Anti helmínticos

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Anti-helmínticos
Definição: São fármacos que eliminam infecções causadas por vermes (medicamentos utilizados no tratamento de helmintoses).
Essas doenças têm a ver com falta de esclarecimento, com falta de saneamento básico, higiene precária, modificações dos próprios ambientes naturaris.
Porque poucos fármacos anti-helmínticos e antiparasitários na clínica?
Pouco investimento, porque na verdade são doenças mais prevalentes de países subdesenvolvidos, então, são fármacos que na maioria das vezes não vão ser adquiridos por uma população alvo. Então ele acaba sendo até de certa forma, um obstáculo de desenvolvimento sócio-econômico desses países.
Proliferação das helmintíases 
Tem a ver com medidas precárias de saúde pública, condições precárias de saúde do hospedeiro (essas populações têm condições de saúde precária, desnutridos, sistemas imunológicos deficientes e com isso são muito mais propensos a desenvolverem essas doenças). Além disso, essas populações têm educação sanitária e higiene pessoal muito precárias, aumento da densidade da população também é um problema porque se as populações infectadas migram pros grandes centros, acabam habitando locais públicos em conjunto e a doença vai se propagando. Controle inadequado de agentes transmissores é outro problema. 
Quando a gente fala das transmissões dessas helmintíases a gente que falar de parasito, hospedeiro e meio ambiente porque muitas vezes você adquire uma helmintíase através da alimentação, presença ou não de vetor 
Classificação das infecções
Existem dois tipos de infecção, aquelas que acometem o tubo disgestivo e ai a gente vai falar de falar de infecções causadas por nematódeos instestinais, áscaris lumbricoides comum, enterobius vermiculares (oxiúros), T. trichiura, estrongiloides, w. bancrofti. Existem também os platelmintos como as tenias que são os cestodeos. 
Esses helmintos causam infecções intestinais que podem se manifestar como diarreia temporária resolvida com medicamento, mas se a carga parasitaria for muito elevada pode se agravar e o paciente tem até que ficar internado pra tratamento. 
O outro tipo de infecção são as infecções fora do tubo digestivo vão entrar todas as infecções causadas por trematódeos que causam infecções intravasculares (todos os gêneros de schistossoma), parasitam as veias dos sistêmicas mesentéricos (S. mansoni, pode causar diarreia S. haematobio pode causar infecções urinarias que se não forem tratadas podem levar a um carcinoma e pode ser fatal), S. japônico também causa a infecção que causa diarreia. Nematodeos teciduais que parasitam fora do tecido como a W. bancrofti, W. malauy, loa loa que vão provocar doenças de pele ou mesmo elefantíase. 
Ascaris lumbricoides: Três fatores: homem, parasito e alimentos contaminados no ambiente. 
Tenia: além dos três fatores há também o hospedeiro intermediário que é a carne de porco ou bovina 
S. mansoni: cercaria parasita, penetra percutem o indivíduo que vão se banhar ou lavar roupas nos rios contaminados, entram na circulação sistêmica, caem no sistema mesentérico, ele cresce, copula, postura de ovos, eliminados pelas fezes, libera o miracideo que infecta o caramujo onde a forma evolutiva, evolui pra cercaria e vai então infectar o homem. 
Benzimidazois 
Foram descobertos na década de 1960, são fármacos que tem um amplo espectro de ação para o tratamento de diferentes nematódeos, incluindo os nematódeos comuns que causam infecções intestinais. Dentro desse contexto temos o mebendazol, tiabendazol e albendazol. Esses fármacos apresentam um núcleo fundamental que é o núcleo benzimidazólico, ou seja, um anel benzeno acoplado ao anel imidazólico, com dois locais de substituição. O tiabendazol diferentemente do albendazol que tem um carbamato em R1 faz com que os perfis farmacocinéticos e de eficácia e toxicidade são diferentes porque os benzimidazois apresentam baixa solubilidade. Então se você quer tratar uma infecção intestinal em que os vermes fiquem alojados no intestino ou no lumem do TGI, o medicamento tem que ficar lá pra ter sua ação local, então é de interesse da farmacoterapia usar fármacos que são pouco absorvidos e nesse caso isso acontece porque eles são pouco solúveis. Esse perfil de baixa solubilidade acaba sendo imprescindível pra atividade farmacológica desses fármacos. 
