Resumo Agentes simpatoliticos

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Fármacos anti-hipertensivos 	
Agentes simpatolíticos 
São fármacos que tem ação central. Inclui conidina, metil dopa, moxonidina e rilmenidina que são agentes imidazolinicos. Esses fármacos são basicamente agonistas a2 adrenérgicos. Receptores a2,a a nível pré-sináptico e pós-sináptico estão relacionas com a sinalização de catecolaminas. E receptor a2,b no vaso sanguíneo está diretamente relacionado com o efeito das catecolaminas nos vasos e vai promover vasoconstrição. Com exceção da Rimelnidina e Monoxidina. 
	Nome
	Mecanismo de Ação 
	Efeitos Hemodinâmicos
	Farmacocinética
	Efeitos Adversos 
	Usos clínicos 
	Clonidina 
	*Ativa a nível central os receptores alfa2a, impedindo a liberação de catecolaminas na fenda sináptica => diminui o tônus simpático e esse efeito migra pra periferia.
*Promove vasodilatação periférica, por ativar os receptores alfa2a nos vasos sanguíneos, modulando negativamente a liberação de catecolamina nos vasos. 
*Se administrada por via IV pode causar uma vasoconstrição transitória por ativar os receptores alfa2b nos vasos. 
	*Vai promover venodilatação, diminuindo retorno venoso, pré-carga, com isso há a diminuição do débito cardíaco e da frequência cardíaca do paciente por com da diminuição do tônus simpático, principalmente quando o paciente está deitado. 
*Quando o paciente está de pé (tônus simpático é maior), promove vasodilatação periférica por ativar receptores a2 no vaso sanguíneo, diminuindo RVP, diminuindo pós-carga. Essas ações reduzem a PA. 
	*Altamente lipossolúvel, pode ser administrado por via oral. 
*Concentração máxima 3 horas. 
*t1/2 12 horas, pode ser administrada 1x ou 2x ao dia. 
*Pode ser administrada por sistema de liberação transdérmico – diminui as flutuações plasmáticas o que melhora o tratamento. 
*Eliminação por via urinária, 50% metabolizada. 
	*Sedação; distúrbio do sono; depressão (diminui a liberação de catecolaminas a nível central); podem promover bradicardia ou bloqueio atrioventricular em pacientes que tem disfunção no nodo sinoatrial ou distúrbio de condução elétrica; hipotensão ortostática devido a venodilatação; Dermatite de contato em 20% dos pacientes que fazem a via transdérmica; crise hipertensiva rebote caso o fármaco seja suspenso abruptamente**
	*Hipertensão moderada a severa e em pacientes com alguma complicação renal (não alteram função renal); 
*Crise de abstinência de opioides (antagoniza os efeitos simpáticos da crise)
*Diagnóstico de feocromocitoma (0,3mg de clonidina tem que baixar os níveis de catecolaminas se não se inicia o tratamento)
*Stress pós operatório (seda, acalma o paciente e estabiliza a hemodinâmica) 
	Alfa metil dopa
	Também é um fármaco que atua no SNC, que é metabolizado pela via biossintética das catecolaminas. Vai ser metabolizada em a-metilnorepinefrina que é então metabolito que é um agonista a2 adrenérgico e que vai atuar também no tronco cerebral, no sistema de controle neurogênico rápido da PA. 
	Reduz a PA por diminuir a RVP no vaso sanguíneo que decorrente da diminuição do tônus simpático. Possui pouco efeito sobre o débito cardíaco e a freqüência cardíaca¹; Promove inibição da secreção de renina); pode promover pseudo-tolerância, com retenção de sais e líquidos, por isso, recomenda-se a associação com diuréticos).
	*Boa absorção oral; 
*Eliminado conjugado com sulfato ou in natura;
*Concentração plasmática máxima é alcançada em 3 hora;
* t1/2 de 2hrs com duração máxima de 6hrs em pacientes com disfunção renal; 
*Efeito perdura por 24 hrs, sendo recomendado dose única. 
	*Sedação; ressecamento da boca; ginecomastia, galactorreia, hiperprolactinemia; sinais de Parkinsonismo; 
Não relacionados ao mecanismo de ação: anemia hemolítica e hepatopatia => suspensão imediata do fármaco
	Hipertensão em pacientes que tem doença isquêmica do coração, disfunção diastólica porque ela altera pouco o DC e a FC dos pacientes. 
