Casos clínicos - endocrinologia

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Fisiologia Endócrina Morfofuncional 2
Caso Clinico 1
Paciente de 16 anos, vem à consulta referindo aumento na velocidade de
crescimento desde os 8 anos de idade, superando o padrão do canal de
crescimento da família. Procurou o pediatra anteriormente, que realizou
exames e a família foi informada que apesar da criança estar crescendo
rapidamente, o hormônio de crescimento estava em baixas concentrações,
porém com a IGF-1 elevada.
Questões para orientação de estudo:
1. Trata-se de um defeito relacionado ao pré-receptor, receptor ou pós-
receptor?
O aumento da concentração do IGF-1 pode ser consequência de um defeito
relacionado tanto ao próprio receptor quanto no pós-receptor do hormônio do
crescimento GH. Isso se justifica porque o GH é um hormônio secretado pela
adeno-hipófise e vai agir em decorrência da ativação de um receptor específico
do GH que, por sua vez, faz parte da família dos receptores de citocina.
Esse processo ocorre da seguinte forma: o GH, que possui 2 sítios de ligação,
vai modificar sua estrutura conformacional após sua ligação com o GHR com o
objetivo de ativar as funções da tirosina quinase do JAK-2. A JAK-2 vai agir na
transdução dos sinais e ativar as STATS (signal transducers and activators of
transcription), principalmente a STAT-5 que vai induzir a expressão do gene
codificador de IGF-1.
Já um possível defeito no pós-receptor é encontrado quando não houver a
devida desativação da via apresentada acima - JAK/STAT - pelas proteínas
SOCS, e então, a secreção de IGF-1 vai continuar ocorrendo
descontroladamente.
2. Quais as características bioquímicas dos hormônios envolvidos nesse
eixo hormonal?
GH (hormônio de crescimento): Faz parte da familia mamosomatotrófica, sua
producao esta regulada pelo cromossomo 17, sua estrutura química consiste
em 191 aa’s com 2 pontes dissulfeto e possui duas isoformas circulantes: 22
kd, que é a forma bioativa e a de 20 kd.
GHRH (Hormônio liberador do hormônio de crescimento): É um peptídeo
derivado de um precursor de 108 aa’s que estimula a secreção do GH. Além de
possuir 3 formas moleculares distintas: 1-44 NH2 que é a forma bioativa, 1-40
OH e 1-37 OH.
Ele é um receptor que não cai na circulação sistêmica (então não é possível
dosá-lo), cai na circulação restrita hipotálamo-hipofisária e dessa forma ele
chega ao sistema porta com o objetivo de ser transportado do hipotálamo para
a estimulação da célula somatotrófica. Quando ocorre esse transporte, ele
consegue atingir o seu receptor na hipófise, um receptor para proteína G.
Dessa forma, ele segue 3 passos: reconhecimento do hormônio pelo receptor,
sofre dissociação das subunidades alfa, beta e gama (alteração
conformacional) e por fim, a ativação de um efetor (adenilato ciclase) que gera
um segundo mensageiro para permitir a ativação das quinases e,
consequentemente, seu funcionamento.
IGFs: Insulin-like growth factor, são responsáveis pelo crescimento
osteoarticular, ou seja, pelo crescimento linear do indivíduo. ElA age no mesmo
receptor da insulina que é a tirosina kinase. Que são transportadas pelas
IGFBPs 1 a 6, sendo a IGFBP 3 a de maior afinidade pelo IGF-1.
IGF-1: é a mediadora de algumas ações do GH, é um produto sintetizado a
partir da ordem do GH. 70 aa’s.
IGF-2: Expressa em tecidos fetais, 67 aa’s
Somatostatina: É um hormônio inibitório do GH e do TSH, onde sua síntese
ocorre no núcleo paraventricular, no pâncreas, TGI e células C tireoide. É um
peptídeo derivado de um precursor de 116 aa’s e possui 2 formas moleculares
distintas: SMS-14 e SMS-28 (no trato digestivo ele inibe a produção de insulina
e glucagon).