Os benzimidazois vão apresentar eficácia pra tratar os nematódeos intestinais, como por exemplo, infecções causadas por A. lumbricoides, T. trichiura, A. duodenalis, todos eles ficam alojados no intestino do paciente. E na infecção comum. 
O albendazol tem um perfil de solubilidade um pouco melhor e é metabolizado na sua forma ativa que tem um vd um pouco maior. Esse metabólito ativo consegue chegar em outros tecidos o que vai ser importante, por exemplo, pro tratamento da cisticercose. E além disso é indicado por tratamento da estrongiloidiase.
Mecanismo de Ação 
Todos eles por serem benzimidazóis, vão atuar da mesma forma, inibindo a polimerização dos microtúbulos de vermes sensíveis porque eles têm uma alta afinidade de ligação pela b-tubulina do verme e por isso tem toxicidade seletiva. Essa ligação com a b-tubulina, faz com que os microtúbulos não sofram polimerização e o citoesqueleto desses vermes fica destruído. E existem parasitas de vida livre, como o C. elegans que o H. Conthortus que são resistentes aos benzimidazois porque eles apresentam uma diminuição da densidade desses sítios de alta ligação no seu organismo. Então esses parasitas são naturalmente resistentes aos benzimidazóis. 
Esse modo de ação dos benzimidazóis é seletiva e obedece aquela propriedade de toxicidade seletiva porque a b-tubulina dos vermes sensíveis são muito mais sensíveis do que as nossas. 
Farmacocinética
Pequenas variações na solubilidade causa grandes variações na absorção. Se você por algum motivo propiciar um ligeiro aumento de solubilidade desses fármacos, mesmo por condições do paciente, pode ocorrer grandes desastres, e a toxicidade aumenta porque depende do perfil de absorção. 
Tiabendazol tem uma absorção muito rápida, tem um t1/2 de até 2hrs, sofre biotransformação hepática, não é metabolizado e é eliminado pela urina. 
Mebendazol vai ter um perfil de absorção pobre e errático (pode sofrer algum tipo de influência), a biodisponibilidade oral é de 22% da dose administrada porque ele sofre efeito de 1ª passagem, se liga com bastante extensão a proteínas plasmáticas, é biotransformado, t1/2 de 1 hora, não produz metabolito ativo e eliminado pela urina e fezes. 
Albendazol é pobremente absorvido, mas mais que o mebendazol, 5% do fármaco vai estar biodisponivel após a dose oral, também sofre efeito de 1ª passagem, também se liga a proteínas plasmáticas, t1/2 pode chegar a 15 horas, metabolização hepática gera um metabólito ativo que é o sulfóxido de albendazol que tem um vd aparente mais elevado do que o composto original, o que faz com que ele alcance outros tecidos e ser utilizado pra o tratamento da cisticercose e pra o tratamento da hidatidose. 
Usos terapêuticos 
	Tiabendazol
	- Larva migrans e infecção por S. stercoralois (substituição pelo tratamento com Ivermectina na estrongiloidíase intestinal).
- Tratamento da triquinose na fase inicial.
	50 mg/kg (dose única)
	Mebendazol
	- Tratamento de infecções por nematódeos intestinais (enterobiose, ascaridíase, tricuríase e ancilostomose) e infecções mistas. 
- Doença hidática cística (2ª escolha). 
	Nematódeos – 2 x 100g/dia por 3 dias
Teníase – 2 x 200 mg/dia por 3 dias
	Albendazol
	Tanto pode ser usado pra tratar nematódeos que causam infecções comuns porque é pouco absorvido, como pode ser utilizado por tratamento da cisticercose porque sua metabolização gera o sulfóxido de albendazol que tem um vd alto e consegue chegar ao tecido alvo.
	400 mg (dose única ou por 3 dias – teníase e estrongiloidíase).