	Monoxidina e Rimelnidina
	Não são agonistas de receptores a2. São agonistas dos receptores i1 que tem alta afinidade por compostos imidazolinicos. Esses receptores são ativados no SNC na medula ventro-lateral, inibindo o SNS. Levando a diminuição das catecolaminas a nível periférico. 
	Diminuição da RVP por diminuir tônus simpático a nível periférico. A ação hipotensora desses fármacos não é bloqueada por nenhuma ação dos agonistas a2 adrenergicos, apenas pelos antagonistas de receptores i1 sendo considerado um controle independente do controle neurogênico rápido da PA. 
	*Administrado por via oral, absorção rápida e completa; 
*biodisponibilidade de 90% após longa dose; 
*Concentração plasmática máxima em 2 horas; 
* t1/2 2-6hrs em paciente com função renal normal. 
*Efeito perdura por 12 hrs, pode-se administrar 1x ou 2x ao dia;
*Eliminação por via urinária. 
	Xerostomia, vertigem, cefaleia, sonolência, tosse, fraqueza (astenia)
	*hipertensão arterial leve e moderada; *Hipertensão na gravidez caso a pressão diastólica da paciente seja superior a 105mmHg;
*A frequência dos efeitos adversos vai diminuindo ao longo do tratamento. 
*Podem ser usados na hipertensão refratária.
	Bloqueadores ganglionares:
Trimetafan 
	Vai bloquear o estímulo simpático a nível de gânglio simpático, através do bloqueio dos receptores nicotínicos, mas eles estão presentes tanto no SNS quanto no SNP. A inibição no SNS leva à redução do tônus simpático, o que confere os efeitos farmacológicos do trimetafan, e à elevação do tônus parassimpático, o que
confere os efeitos adversos.
	*Por diminuir o tônus simpático:
*vai diminuir retorno venoso por promover venodilatação, diminuindo a pré-carga, debito sistólico, débito cardíaco. 
*Também vai diminui a força de contração do coração, diminuindo a FC. 
*Promove vasodilatação arteriolar, diminui a RVP, diminuindo pós-carga.
Todos esses fatores levam a diminuição da PA.
	*Só é usado em âmbito hospitalar, na emergência, por infusão intravenosa lenta.
* O efeito dura 5 minutos apenas. Pode-se fazer uma injeção intravenosa cujo efeito pode durar até 15 minutos, dependendo da velocidade da infusão 
	*Efeitos parassimpáticos antimuscarinico: Constipação, xerostomia, visão turva, retenção urinaria, íleo paralitico, glaucoma, hipotensão postural (é o único efeito adverso que é decorrente da diminuição do tônus simpático devido a venodilatação). 
	Uso restrito à emergência: remoção de aneurisma de aorta, por exemplo. 
	Antagonistas a1 adrenérgicos: prazosin, doxazosin e terazosin 
	Esses fármacos vão antagonizar as ações da norepinefrina a nível de receptor a1 e de uma maneira geral vão inibir a contração e a manutenção da contração2. O sítio de ação desses fármacos são tanto veias, como artérias. 
	A diminuição da contração e da manutenção da contração nos vasos, diminuem a RVP, diminuindo a PA do paciente. 
	Enquanto o prazosin pode ser usado em doses múltiplas, doxazosin e terazosin só podem ser usados uma vez ao dia porque a meia vida deles é 4x 5x maior que a do prazosin. Podem ser administrados por via oral. são utilizados em associação com diuréticos ou com b bloqueadores ou até com outros agentes hipertensivos como os IECA.
	*Fenômeno da primeira dose3;
*obstrução nasal devido a vasodilatação dos microcapilares da mucosa nasal. 
	* tratamento da hipertensão crônica e moderada (devido a manutenção da pós-carga)
*Tratamento da Insuficiencia cardíaca4
	Antagonistas B-adrenergicos5: propranolol, pindolol, atenolol.
	Vai antagonizar as ações da noradrenalina a nível de receptor6 a nível de coração, vasos sanguíneos e nível justaglomerular. 
	O b bloqueador por efeito b1 no coração vai diminuir a força de contração o que vai levar a diminuição do débito cardíaco, também diminui a FC o que também diminui a PA do paciente. Porém nas veias, ele vai promover vasoconstrição por efeito B2, mas é uma vasoconstrição transitória. Diminui a liberação de renina já que b1 estimula o sistema renina-angiotensina-aldosterona 
	São administrados por via oral, biodisponibilidade reduzidadevido a efeito de primeira passagem (25% da dose administrada é o que resta). São muito lipossolúveis. Propranolol gera metabolitos ativos.
