Receptores Intracelulares

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Receptores Intracelulares 
Os receptores intracelulares são, apenas, intracelulares. Não há divisão entre eles, com há entre os receptores extracelulares de superfície. Os receptores intracelulares podem ser encontrados ou já no núcleo ou no citoplasma, ambas esperando uma molécula ligante. Também é importante lembrar que que as moléculas ligantes sinalizadoras desses receptores são lipossolúveis, o que permite que essas substancias atravessem a bicamada lipídica e chegue até seu respectivo receptor.
	
	
Hormônios como o Cortisol, Estradiol e Testosterona são hormônios derivados do Colesterol, também há a Vitamina D, Ácido Retinóico e Tiroxina são todos hormônios que possuem receptores intracelulares.
 
Vimos que as respostas advindas das moléculas sinalizadoras podem ser uma resposta rápida ou uma resposta lenta. No caso dos receptores intracelulares essa resposta é, obrigatoriamente, uma resposta lenta. Isso ocorre porque os receptores intracelulares acionam fatores transcricionais e geram/modulam a expressão gênica. Entretanto, isso não significa que não haja respostas rápidas, eventualmente elas acontecem.
 
 
O receptor intracelular está associado a um complexo inibitório que, por sua vez, esconde o sitio de ligação do receptor ao DNA – que é o que vai regular a expressão genica. Quando a molécula sinal se liga ao seu domínio de ligação ele gera uma mudança conformacional que desacopla esse fator inibitório e o domínio de ligação ao DNA passa a ficar exposto. Então esse complexo: molécula sinal mais receptor entram no núcleo, se já não estiverem lá e passa a ter uma associação por esse reconhecimento do domínio de ligação ao DNA. O complexo reconhece uma região do DNA se liga a ele e começa a induzir a transcrição nele.
Todos esses receptores: do cortisol, estrogênio, progesterona e da vitamina D são receptores que possuem um domínio de ligação ao DNA. Significa que tem uma resposta lenta – se liga ao DNA e induz uma expressão genica.
No Eixo-Hipotalâmico-Hipofisário tecido alvo, temos hormônios que saem do hipotálamo atingem os seus receptores, nesse caso por serem hormônio peptídicos os receptores são de superfície – na grande maioria receptores associados a proteína G que estão nas células nervosas. Os hormônios hipotalâmicos estimulam as células da hipófise a liberar um outro hormônio que daí atingem sua respectiva célula alvo.
EX.: Hipotálamo libera TRH – TRH atinge receptores associados a proteína G na hipófise – estimula a adenohipofise a liberar TSH – TSH atingem seus receptores também associados a proteína G, tanto Gs quanto Gq, na tireoide (órgão alvo) – AMPc ativa PKA que estimula a tireoide a liberar T3 e T4 através da abertura de canais de cálcio além de estimular uma resposta transcricional – T3 e T4 já possuem a capacidade de atravessar a membrana e atingem seus receptores intracelulares.
EX2.: Hipotálamo libera CRH – CRH atinge receptores associados a proteína G na hipófise – estimula a adenohipofise a liberar ACTH – ACTH atingem seus receptores também associados a proteína G nas adrenais (órgão alvo) – estimula o córtex das adrenais a liberar corticosteroides, principalmente cortisol – os corticosteroides já possuem a capacidade de atravessar a membrana e atingem seus receptores intracelulares. 
EX3.: funcionam da mesma forma os hormônios FSH e LH.
O Cortisol é importante na liberação para uma série de hormônios. Então quando temos o colesterol e precisamos produzir hormônios do tipo mineralocorticoides, glicocorticoides e androgênios – é a partir do cortisol, através de enzimas que auxiliam e contribuem para se alcançar os hormônios necessário. Então a partir de uma única molécula nós temos a produção de diversos hormônios que possuem uma enzima responsável na sua conversão. É através dessas enzimas que se é possível modular a expressão gênica.
 