Efeitos Adversos 
A incidência de efeitos adversos é baixa, somente 1% dos indivíduos apresentam efeitos adversos e por isso tem uma ampla margem de segurança. Por issoque se tiver que fazer um tratamento em massa podemos usar benzimidazóis porque eles são muito seguros, as reações adversas são muito baixas e eles são eficazes. A única coisa que a gente tem que considerar é que tem alguns casos que a gente não deve fazer. 
Mulheres gravidas não devem fazer porque estudos mostram que eles podem ser teratogênicos. 
Só devem ser utilizados em crianças após 1 ano de idade porque a segurança aumenta muito devido ao desenvolvimento das enzimas microssomais hepáticas e da BHE.
Mas de uma forma geral, os efeitos adversos são bem tolerados e os mais comuns são: 
Distúrbios gastrointestinais
Cefaleia 
Confusão mental (albendazol)
Reações alérgicas (vermelhidão e febre) – se já for individuo alérgico
Lesão hepática – principalmente albendazol que tem um tropismo pelo tecido hepático. 
Piperazina 
É um molécula pequena, amina secundária, cíclica, antigamente em combinação com a cascara sagrada fazia parte da composição do licor de cacau Xavier. Também é eficaz pra tratar ascaridíase e pra tratar enterobiose, eficaz pra tratar infecções causadas por nematódeos intestinais. 
A grande diferença no uso da piperazina pro mebendazol no tratamento da ascaridíase é que a piperazina é utilizada quando a carga parasitária é muito elevada e a presença de vermes adultos provocam oclusão intestinal no paciente e ele não consegue se alimentar, fica desnutrido, apático. Nesse caso, o paciente tem que ser internado e faz-se a associação da piperazina junto com o óleo mineral pra poder tratar esses vermes e expulsar o máximo possível desses vermes adultos do paciente. A alimentação do paciente é feita por sonda e eles não tem apetite nenhum.
Mecanismo de ação 
Ela é um agonista do receptor GABAérgico que tem a ver com a condutância de ion cloreto. Como ela age como agonista GABAergico, ela aumenta a condutância de cloreto pela membrana do verme, provocando o acumulo de carga negativa, baixa mais ainda o potencial de membrana, provocando uma hiperpolarização do tecido muscular que compõe o verme e, com isso, diminui a excitabilidade da membrana de uma forma geral e com isso o verme totalmente paralisado e ele perde a motilidade espontânea natural e totalmente flácido, relaxado porque o corpo dele não consegue contrair mais devido a esse acumulo de cloreto no tecido muscular desses vermes. 
O verme em paralisia flácida fica como se fosse uma folha, que é diferente da paralisia espastica. 
A piperazina apresenta absorção oral incompleta, o que é bom pro tratamento, a administração pode ser em dose única, sofre metabolização hepática, é eliminada pela urina.
Usos terapêuticos 
Tratamento da ascaridíase – dose única, mas a dose é elevada 3,5g
Tratamento da enterobiose – 2ª escolha (1ª escolha é o mebendazol)
Efeitos adversos
Distúrbios gastrintestinais
Urticária – alergia em pacientes 
Broncoespasmo – principalmente se o indivíduo já tiver algum contexto de doença respiratória 
Confusão mental – apesar de ser pouco absorvido 
Parestesias – câimbras nas extremidades 
Incoordenação
Todos esses efeitos parecem estar ligados a atividade agonista GABAergica, mas ele tem ação incompleta. A fração que é absorvida pode ter relação com esses efeitos 
Palmoato de Pirantel 
É uma outra molécula com espectro de eficácia contra A. lumbricoides, E. vermiculares e outros nematódeos intestinais. Primeira escolha sempre benzimadazol pra tratamento, prevenção. 
Mecanismo de ação 
Ativaçao persistente de receptores nicotínico que vai levar a abertura de canais iônicos que vai deixar passar sódio, gerando despolarização no corpo muscular dos vermes e paralisia espastica. O verme não consegue manter sua motilidade natural nesse caso porque ele fica com o corpo totalmente contraído e com o aspecto contrário ao da piperazina, totalmente enovelado. Além disso, essa ação se soma ao fato que ela pode inibir as colinestares que metabolizam a acetilcolina e provoca uma contratura maior desses vermes.