3. Existem possíveis alterações bioquímicas nos hormônios envolvidos que
possam justificar os achados clínicos desse paciente?
Não houve alteração bioquímica dos hormônios envolvidos nesse processo,
uma vez que a cascata de sinalização foi ativada corretamente desde o GHRH
até o aumento da concentração de IGF-1.
Portanto, isso reitera que o motivo desse gigantismo foi devido a um defeito no
receptor ou no pós-receptor do hormônio ocasionado pela não regulação do
eixo somatotrófico.
Colocando no caso a mudança conformacional do GH por exemplo teríamos a
falta da produção do GH e do estímulo de síntese do IGF-1, o que não é
apresentado no caso clínico.
Mudança conformacional da somatostatina: é provável que a concentração de
GH estivesse elevada, já que a somatostatina é um inibidor desse hormônio de
crescimento.
E por último temos o IGF-1, tendo em vista o crescimento rápido da criança do
caso, podemos considerar que a estrutura desse hormônio também não foi
modificada.
4. Quais os receptores envolvidos nesse eixo de regulação?
Esse eixo ilustra os 3 tipos de receptores de membrana: GHRH, que age em
receptores para proteína G, bem como a somatostatina. O GH que age sobre
os receptores Jak-tir-kinase no fígado e em tecidos periféricos e, por fim, a
IGF-1 que age no receptor
tirosina kinase.
A proteína G pertence a um
grupo de proteínas que estão
envolvidas com a transdução
de sinais celulares e funcionam
como mediadoras de vias
metabólicas com suas
subunidades alfa, beta e gama.
Receptores associados à
proteína G precisam cruzar 7
domínios transmembranares
que são formados por alfa
hélices.
Isso ocorre quando a porção
citoplasmática do ligante se
conecta com o sítio de ligação
da proteína G. Ocorrendo
assim a ativação dos
receptores que vão trocar o GDP por GTP e ativar a subunidade catalítica da
adenilato-ciclase. Essa reação faz com que a concentração de AMP cíclico
aumente e consequentemente ocorre a ativação da proteína kinase A (PKA)
que vai fosforilar a proteína de ligação do elemento de resposta e vai aumentar
o RNA mensageiro.
Jak-tir-kinase é um receptor de membrana específico para GH, prolactina e
citocinas no sistema imunológico. Para que haja seu funcionamento correto, é
necessária a presença de 2 receptores. A presença da proteína JAK2 é
necessária para permitir a fosforilação, mudança conformacional e ativação do
receptor.
Ela funciona da seguinte forma: o GH sai da hipófise (estimulado pelo GHRH) e
cai na circulação, dessa forma, ele é reconhecido no fígado pelo seu receptor
específico que é a jak-tir-kinase, quando ela é reconhecida pela proteína, ela é
dimerizada e é nesse momento que ocorre o recrutamento da JAK2, das STATs
e, por fim, ocorre a produção de IGF-1.
Já com a Tirosina kinase não é necessário que haja uma pré dimerização
como ocorre com a jak-tir-kinase. Quando esse receptor tirosina kinase recebe
seu ligante ele sofre uma dimerização resultando em uma fosforilação, ou seja,
em uma mudança conformacional, no resíduo da tirosina. Para que, em
seguida, ocorra a ligação de proteínas efetoras (SH2 e GRB2) ativando o
complexo RAS/RAF para que haja a posterior ativação de kinases MEK e MAP.
https://farmacologiauefs.wordpress.com/topicos-gerais/receptores-acoplados-a-
proteina-g/
Vias de sinalização do desenvolvimento (slideshare.net)
5. Existem defeitos no sistema de retrocontrole desse eixo?
Não, , o hipotálamo vai produzir GHRH (hormônio liberador do hormônio de
crescimento), posteriormente vai adentrar a circulação porto-hipofisária e
passar a regular positivamente a secreção de GH pela porção anterior da
hipófise, ao contrário da somatostatina possui ação inibitória.
