATP é reduzida, resultando em acúmulo intracelular 
de sódio e efluxo de potássio. O ganho final de soluto é 
acompanhado por um ganho isosmótico de água, causando 
tumefação celular e dilatação do RE. 
Ocorre aumento compensatório na glicólise anaeróbica, na 
tentativa de manter as fontes de energia celular. Como 
consequência, as reservas de glicogênio intracelular são 
rapidamente exauridas e o ácido lático se acumula, levando à 
diminuição do pH intracelular e à diminuição da atividade de muitas 
enzimas celulares. A falência na bomba de Ca2+ leva ao influxode 
Ca2+, com efeitos danosos em vários componentes celulares. 
A depleção prolongada ou crescente de ATP causa o rompimento estrutural do aparelho de síntese proteica, 
manifestado como desprendimento dos ribossomos do retículo endoplasmático granular (REG) e dissociação dos 
polissomos em monossomos, com consequente redução da síntese de proteína. 
Nas células privadas de oxigênio ou glicose, as proteínas se tornam anormalmente dobradas e iniciam uma 
reação chamada de resposta de proteína não dobrada, que pode culminar em lesão e morte celular. 
Finalmente, ocorre dano irreversível às membranas mitocondriais e lisossômicas, e a célula sofre necrose. 
 
Danos e disfunções mitocondriais 
As mitocôndrias podem ser vistas como “minifábricas” que produzem 
energia de sustentação da vida, na forma de ATP, mas são também 
componentes críticos da lesão e morte celular. As mitocôndrias são sensíveis 
a vários tipos de estímulos nocivos, incluindo hipóxia, toxinas químicas e 
radiação. Os danos mitocondriais resultam em graves anormalidades 
bioquímicas: 
 Falha na fosforilação oxidativa levando a depleção progressiva de ATP; 
 Fosforilação oxidativa anormal leva também à formação de espécies 
reativas de oxigênio; 
 A lesão mitocondrial frequentemente resulta na formação de um canal de 
alta condutância na membrana mitocondrial, chamado de poro de 
transição de permeabilidade mitocondrial. A abertura desse canal leva à 
perda do potencial de membrana da mitocôndria e à alteração do pH, 
comprometendo a fosforilação oxidativa; 
 As mitocôndrias contêm também várias proteínas que, quando liberadas 
para o citoplasma, informam à célula que há uma lesão interna e ativam a via 
de apoptose. 
 
Influxo de Cálcio 
A importância do Ca2+ na lesão celular foi estabelecida pelo achado 
experimental de que o cálcio extracelular depletado retarda a morte celular após 
hipóxia e exposição a algumas toxinas. O aumento dos níveis de Ca2+ intracelular 
resultam, também, na indução de apoptose, através da ativação direta das 
caspases e pelo aumento da permeabilidade mitocondrial (abertura do poro de 
permeabilidade transitória da mitocôndria – deficiência na geração de ATP pela 
dissipação do gradiente de H+ e saída do citocromo C que também ativa caspases). 
Também ativa proteases, nucleases, fosfolipases e ATPases. 
 
Aula 4 – Patologia – Lesões letais: morte celular 
Leandro Pivato e Bruna Pupo 
 
23 
Acúmulo de Radicais Livres Derivados do Oxigênio (Estresse oxidativo) 
Os radicais livres são espécies químicas que possuem um único elétron não pareado em órbita externa. Tais 
estados químicos são extremamente instáveis e reagem prontamente com químicos orgânicos e inorgânicos; quando 
gerados nas células, atacam avidamente os ácidos nucleicos, assim como uma variedade de proteínas e lipídios 
celulares. Além disso, os radicais livres iniciam reações autocatalíticas; as moléculas que reagem com eles são, por sua 
vez, convertidas em radicais livres, propagando, assim, a cadeia de danos. 
As espécies reativas do oxigênio (ERO) são um tipo de radical livre derivado do oxigênio, cujo papel na lesão celular 
está bem estabelecido. Em muitas circunstâncias, a lesão celular envolve danos causados pelos radicais livres; essas 
situações incluem a lesão de isquemia-reperfusão, a lesão química e por radiação, a toxicidade do oxigênio e outros 
gases, o envelhecimento celular, a destruição dos micróbios pelas células fagocíticas e a lesão tecidual causada por 
células inflamatórias. 
 Normalmente as ERO são produzidas em pequenas quantidades, em todas as células, durante as reações de 
oxidação e redução que ocorrem durante a respiração e a geração de energia mitocondrial. 
 O excesso de produção de ERO ou a ineficiência do sistema de remoção resultam no excesso desse radical 
livre que levam ao estresse oxidativo. 
 O estresse oxidativo pode gerar Câncer, envelhecimento, lesão celular e doenças degenerativas. 
 