Fármaco é muito pouco absorvido por via oral, mas os indivíduos podem ter alguns efeitos adversos como exantema devido a alergia, cefaleia, tontura, confusão mental, febre. 
Na posologia, vai se fazer uma dose única de 11mg/kg (dose alta). Alguns nematódeos como T. trichiura é importante repetir o tratamento após duas semanas. Nesse caso aqui, pode se eliminar o verme inteiro, principalmente crianças. E as doses que podem provocar os efeitos adversos são doses acimas de 1g/kg. 
Pelo volume de medicamento administrado, ou seja, elevada dose, se prefere de fato, dar os benzimidazóis porque eles são mais potentes do que esses fármacos. 
Fármacos utilizados pro tratamento de infecções causadas por cestodeos 
Cestódeos também podem causas infecções intestinais 
Niclosamida 
As niclosamidas também foram descobertas na década de 1960. Usa pra o tratamento infecções causadas pelas tenias. Ela vai ser segunda escolha ao praziquantel porque o praziquantel apresenta um baixo custo e uma eficácia maior. A niclosamida só pega as formas adultas enquanto que o praziquantel pega larvas, pega as formas adultas e pega os ovos também. 
Mecanismo de ação 
Excoléx da Tenia – coroa de espinho através da qual ela fica aderida na parede intestinal 
A niclosamida provoca uma lesão irreversível do excolex do verme, destruindo esse excolex e o verme se solta da parede intestinal e vai ser eliminado pelo movimento peristáltico do intestino do paciente. Por isso que na posologia se considera uma dose de 2g/dia em dose única, por via oral no caso da teníase e duas horas depois fazer um purgativo. E o que acontece que é que esse tratamento associada a baixa higiene pessoal do paciente, as pessoas acabam se contaminando de volta. Por isso que hoje em dia se prefere fazer o uso do praziquantel. O tratamento deve durar 1 semana.
Farmacocinética
Absorção mínima pelo TGI
Efeitos adversos 
Os indivíduos podem apresentar náuseas, enjoos durante o tratamento. 
Praziquantel 
Já foi introduzido na década de 1970. Espectro de atividade é muito amplo. Fármaco de escolha pra tratar todas as infecções causadas por todas as espécies de Schistossoma, é eficaz contra os cestodeos, eficaz pra erradicar ovos, larvas e vermes adultos.
Mecanismo de ação 
Ele aumenta a permeabilidade do cálcio no corpo do verme através de canais de cálcio voltagem dependente que estão situados no corpo dos vermes. Com isso, leva-se ao influxo de cálcio, acumulo de cálcio, provoca contração de todo corpo do verme, causando paralisia espástica e morte do verme. 
Os efeitos do praziquantel são dose-dependente: 
Doses mais baixas deixa provoca diminuição da motilidade do verme e deixa ele paralisado espasticamente. 
Doses intermediaria já gerava uma desfixação da ventosa ventral do verme que o mantem aderido nas veias e dessa maneira ele se solta nas veias mesentéricas e esses vermes eram removidos vagarosamente para o fígado onde eram destruídos. 
Doses elevadas provoca lesão do tegumento do verme que é um único tecido que reveste o corpo do verme e que é totalmente responsivo e muda pra poder fugir do sistema de defesa do hospedeiro. Lesar o tegumento é uma coisa boa e expõe antígenos específicos que vão sofrer ataques e serem destruídos pelo sistema imunológico 
A dose utilizada na terapia é a dose que inclui os três efeitos. 
Farmacocinética 
Absorção completa com pico de concentração plasmática máximo de até 2 horas. Isso é bom porque o verme agora está a nível sistêmico. A fração biodisponivel é limitada porque sofre metabolismo de 1ª passagem. 
