aula 01 alice história do desenvolvimento de fármacos

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Química Medicinal SDE170 
 
 
 
 
Profª: Drª Alice Rodrigues de Oliveira Araruna 
e-mail: farmalix@yahoo.com.br 
2017.2 
Química Medicinal SDE170 
• Plano de ensino: 
 
 
 
 Ementa: Estudo das relações entre estrutura 
química e propriedades físico-químicas com a 
farmacocinética e a farmacodinâmica de compostos 
bioativos. Conhecimento das ferramentas empregadas 
para descoberta e otimização de medicamentos. 
Química Medicinal SDE170 
• Objetivos Gerais: 
 
 
 Conhecer os conceitos que regem as relações entre 
estrutura química e atividade farmacológica. 
 
• Objetivos Específicos: 
 
 Entender a relação entre propriedades físico-químicas e 
atividade biológica; 
 
 Compreender a teoria de receptores de 
 fármacos em nível molecular; 
 
Fonte: www.docentes.esalq.usp.br 
Química Medicinal SDE170 
 
 Entender como estruturas químicas de fármacos irão interagir 
com macromoléculas biológicas através de forças 
intermoleculares; 
 
 Relacionar diferentes conformações e configurações 
estereoquímicas com diferença de afinidade e seletividade de 
fármacos por seus receptores biológicos; 
 
 Conhecer técnicas empregadas no planejamento e otimização 
de novos fármacos; 
Fonte: www.docentes.esalq.usp.br 
Química Medicinal SDE170 
 
 Compreender o metabolismo de xenobióticos, de forma a 
identificar prováveis metabólitos de fármacos; 
 
 Entender modificações estruturais empregadas na otimização 
do perfil farmacocinético de medicamentos. 
 
 
• Procedimento de Avaliação 
 
 Relatórios de atividades práticas 20% Provas teóricas 80%. 
Fonte: www.docentes.esalq.usp.br 
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• Bibliografia Básica 
 
 
 BARREIRO, E.J., FRAGA, C.A.M. Química medicinal: as 
bases moleculares da ação dos fármacos 2ª ED.. Porto 
Alegre: Artes Médicas, 2008. 
 
 THOMAS, Gareth. Química medicinal: uma introdução. Rio 
de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. 
 
 ANDREI, César Cornélio (Org.) et al. Da química medicinal à 
química combinatória e molecular: um curso prático. São 
Paulo: Manole, 2003. 
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• Bibliografia Complementar 
 MONTANARI, C.A. (org) Química Medicinal: Métodos e 
fundamentos em Planejamento de fármacos. São Paulo, EdUSP / 
FAPESP, 2011. 
 
 BRESOLIN, T.M.B., CECHINEL FILHO, V. Fármacos e 
Medicamentos: Uma Abordagem Multidisciplinar. São Paulo: 
Santos, Gen / Santos Editora, 2010. 
 
 WERMUTH, Camille G. Practice of medicinal chemistry. 2nd ed. 
Amsterdam: Academic, 2003. 
 
 WILLIAMS, David A.; LEMKE, Thomas L. Foye's principles of 
medicinal chemistry. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, c2002. 
 
 AVENDAÑO LÓPEZ, María del Carmen (Coord.). Introducción a la 
químicafarmacêutica. 2. ed. Madrid: McGraw-Hill, c2001. 
História do Desenvolvimento de 
Fármacos 
• A Diversidade Molecular dos Produtos Naturais 
 
 
 
 
Fonte: www.ervasnaturais.wordpress.com 
Jurema-Preta (Mimosa nigra) 
Ayahuasca – Sant‟Daime (Banisteriopsis caapi) 
Alcalóide - Triptaminas 
 1H-indol 3-etanamina 
Cactos - Peiote (Lophophora 
Williamsii) 
Mescalina 
3,4,5-trimetoxifenilamina 
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Mescalina 
3,4,5-trimetoxifenilamina 
Alcalóide - Triptaminas 
 1H-indol 3-etanamina 
5 –Hidroxitriptamina 
(Serotonina) 3,4-dihidroxi-feniletanamina 
(Dopamina) 
• A Diversidade Molecular dos Produtos Naturais 
 