No caso do hormônio da tireoide, T3 e T4 eles são produzidos a partir da tiroglobulina (produzida nas células foliculares), uma molécula grande rica em tirosina, possui mais de 70 aminoácidos de tirosina. Nos resíduos de tirosina você recebe os iodetos e na hora que começa a conjugar os iodetos nas porções de tirosina você vai formando através da peroxidase, a partir da tiroglobulina, os hormônios DIT, MIT, T3 e T4. MIT e DIT ficam retidos nas células, elas nunca são exocitadas e T3 e T4 são exocitados. Só há ligação com o receptor o hormônio T3. Quando T4 chega na célula alvo ele precisa ser convertido em T3 para se ligar ao receptor e assim induzir a expressão gênica. Na corrente sanguínea, a maioria dos hormônios tireoidianos são transportados associados as proteínas transportadoras e uma menor parte na forma livre. Isso também ocorre com a testosterona. A resposta para esse fato é simples, os hormônios são transportados associados a proteínas para que haja maior e melhor distribuição dessas substancias nos tecidos do organismo, as proteínas “aumentam” a meia-vida dos hormônios afim de garantir essa distribuição.
Os receptores intracelulares comumente se associam a dímeros, ou homodímeros ou heterodímeros. Quando os hormônios se ligam a seus receptores esse dímero que se liga ao DNA. Ou ele se ele se forma com um heterodímero – o mais comum é o do receptor de ácido retinóico. O fato é, precisa-se estar ligado a esse complexo de dímeros para que haja ligação com o DNA e indução de transcrição gênica.
No caso do T3 existe uma região que está inibida e é ativada quando T3 se liga ao sitio de ativação. Ou seja, na presença do hormônio, o receptor de T3 é ativado e dessa forma é induzida a transcrição gênica. Na ausência do hormônio temos a presença de fatores inibitórios/repressores associados ao sitio que se liga ao DNA. Com a ligação do hormônio ao seu respectivo receptor os fatores repressores são desassociados e cofatores são acoplados aos fatores transcricionais, unindo-os, e dessa forma irão induzir a transcrição gênica. 
 
 
Quando falamos do ACTH e do cortisol devemos lembrar que eles apresentam um ciclo de produção circadiano. O que significa que ele oscila entre noite e dia. Também vale ressaltar que o cortisol é um hormônio de extrema importância, já que ele é responsável pelo estresse e da vigília. Ou seja, ao dormimos temos uma baixa na produção de cortisol, por isso, indivíduos que trabalham pela noite tem problemas com o cortisol porque altera essa oscilação. Às 8 horas da manhã temos o maior pico de cortisol e às 00:00 horas temos o maior vale, ou seja, a menor produção de cortisol. É a partir desses dados que, quando há necessidade, é receitado doses de cortisol com horários marcados. E também quando há necessidade de dosar o cortisol do paciente, ele deve ir com horário marcado, afim de garantir resultados fieis.
O colesterol usado pelo corpo pode ser de origem endógena, produzido no reticulo endoplasmático liso, ou ter sido capturado do LDL, via receptor na membrana. 
O cortisol também é transportado via transportadores, em sua maior parte, mas também é encontrado na sua forma livre na corrente sanguínea. Contudo, ao chegar na célula, ele atravessa a membrana e se liga aos seus receptores intracelulares que se encontram no citosol. Esses receptores estão em sua forma inativa junto com fatores inibitórios e a proteínas do tipo HSP (Heat Shock Protein – Proteínas do choque térmico), ou também conhecidas como chaperonas, proteínas funcionalmente relacionadas envolvidas no dobramento e desdobramento de outras proteínas. Sua expressão é aumentada quando as células são expostas a temperaturas elevadas ou a outras formas de estresse. Este aumento de expressão é regulado transcricionalmente. Além disso estão associados a fatores inibitórios.
Os dímeros têm a capacidade de entrar no núcleo e se ligar ao DNA.
 
O cortisol tem uma ação extremamente rápida e eficiente, já que possui receptores em quase todas as células do organismo. É usado amplamente na clínica devido sua capacidade anti-inflamatória absurda.É encontrado com frequência nas bombinhas para asma. Quando há a inalação do cortisol presente na bombinha ele entra na célula, se liga ao seu receptor, desacopla HSP e se torna um complexo ativo que entra no núcleo e inibe um outro fator transcricional chamado de NF-kB (NF-kappaB), que é um fator transcricional responsável pela inflamação que estará produzindo todos os moderadores químicos da inflamação (interferons, TNFα, interleocinas etc.). Então o complexo ativado do cortisol bloqueia a produção de todos esses mediadores químicos no núcleo. Além disso, o cortisol induz a produção de um fator inibitório de NF-kB que vai inibir esse fator transcricional tanto no núcleo quanto no citoplasma, impedindo que NF-kB entre no núcleo e induzir a produção dos mediadores da inflamação. Se imaginarmos um macrófago, que é uma das células mais importantes no processo inflamatório, sob efeito do cortisol essa célula será desativada do processo inflamatório. Contudo, não se deve fazer uso prolongado de corticoide, pois essa substancia pode alterar o eixo-hipotalâmico-hipofisário, apesar de exercer grande função em processos fundamentais no organismo, como é o caso do processo inflamatório.
 