O GH vai induzir a produção de IGF-1 no fígado, o IGF-1 por sua vez vai
participar da retroalimentação negativa do hormônio de crescimento. Além
https://farmacologiauefs.wordpress.com/topicos-gerais/receptores-acoplados-a-proteina-g/
https://farmacologiauefs.wordpress.com/topicos-gerais/receptores-acoplados-a-proteina-g/
https://www.slideshare.net/Myllenne/vias-de-sinalizao-do-desenvolvimento
disso, o GH também faz parte da sua própria retroalimentação negativa,
realizando manutenção em seus níveis pulsáteis.
Logo, podemos notar que o feedback está ocorrendo normalmente pelos
hormonios no eixo somatotrófico.
6. O que você imagina como possibilidade de tratamento, baseado na sua
hipótese diagnóstica?
Considerando como possível diagnóstico o gigantismotem-se que o
tratamento, de forma geral, pode ser:
1. Utilizando os agonistas da somatostatina, que conseguiria mimetizar o
que acontece na fisiologia. Levando em consideração que ela é uma
inibidora da secreção de GH;
2. Bloquear o receptor do GH;
3. E, como o GH é “primo” da prolactina por estar na familia
mamosomatotrófica, pode-se utilizar tambem os agonistas da dopamina
que tem um discreto efeito sobre a regulação do GH em condições
patológicas.
De forma mais especifica:
Tendo em vista que a maioria dos casos de gigantismo são ocasionados por
um tumor na hipófise, pode ser feita uma cirurgia com o objetivo de diminuir
essa massa na região da hipófise. Juntamente com a cirurgia pode ser utilizada
a radioterapia de alta voltagem na hipófise, é possível que mesmo assim a
concentração de GH continue alta por alguns anos.
Um outro tratamento que pode ser feito, apesar de nao ser utilizado em muitos
hospitais devido ao seu alto risco de lesão de nervos cranianos e do
hipotálamo, é o tratamento com acelerador de prótons (radiação com partículas
pesadas) que permite uma maior distribuição de doses de radiação
(equivalentes a 10.000 cGy) para a hipófise.
Caso Clinico 2
Paciente feminina de 29 anos, procurou ginecologista para consulta de rotina,
sem queixas. Apresentava ciclos menstruais regulares, sem galactorreia. A
médica solicitou exames laboratoriais que demonstraram elevação da
prolactina (Prl: 98 ng/mL; Estradiol: 123 ng/mL (50-150); FSH:0,8 (0,5-1,5);
LH:1,2 (0,4-1,8) e TSH: 4,8 mUi/mL (0,5-5,0)
Questões para orientação de estudo:
1. Trata-se de um defeito relacionado ao pré-receptor, receptor ou pós-
receptor?
Trata-se de um defeito no pós-receptor, tendo em vista que a formação dos
complexos da prolactina ocorre após secreção e extra pituitária no espaço
intravascular e que a regulação hormonal da prolactina está normal. É possível
que ocorra e fenômenos pós-translacionais após a ativação do receptor e
indução da síntese proteica hormonal e isso faz com que química na proteína
formada, como fosforilação, glicosilação e polimerizações. Isso permite que
haja a formação de isoformas isoformas biologicamente inativas, as diméricas e
poliméricas, que apesar de não serem ligantes específicos dos receptores de
prolactina, podem ser formadas através dessas mudanças químicas na
estrutura proteica.
Outra ponto que devemos levar em consideração é que só a concentração de
prolactina que está alterada e que é provável que sejam as suas isoformas que
estão em alta concentração no exame laboratorial feito. Pode-se afirmar isso
porque não é citado sintomas como galactorréia e amenorréia - sintomas
característicos da alta concentração de prolactina biologicamente ativa.
2. Descreva as características bioquímicas das isoformas de prolactina
secretadas pela hipófise.
Existem três formas de prolactina na nossa circulação:
- Monomérica: possui 23 kd, é a isoforma biologicamente ativa, chamada
de “prolactina livre”, representa 80-95% do total de prolactina;
- Dimérica: possui 48-56 kd, é conhecida como big prolactin, isoforma
biologicamente inativa, representa 15-30% do total de prolactina;
- Polimérica ou macroprolactina: >100 kd, isoforma biologicamente
inativa, “big-big prolactin”, está ligada a uma imunoglobulina ou em
forma agregada e corresponde 0-10% da prolactina circulante.