 
 
 
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• Produtos Naturais Vegetais 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Efedrina – Origem vegetal (Ephedra spp.) Catecolamina - Adrenalina 
 
 Broncodilatador; 
 Tratamento da asma e 
descongestionante nasal. 
Semelhante 
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• Produtos Naturais Vegetais 
 
 - Curare 
 
 
 
 
 
 
 
Menispermácias - curare 
Tubocurarina 
bisbenziltetraidroquinolínico 
succinilcolina 
Pancurônio 
Acetilcolina 
Inspirou o surgimento da 
classe terapêutica dos 
bloqueadores ganglionares 
– relaxantes musculares – 
úteis em cirurgias. 
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• Produtos Naturais Vegetais 
 
 - Tratamento do câncer 
 
 
 
 
 
 
 
Paclitaxel 
 Isolado das cascas d arvore Taxus 
brevifolia nutt; 
 Estabilização de microtúbulos; 
 Tratamento câncer de ovário e 
mama. 
 Barreiro et al, 2008 
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• Produtos Naturais Vegetais 
 
 - Alcalóides Indólicos da Vinca (Vinca rosea) 
 
 
 
 
 
 
 
Vincristina Vimblastina 
 
 Ciclo-fase específicos (liga-se a proteínas microtubulares do fuso 
mitótico causando interrupção na metáfase); 
 Tratamento leucemia aguda. 
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• Produtos Naturais Vegetais 
 
 - Inibidores da Acetilcolinesterase 
 
 
 
 
 
 
 AChE 
Huperzina-A 
Galantamina 
 (Huperzia serrata) 
 (Galanthus worownii) 
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• Produtos Naturais Vegetais 
 
 - Antagonista do GABA (receptores GABAA e GABAC) 
 
 
 
 
 
 
 
Bicuculine Dicentra cucullaria 
 Maior afinidade pelos 
receptores; 
 Utilizada na 
neurofarmacologia 
como “marcador” dos 
receptores centrais do 
GABA; 
 Simula os efeitos da 
eplepsia, sendo 
utilizada para seu 
estudo. 
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• Produtos Naturais Vegetais 
 
 - Digitálicos Glicosídicos 
 
 
 
 
 
 
 
Digitalis purpurea 
Digoxina 
 Baixo índice terapêutico; 
 Tratamento insuficiência cardíaca e arritmias; 
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• A Diversidade Molecular dos Produtos Naturais Não-
Vegetais 
 
- Penicilina - Cefalosporinas 
 
 
 
 
 
 
 
 
Estrutura Geral das Penicilinas 
Penicillium notatun 
 Fungo - Cephalosporium acremonium 
Estrutura Geral das Cefalosporinas 
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• A Diversidade Molecular dos Produtos Naturais Não-
Vegetais 
 
- Daunorubicina - Doxorubicina 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Antineoplásicos (interação entre os pares de 
bases nucleotídeos; 
 Unidade naftoquinônica – principal grupamento 
farmacofórico; 
 Streptomyces sp. 
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• A Diversidade Molecular dos Produtos Naturais Não-
Vegetais 
 
- Alcalóides do Ergot (Claviceps purpurea) 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ácido lisérgico 
 Efeito ocitócico. 
LSD – Aibert Hoffmann (1943) 
 
Natureza amídica + 
hidrofóbico, ˃ [ ] 
atravessa a BHE; 
ligação aos receptores 
serotoninérgicos; 
Amidases centrais 
hidrolisam, obtenção do 
ácido original, acúmulo 
no SNC , efeito „rebote‟ 
(tempos depois) 
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• A Diversidade Molecular dos Produtos Naturais Não-
Vegetais 
 
- Protótipo das estatinas (Penicillium citrinum) 
 
 
 
 
 
 
 
 
Compactina 
Inibidor da enzima Hidrosimetilglutail coenzima A 
redutase (HMGCo-A redutase). 
 