Ou seja, no caso do macrófago, o cortisol impede a produção de interleucina-1 – sem interleucina-1 não há febre e não aciona as células T (linfócitos) – se as células T estiverem ativas elas são inibidas e não produzem as interleucina-2 e 6 – sem as interleocina-2 e 6 não há proliferação de mais células T e não produção de TNFα (uma substancia extremamente patogênica e muito importante na modulação da resposta inflamatória).
 
Excesso de Cortisol – Síndrome de Cushing
A síndrome de Cushing causa sintomas e complicações sérias como obesidade centrípeta, isto é, ocorre na face e no abdome, mas não nos membros que, ao contrário, são finos e com atrofia da musculatura, o que causa fraqueza muscular. Aparecem estrias largas e de cor violeta (geralmente no abdome e raiz dos membros devido a diminuição do tecido conjuntivo pela quebra de colágeno) equimoses (manchas roxas) frequentes, pode levar o paciente a desenvolver osteoporose), além disso, faz modulação de tônus emocional e vigília e aumenta a filtração glomerular e depuração de água (acumulo de água – inchaço, ou seja, o que o paciente engorda por consequência do cortisol não é por acumulo de gordura e sim retenção de liquido). Pode levar ao diabetes e hipertensão e pode ser causada por uso excessivo de corticoide, por via oral, injetável ou mesmo tópica, como nasal ou pela pele; mas pode ser também decorrência de produção excessiva de cortisol (corticoide produzido nas suprarrenais), seja por tumor das suprarrenais (também chamadas adrenais) ou por tumor produtor de ACTH, que é o hormônio hipofisário que estimula as adrenais.
O efeito metabólico do cortisol é o de estimular a gliconeogênese e a quebra de glicogênio. Ou seja, o cortisol possui uma capacidade hiperglicemiante muito alta. Quando temos uma descarga de estresse muito grande nós temos uma hiperglicemia por esse fato, o cortisol é o hormônio de estresse e acompanhando essa hiperglicemia temos um pico de insulina que vai redirecionar a glicose no sangue para outros tecidos, no caso, o tecido adiposo, onde será armazenado. É ai que surge a gordura localizada, gordura centrípeta. 
O tumor produtor de ACTH pode estar localizado na própria hipófise e, nestes casos, costuma ser benigno, muito pequeno e recebe o nome de Doença de Cushing. Ou surgir em outros locais como, por exemplo, no pulmão. Paciente com suspeita de Síndrome de Cushing precisa de vários exames para ter o correto diagnóstico, que orientará o tratamento.
 
 
Apesar das consequências negativas que o cortisol pode causar, no caso dos asmáticos há um custo-benefício maior, já que, sem esse hormônio paciente pode morrer. Além disso, a ação localizada que o cortisol presente na bombinha desempenha é menos prejudicial, quando comparada a ação do cortisol usado por via venosa.
Vale ressaltar que o cortisol é de extrema importância na maturação fetal. Por isso, quando há suspeita de parto prematuro o médico administra duas doses de cortisol dentro de 48 horas para que haja maturação rápido do feto, principalmente do tecido respiratório, que é o último tecido a maturar durante o desenvolvimento fetal – leva 34 semanas.
Quando falamos da testosterona devemos saber que “seu” receptor está no citoplasma associado a fatores inibitórios. Contudo, a testosterona não tem ligação direta com seu receptor. Quem faz essa ligação é o DHT (di-hidrotestosterona). Ou seja, a testosterona precisa ser convertida em DHT pela 5-α-redutase. Existem fármacos que inibem a 5-α-redutase, sem essa enzima não há conversão de testosterona em DHT e por consequência não há a ação dos seus receptores e manifestações de sua função, isso é usado para quem tem hiperplasia prostática benigna.
 
 
No caso na vitamina D também temos receptores intracelulares que vão induzir a transcrição gênica no núcleo. A vitamina D está relacionada com a luz solar, o organismo produz essa vitamina na pele, primeiramente e depois a pré-vitamina D produzida vai para os rins e fígado onde será transformado na vitamina D, propriamente dita. A suplementação é eficiente, porém, se houver uma patologia associada aos receptores dessa vitamina nem mesmo a suplementação será capaz de suprir as necessidades do organismo. 
 
 
Nessa parte da aula Vitor falou da amiga dele que foi diagnosticada com ELA, mas não desenvolveu os sintomas clássicos da doença, e relacionou a patologia com a carência de vitamina D, que poderia ser a causa desse problema. Contudo não há como ser provado, pois não há estudos que indiquem a carência de vitamina D como um fator desencadeador de sintomas similares ao da ELA.