A Macroprolactina corresponde a complexos de prolactina com
imunoglobulinas antiprolactina constituído fundamentalmente por PRL
monomérica e imunoglobulina IgG unidos de forma covalente, outra forma é a
PRL monomérica ligada a uma imunoglobulina A e por PRL monomérica
glicosilada (as duas últimas formas são comumente encontradas em
prolactinomas). Uma modificação na imunoreatividade.
Existem alguns mecanismos que influenciam na formação dessas isoformas:
splicing alternativo, clivagem proteolítica anômala, alterações
pós-translacionais, fosforilação inadequada...
3. Quais as interações entre os eixos lactotrófico e tireotrófico?
Os dois eixos se relacionam em duas situações: fisiológica e patológica. No
eixo tireotrófico tem-se o TRH, um hormônio regulador da tireoide que libera o
TSH, que possui algumas ações hipofisárias como o fraco estímulo fisiológico
da prolactina (hormônio lactotrófico) e quando há uma situação patológica o
TRH pode estimular o LH e FSH (dois hormônios que são controlados pela
ação parácrina da prolactina, em que na própria hipófise ela bloqueia a
produção do FSH e do LH diminuindo a sensibilidade hipofisária ao GnRH, que
é o hormônio liberador das gonadotrofinas).
Explicando melhor, se ocorrer um
defeito no feedback do eixo
tireotrófico, uma doença tireoidiana
onde ocorre a diminuição do T3 e
T4, vai resultar em uma elevação do
TSH, TRH e da prolactina
secundária ao hipotireoidismo.
Portanto, quando temos alguma
célula hipofisária doente ela
responde paradoxalmente ao TRH,
mesmo que essa célula não seja
controlada pelo TRH.
Uma outra relação se encontra no
controle da secreção de TSH no
eixo tireotrófico que pode ser inibido
fracamente pela dopamina, que é
um hormônio hipotalâmico que
também faz um estímulo negativo
para a liberação da prolactina no
eixo lactotrófico.
4. Quais os receptores envolvidos
no eixo de regulação tireotrófico?
Proteína G associada com a
fosfolipase C: tem como função
permitir a captação e o transporte de
iodo
Adenilato ciclase: responsável por
ativar as proteinas NIS, TPO e Tg.
Sendo uma importante estrutura para
o fluxo de entrada e saída de iodo e sódio na célula, já que esse fluxo é
regulado pela proteína NIS. Com a entrada do iodo, a TPO entra em ação para
transportar esse iodo da região basal para a região apical.
Outros receptores envolvidos nesse eixo de regulação tireotrófico são os
receptores tireoidianos que se encontram no núcleo, ao invés da membrana
como os outros receptores citados.
T3 e T4: atravessam a membrana por serem lipossolúveis
T3 é um T4 que perdeu um iodo pela ação da enzima deiodinase
T3 vai se ligar com o receptor e o T4 vai ser a reserva de iodo, ja que o T3 é a
forma bioativa.
https://www.google.com.br/amp/s/slideplayer.com.br/amp/5657676/
https://www.google.com.br/amp/s/slideplayer.com.br/amp/5657676/
5. Quais os receptores envolvidos no eixo de regulação lactotrófico?
Regulação hipotalâmica, mas eminentemente negativa. A dopamina age
inibindo a secreção de prolactina pela pituitária. Os receptores da dopamina
são divididos em D1 e D2. Enquanto os receptores D1 agem estimulando a
atividade da adenil ciclase, os receptores G2 inibem esta enzima. A inibição da
prolactina é feita, sobretudo, pelos receptores D2 localizados e expressos tanto
em lactotrofos normais quanto em tumorais.
Jak-tir-kinase: (que também pertence ao grupo de receptores das citocinas),
são receptores de membrana que precisam de uma proteína acessória,
chamada de janus kinase, para que haja a sua mudança conformacional para a
ativação da cascata pós-receptor.