	*Pode precipitar asma em pacientes asmáticos por bloqueio b2;
*Retirada abrupta pode promover síndrome de abstinência, levando a taquicardia, nervosismo, angina e aumento da PA; 
*Hipertensão rebote (provocada pelo aumento da densidade de receptores b1 no coração e nos vasos devido ao bloqueio b1) 
*aumenta os níveis de TG e diminui os níveis de HDL (não pode pacientes dislipidêmicos) 
*Não podem ser administrados com AINEs porque eles inibem a formação de prostaciclinas vasodilatadoras. 
	*Atenolol: hipertensão em pacientes taquicardíacos como antiarritmico. *hipertensão moderada severa
* Pode ser usado em monoterapia, associado com diuréticos ou vasodilatadores. 
* doença isquêmica do coração e na angina de peito
* Na insuficiência cardíaca congestiva facilita o metabolismo e a performance cardíaca porque ele lentifica o coração dos pacientes. Então ele mantem esse coração em diástole.
	Antagonistas a1,b não seletivos: labetalol e caverdilol
	Como antagonista a1, eles vão inibir a contração e a manutenção da contração a nível de receptor. E como antagonista b não seletivo, vai diminuir a liberação de renina, vai diminuir as propriedades intrínsecas do coração. 
	Por antagonizar a1. Vai diminuir a contração nos vasos sanguíneos, diminuindo a RVP, diminui a PA. Por antagonizar os efeitos b1 no coração, eles vão diminuir o inotropismo, cronotropismo e dromotropismo cardíaco, diminuindo a PA.
O antagonismo no receptor a1 não vai provocar nenhum tipo de taquicardia no paciente porque ele vai tá também bloqueado no receptor b1. 7
Caverdilol 
Bloqueia o influxo de cálcio nos canais de cálcio voltagem dependente, dai a sua ação vasodilatadora no coração. Bloqueia a mobilização de cálcio no reticulo, bloqueia todas as ações de ROS que tem a ver com oxidação de ptns, peroxidação de lipídeos, apoptose. 
	Labetalol tem atividade antagonista beta não seletiva 7x maior do que atividade a1.
Caverdilol 
Tem um efeito antioxidante e antiproliferativo importante. 
	Labetalol 
*Hepatite tem que se descontinuar 
	Labetalol
*É um fármaco restrito pra uso em emergência 
Clonidina – Não altera a taxa de filtração glomerular (mantem o fluxo renal dos rins). Vasodilata tanto que pode promover retenção de sais e líquidos – associar com diurético pra evitar esse efeito. 
os antagonistas dos receptores β- adrenégicos, assim como, os inibidores da ECA, os antagonistas dos receptores de angiotensinas, e os bloqueadores de canais de Ca2+ constituem fármacos de 1a linha para o tratamento da hipertensão.
1 A crise hipertensiva rebote pode aparecer se o paciente retirar o fármaco abruptamente. Nessa caso, haverá um aumento da PA, ocasionando dor abdominal, cefaleia, taquicardia, tremores tudo isso em resposta ao estimulo simpático que não estará mais inibido. O tratamento vai depender de quanto a PA do paciente subiu, mas geralmente se usa Nitroprussiato de Sódio ou, se a pressão não subir tanto, pode se associar um b-bloqueador com um bloqueador a adrenérgico. Não se pode administrar só o b-bloqueador porque ai o tônus simpático vai ser deslocado pra alfa, promovendo vasoconstrição e aumento da RVP e PA, piorando o quadro do paciente. 
Hipotensão postural: com a venodilatação, há a diminuição do retorno venoso, com isso menos sangue chega ao coração, diminuindo o débito sistólico e, consequentemente, o débito cardíaco. Em consequência disso, menos sangue é mandado para o cérebro, causando a sensação de desmaio. 
2 Na MLV, Os receptores 1 adrenérgicos são acoplados a proteína Gq11, logo, quando ativados, ativam a fosfolipase C, gerando IP3 e com isso liberando Ca+2 do retículo (sarcoplasmático ou endoplasmático) intracelular, ativação da PKC. A liberação de inositol trifosfato (IP3) do reticulo sarcoplasmático gera liberação de cálcio a partir desse estoque intracelular de cálcio. Esse processo se chama mobilização de cálcio, que estimula a cinase de cadeia leve da miosina, que fosforila a cadeia leve da miosina, gerando contração. 