Modo de geração de radicais livres na célula 
 Reações de redução-oxidação, durante processos metabólicos normais (moléculas parcialmente reduzidas 
durante a CTE); 
 Absorção de energia radiante (UV, RX); 
 Leucócitos ativados durante a inflamação; 
 Metabolismo enzimático de substâncias químicas exógenas ou drogas- não ERO; 
 Metais de transição (Fe, Cu) doam ou aceitam elétrons livres e catalisam a formação de radicais livres ; 
 Oxido nitrico mediador quimico importante que pode agir como radical livre ou ser convertido em ânions 
altamente reativos. 
 
Remoção de radicais livres 
 São naturalmente instáveis e se 
decompõem naturalmente; 
 As células desenvolveram múltiplos 
mecanismos para remoção de radicais 
livres; 
 Antioxidantes - bloqueiam a formação 
dos radicais livres ou os ativam (vit. A, C, 
E, glutationa); 
 Proteínas de armazenamento e 
transporte (ferritina, lactoferrina) que se 
ligam aos íons de Fe e Cu diminuindo a 
formação de ERRO; 
 Enzimas que atuam como sistemas de 
remoção e degradação de radicais livres - 
localizam-se próximas aos locais de 
Geração dos oxidantes: 
 Catalase peroxissomos; decompõem 
peróxido de hidrogênio; 
 Superóxido dismutases (SOD) convertem superóxido em peróxido de hidrogênio (que então é degradado 
pela catalase); mitocôndrias e citosol; 
 Glutationa peroxidase glutationa (2GSH) reduzida reduz peróxido de hidrogênio, torando-se oxidada 
(GSSG), por ação da glutationa peroxidase 
 
Efeitos patológicos dos radicais livres 
 Peroxidação lipídica das membranas duplas ligações das insaturações dos ácidos graxos dos lipídeos das 
membranas biológicas são atacadas, produzindo moléculas instáveis e reativas, que desencadeiam uma 
Aula 4 – Patologia – Lesões letais: morte celular 
Leandro Pivato e Bruna Pupo 
 
24 
reação em cascata, levando à lesão extensa das membranas; 
 Modificação oxidativa das proteínas alterações nas cadeias laterais dos aminoácidos críticos lesão de 
sítios ativos de enzimas, ruptura de proteínas estruturais; 
 Lesão no DNA quebra de filamentos únicos e duplos; ligações cruzadas de filamentos; formação de 
complexos de adição implicada no envelhecimento celular e transformação maligna da célula. 
 
Defeitos na Permeabilidade da Membrana 
O aumento da permeabilidade da membrana, levando posteriormente a lesão, é uma característica 
consistente da maioria das formas de lesão celular que culmina em necrose. A membrana plasmática pode ser 
danificada por isquemia, várias toxinas microbianas, componentes líticos do complemento e por uma variedade de 
agentes químicos e físicos. 
Mecanismos bioquímicos envolvidos nos danos à membrana: 
 Diminuição da síntese de fosfolipídios; 
 Aumento da degradação dos fosfolipídios – ativação de fosfolipases endógenas por elevação dos níveis de 
cálcio no citosol e nas mitocôndrias acúmulo de produtos de degradação de fosfolipídeos; 
 Os radicais livres do oxigênio causam lesão às membranas celulares; 
 Alterações do citoesqueleto; 
 Produtos de degradação de lipídios 
 Os sítios mais importantes da membrana, durante a lesão celular, são as membranas mitocondriais, a 
membrana plasmática e as membranas lisossômicas; 
 
Consequências da lesão na membrana: 
 Danos na membrana mitocondrial Como já discutido, os danos 
às membranas mitocondriais resultam em decréscimo da 
produção de ATP, levando a alterações osmóticas, culminando 
em necrose, mas também podem liberar produtos mitocondriais 
que acarretam em apoptose; 
 Danos à membrana plasmáticaOs danos à membrana 
plasmática levam à perda do equilíbrio osmótico e influxo de 
fluidos e íons, bem como à perda dos conteúdos celulares. 
 Danos às membranas lisossômicas Resultam em 
extravasamento de suas enzimas para o citoplasma e ativação 
das hidrolases ácidas, em pH intracelular ácido da célula