O metabolismo é um sitio importante de interação medicamentosa. Se fizer algum indutor enzimático, metaboliza mais intensamente o praziquantel, seja pelo aumento de atividade ou de enzimas que metabolizam o praziquantel e a concentração plasmática dele diminui. Ao contrario agora, se você fizer um inibidor de metabolismo como por exemplo a eritromicina, cimetidina que são os clássicos, tem uma diminuição da atividade metabolizadora do metabolismo hepático, diminui a metabolizaçãodo praziquantel, aumenta sua concentração plasmática. Isso é importante porque existe clinicamente uma forma muito grave da doença, a ascite intensa, que é um quadro muito doloroso. Nessas formas graves, tem o fígado funcionando como o indivíduo tivesse tomado um inibidor de metabolismo hepático porque a doença está comprometendo o metabolismo hepático. Nesse caso, tem que tratar também os sintomas locais, faz b-bloqueador pra diminuir a pressão de sangue no sistema mesentérico, então deve-se tratar com doses não elevadas. 
Usos terapêuticos 
Teniase, difolobotriase, himinolepsiase e esquistossomose. No tratamento da esquistossomose a dose vai variar entre 20mg e 60mg isso vai depender muito da cepa. Existem cepas que são mais resistentes do que outras.
Efeitos Adversos 
Dores abdominais
Náuseas 
Cefaleias
Sonolência 
Dores musculares 
Contraindicações 
Não deve ser utilizado no tratamento da cisticercose ocular porque como atua no tegumento do verme, pode causar um dano irreversível no olho do paciente. 
Deve-se evitar o uso quando se faz tarefas que requerem alerta mental porque ela causa sonolência. 
Curiosidade – O tratamento do praziquantel contra esquistossomose em associação com o artemether? 
Ele é utilizado inicialmente pro tratamento da malária. Ele é um derivado semissintético da artemisia annua e o artemether começou a ser utilizado la na Ásia. Ele também é utilizado pra tratar infecções causadas pelo S. masoni então hoje em dia a proposta de tratamento em massa em regiões que a esquistossomose é endêmica é se usar a associação porque você dá uma dose menor, eficácia pra inicio da infecção e contra os vermes que escapam do tratamento. 
Oxaminiquina 
Só é utilizado na América do Sul e é especifico pra tratar infecções causadas por S. mansoni, mas a primeira escolha ainda é o praziquantel. É um pró-fármaco. 
Esse fármaco ao agir sobre o S. mansoni, eles são captados pelo corpo do verme, sofre uma conversão enzimática, forma um intermediário instável que é um éster difosfato, que é convertido ao fármaco ativo que é um carbocátion. Esse carbocátion alquila o DNA do verme e o verme morre. 
Usos terapêuticos 
É a segunda escolha em relação ao praziquantel é usado em dose única. S. mansoni
Efeitos adversos 
Distúrbios psiquiátricos e convulsões, ânsia de vômito e vômito, dor de cabeça, tontura, sonolência, anorexia, urticária. Causa alterações no eletroencefalograma.
Ele só é usado no brasil porque a única espécie de S. é a mansoni.
Contraindicados 
Insuficiência hepática, renal ou cardíaca que porque eles são eliminados por via urinaria após a metabolização e insuficiência cardíaca porque eles provocas algumas alterações no eletrocardiograma e também contraindicado pra quem tem convulsões porque pode gerar convulsões. 
Dietilcarbamazina 
É utilizada no tratamento de infecções causadas pela W. bancrofti. 
O mecanismo de ação não é bem definido. 
O fármaco provoca uma modificação no corpo do parasito que envolve algum tipo de exposição de antígeno e esse verme vai ser eliminado pelo sistema imunológico do indivíduo. 
A filariose tem algumas fases como a que a filária está circulando e parece que essa forma evolutiva é sensível a esse fármaco. 
Farmacocinética 
É bem absorvido por via oral, sofre metabolismo no fígado, formando a dietilcarbamazina n-óxido que é o seu metabólito ativo, é eliminada in natura ou após metabolização. 
A dose tem que se ajustar em pacientes que tem insuficiência renal porque o paciente tem dificuldade de eliminação ou que tem o PH alcalino na urina porque, de alguma forma, o ph também dificulta a eliminação do fármaco senão não consegue eliminar o fármaco. 