Sinvastatina 
 
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• Produtos Naturais de Origem Marinha 
 
- Monoalido - Contignasterol 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Inibidor da fosfolipase A2; 
 Isolado de espéceis de esponjas do pacífico 
(Luffariaella variables). 
 Alvo terapêutico? 
 Isolado da esponja Petrosia contignata 
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• Produtos Naturais de Origem Marinha 
 
- Azidovudina (AZT) - Misoprostol 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Inibidor transcriptase reversa; 
 Identificadas em algas marinhas. 
 Obtido após estudos realizados com 
corais Plexaura homomalla que 
forneceram importantes informações 
sobreas prostaglandinas; 
 Análogo à PGE; 
 Tratamento úlcera gástrica e duodenal. 
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 Palitoxina 
 Altamente complexa; 
 Isolada de corais Palythoa tuberculosa; 
 Origem lendária; 
 Toxicidade por inibição bomba sódio/potássio. 
 
Coral Zoanthus (Créditos 
Sanackas/hdrcreme) 
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• O Acaso Na Descoberta de Fármacos 
 
 Antibióticos β-lactâmicos 
 
- Penicilina-G: 
 
 Teve sua ação antibiótica reconhecida em 1930; 
 
 Inibição da proliferação de Estafilococos semeados em placas; 
 
 Identificação de metabólitos do fungo Penicillum notatum com 
ação antibacteriana; 
 
 Descoberta da penicilina = início da antibio- 
ticoterapia. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Alexander Fleming 
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Penicilina 
• O Acaso Na Descoberta de Fármacos 
 
 Estrutura peptídica que comporta o grupo 
farmacofórico; 
 
 Semelhante ao grupamento terminal D-Ala-D-Ala 
do peptidioglicano; 
 
 Natureza peptídica – não resiste à acidez gastrointestinal. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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• O Acaso Na Descoberta de Fármacos 
 
 - Ansiolíticos Benzodiazepínicos 
 
 Leo Sternbach, laboratório Roche – Suiça; 
 Interesse pelo núcleo benzoeptoxidiazina. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Obtenção do clordiazepóxido - produto 
intermediário; 
 Molécula extremamente ativa; 
 1960 início da comercialização; 
 Desenvolvimento dos derivados. 
 
Clordiazepóxido 
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• O Acaso Na Descoberta de Fármacos 
 
 - Sulfas Diuréticas 
 
 Fase da Sulfoterapia; 
 
 Observação de poliúria em animais tratados; 
 
 Descoberta das propriedades diuréticas; 
 
 Inibição anidrase carbônica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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• O Acaso Na Descoberta de Fármacos 
 
 - Sildenafil (Viagra) 
 
 1980, laboratório Pfizer – estudos com agentes cardioativos que 
atuavam nas enzimas fosfodiesterases (PDEs); 
 
 Inibidores das PDE5 – aumento [ ] de NO – vasodilatação; 
 
 Indicado tratamento da angina; 
 
 
 
 
 Desenvolvimento do sildenafil e início 
da clínica em 1991 – distúrbios cardiovasculares; 
 
 Constatação de PDEs no músculo dos corpos 
cavernosos – efeito colateral – alteração da indicação clínica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Sildenafila 
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• Fármacos Descobertos a Partir do Estudo do 
Metabolismo 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Bioativação oxidativa da lucantona; 
 
 Atividade anti-helmíntica (Schitossoma mansoni); 
 
 Formação de espécies reativas letais ao parasita. 
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• Fármacos Descobertos a Partir do Estudo do 
Metabolismo 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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• Fármacos Sintéticos 
 
 
 Fármacos disponíveis na terapia moderna são em sua ampla 
maioria de origem sintética (85%); 
 
 Geralmente aquirais; 
 
 Presença de heteroátomos (S, O, F, Cl); 
 
 Inibidores de enzimas; 
 
 Antagonistas de receptores 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Fármacos 
 Sintéticos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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• Fármacos 
 Sintéticos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Barreiro et al 2008 
Árvore Cronológica da Descoberta de Fármacos 
Barreiro et al 2008