Já o aumento de proteína cinase C, que leva a fosforilação da fosfatase cadeia leve da miosina, diminuindo a atividade dessa enzima. Em consequência disso, não há a desfosforilação da cadeia leve de miosina. Uma vez que a fosfatase da cadeia leve da miosina tem a atividade diminuída, não ocorre a desfosforilação da cadeia leve da miosina e a contração permanece. 
3 Fenômeno de primeira dose acontece após o paciente usar pela primeira vez o prazosin. Ele pode sentir tontura, cefaleia, sincope ocasional, então o desenvolvimento de hipotensão postural, que tem a ver com o aumento da capacitância venosa e com a vasodilatação venosa que diminui a pressão do sangue no interior da veia, diminui o retorno venoso ao coração, diminui o DC e com isso diminui o fluxo sanguíneo cerebral. O paciente então, tem a sensação de desmaio. Só que na segunda dose, o paciente não sente mais nada porque ele desenvolve uma rápida tolerância a esse efeito nas veias e permanece somente o efeito na pos-carga e o efeito nas artérias que continua mantendo o efeito na PA. Se o paciente tiver comido uma dieta pobre em sódio e tiver feito um exercício intenso, ele pode ter uma crise severa. 
4 ICC – O nosso coração funciona numa faixa de compensação. Um coração normal ejeta toda quantidade de sangue que ele recebe. Um coração insuficiente não consegue ejetar todo sangue que ele recebe porque em algum momento na sístole ou na diástole, as fibras não tem força suficiente pra se distender e ejetar o sangue. Então antagonistas a1, por diminuírem o retorno venoso vão diminuir o volume de sangue que chega ao coração. Com isso, as fibras precisam se distender menos pra poder ejetar o sangue e então há uma melhora no debito cardíaco do paciente. Além disso, como eles promovem uma diminuição da RVP o coração vai encontrar menos resistência pra ejetar o sangue, uma vez que as artérias estarão mais dilatadas e o coração vai precisar fazer menos força pra bombear o sangue. 
5 São classificados em fármacos de 1ª geração: propranolol, timolol e pindolol (antagonistas b não seletivos; pindolol substitui o propranolol na clinca); 2ª geração: atenolol (bloqueadores b1-seletivo); 3ª geração inclui os compostos b2 seletivos com ações adicionais que incluem caverdilol e labetalol e também há os compostos de 3ª geração b1 seletivos com ações adicionais como taxolol. 
6 Receptor b1 tá no miocito cardíaco. É um receptor acoplado a ptn G. A ligação do nt estimula vai levar ao aumento de adenilato ciclase, acumulo de AMPc, aumento da ativade catalítica da subunidade da PKA, que vai fosforilar o canal de cálcio voltagem dependente, abrindo esse canal e ocorre o influxo de cálcio pra dentro da célula. Esse cálcio que entra pelo canal, pode fazer outra coisa na célula além de contrair. Ele também pode ajudar mobilizando cálcio no reticulo sarcoplasmático e isso também ocorre no coração. O reticulo sarcoplasmático expressa canal iônico que permeia cálcio, mas, normalmente, esse canal está fechado. Então, quando há a elevação de ca+2 na vizinhança desse canal, ele permite a saída do Ca+2 do reticulo. Mas se esse canal estiver fosforilado, ele permite sair mais cálcio. Fisiologicamente temos que, entra cálcio que mobiliza cálcio do reticulo, que é chamada de interação de cálcio induzida por cálcio ou cálcio libera cálcio. Na vigência do estimulo simpático, em que temos a atividade de PKA, esse fenômeno é potencializado. Esse cálcio todo vai estimular as ptns contrateis a gerar a contração. Já no vaso sanguíneo o estimulo b2 vai promover aumento de adenilato ciclase, que aumenta os níveis de AMPc e ativa a PKA que vai fosforilar ptns que promovem a remoção do cálcio do citoplasma para o reticulo sarcoplasmático, levando a vasodilatação. O estimulo b1 produz o estimulo que se chama cálcio induz liberação de cálcio.No MLV, b2 induz ao relaxamento do musculo liso vascular, fazendo vasodilatação via SERCA.
7 O receptor a1 nos vasos de resistência gera uma vasodilatação muito rápida, baixa muito rapidamente a PA isso pode ser percebido pelo presso-receptores e o coração entende isso como um defeito e o coração começa a acelerar pra restaurar a pressão. Nesse caso, isso não acontece porque no coração também tá bloqueado.