Uso terapêutico 
Ele é utilizado como primeira escolha no tratamento da filariose e da eosinofilia pulmonar tropical causado por W. bancrofti e Brugia malayi, respectivamente. Também é utilizado no tratamento da loíase que é causada por L. loa como primeira escolha, apesar das reações as microfilárias mortas e tem que suspender o tratamento e fazer o uso de corticoide ou anti-histaminico pra poder tratar as reações inflamatórias. Por isso que a dietilcarbamazina não é utilizada no tratamento em massa. É a segunda escolha na oncocercose devido também as reações inflamatórias provocadas pelas microfilárias mortas. 
Efeitos adversos 
Fraqueza, alargamento dos gânglios linfáticos – são efeitos acentuados no caso da oncocercose. 
Precaução se for fazer de qualquer forma, tem que tratar o paciente previamente com glicocorticoides ou anti-histamínicos. 
Ivermectina 
É uma molécula enorme, derivado de um produto natural, abrange nematodeos teciduais e intestinais. Como é um fármaco seguro e com poucos efeitos que comprometem o tratamento ela é utilizada pra tratar populações com uma infecção ou com infecções causadas por dois parasitos diferentes. Se usa muito a associação da invermectina com albendazol porque ai você garante o tratamento contra filariose e infecção por outros nematódeos intestinais. 
Mecanismo de ação 
Abre canais de cloreto regulados ou sensíveis ao glutamato que só existem no parasito. Esses canais estão presente ao longo do tubo digestivo do verme. O que acontece é que ao abrir esses canais também hiperpolariza as células do tecido muscular do tubo digestivo do verme, com isso essa musculatura relaxa e ele não consegue deglutir e morre, literalmente, de forme, inibe o comportamento alimentar do verme. 
Resistência
A ivermectina ela deixou de ser eficaz pra alguns vermes como por exemplo H. contortus porque os canais de cloreto sensíveis ao glutamato sofreram algum tipo de alteração genética e eles perderam afinidade pela ivermectina.
Mas o mecanismo mais comum de resistência é através da glicoproteína P que é uma bomba de efluxo. Ela tá muito presente na BHe. A ivermectina é substrato da glicoproteína p e o S. mansoni apresenta essa glicoproteína P e ele é resistente a ivermectina. 
Farmacocinética 
Via oral em dose única, concentração plasmática atinge níveis eficazes em no máximo 5 horas. Agora a depuração já é mais lenta. O tempo de depuração plasmática é lento porque a meia-vida é de 57 hs. Ela é muito lipossolúvel, bem mais que todo o resto dos fármacos. Então ela vai tender a se acumular nos tecidos orgânicos. Na ptn plasmática ela também é estocada mas não é o principal (liga-se efetivamente 93% a ptn plasmáticas). Sofre intensa metabolização hepática porque ela só vai conseguir ser eliminada por causa da metabolização pois é um fármaco muito lipossolúvel. A eliminação é feita nas fezes in natura ou na forma de metabólitos.
A ivermectina tem alguma afinidade pelo receptor gabaergico que aumenta a condutância do cloreto. Então, de qualquer forma, apresenta baixos níveis de ivermectina no cérebro e os receptores gabaergicos centrais também pelo fato que a afinidade dos receptores também é muito baixa. Além disso, há a glicoproteína P na BHE que joga a ivermectina pra fora, protegendo esses receptores, garantindo a segurança do fármaco. 
Usos terapêuticos 
Tratamento da oncocercose, filariose, estrongiloidiase. Eficaz contra nematódeos teciduais e intestinais.
Efeitos adversos 
Vermelhidão cutânea, cefaleia, dores musculares nas junções dos gânglios e reações inflamatórias que geram alergia que são ocasionadas pelas microfilarias mortas. 
Contraindicações
Não administrar ivermectina no caso de enfraquecimento da BHE. Se o cara for portador de filariose e tiver algum grau de meningite, tripanossomose africana não pode fazer isso porque ela vai atravessar. Evitar a coadministração com benzodiazepínicos e álcool porque eles se ligam ao receptor gabaergico, alterando a condutância do cloreto. Interações com fármacos que são metabolizados pela mesma isoforma da CYP, devem ser evitados e não administrar em crianças menores de 5 anos e grávidas.