Obs.: O receptor para prolactina precisa de uma dimerização para que ocorra a
sua ativação, e para isso, existem duas teorias que explicam como isso
acontece:
1. A dimerização ocorre antes da ligação ao receptor
2. O hormônio se liga ao receptor, recruta uma segunda parte para que
haja a dimerização, e só então a janus kinase vai ser recrutada para
ocorrer a fosforilação no receptor.
Three mechanisms of PIAS protein inhibition - JAK-STAT signaling pathway -
Wikipedia
6. O que você imagina como hipótese diagnóstica e qual a sua sugestão
para o tratamento?
Levando em conta que na dosagem da prolactina todas as suas três isoformas
são dosadas em conjunto e no exame apresentado a prolactina está em um
alto nível, mas o paciente não apresenta os sintomas da hiperprolactinemia,
pode-se chegar a conclusão que a isoforma que está em alta concentração é a
biologicamente inativa. Portanto, o paciente apresenta uma
macroprolactinemia.
Então, nesse caso tem-se que a molécula de prolactina está associada a uma
de IgG, o que leva a uma meia-vida mais longa e atividade biológica menor. E
para confirmarisso é necessário que seja feita por cromatografia em coluna de
gel filtração.
E como ocorre um predomínio da isoforma biologicamente inativa e não há a
presença de nenhum sintoma, não há necessidade de tratamento. Entretanto, é
importante manter um acompanhamento médico, tendo em vista que em alguns
estudos foi observado que a macroprolactinemia pode virar uma
hiperprolactinemia posteriormente e aí deve ser tratada.
https://en.wikipedia.org/wiki/JAK-STAT_signaling_pathway#/media/File:Three_mechanisms_of_PIAS_protein_inhibition.png
https://en.wikipedia.org/wiki/JAK-STAT_signaling_pathway#/media/File:Three_mechanisms_of_PIAS_protein_inhibition.png
Caso Clinico 3
Paciente masculino de 49 anos, procurou o cardiologista para controle da
pressão arterial. Tem diagnóstico de hipertensão desde os 30 anos, com difícil
controle, chegando a usar 4 classes de medicamentos anti-hipertensivos para
manter a pressão normal. Refere ganho de peso recente, estrias abdominais e
aumento de pelos.
Questões para orientação de estudo:
1. Considerando os hormônios produzidos pela adrenal, que esteroides
poderiam estar envolvidos no quadro do paciente?
2. Descreva as características bioquímicas, mecanismo de ação e ações
metabólicas da aldosterona
A aldosterona é um hormônio sintetizado na região da zona glomerulosa do
córtex da glândula suprarrenal. Sua fórmula molecular é C21H28O5 e entra na
classificação de mineralocorticoide por estar participando do controle da
absorção de íons inorgânicos (Na+ , Cl- e HCO3-) pelos rins. É um hormônio
estimulado pela alta concentração de potássio no sangue. Além desse fator,
temos a influência da angiotensina II e a diminuição da hipocalemia e peptídeos
natriuréticos.
Esse hormônio também atua na:
1. estimulação da secreção de K+ pelo tubo distal e ducto coletor;
2. aumenta a de simportes de Na+-Cl–, no começo do túbulo distal;
3. aumenta a reabsorção de NaCl pelas células principais, no túbulo distal
e ducto coletor:
- expressão aumentada do canal de sódio (ENaC);
- aumento dos níveis de Sgk1 (cinase estimuladora de
glicocorticóide no soro; de serum glucocotrioid-stimulated kinase);
- aumento da quantidade da Na+,K+-ATPase;
- e estimulação de CAP1
3. Descreva as características bioquímicas, mecanismo de ação e ações
metabólicas do cortisol
É um hormônio que faz parte do grupo dos glicocorticóides que é sintetizado na
zona fasciculada na região do córtex adrenal. Sua formula molecular é
C21H30O5.
Responsável por regular os níveis de ACTH e CRH por meio de feedback
negativo e por ser hidrofóbico ele é transportado por proteínas
transportadoras específicas até as células alvos, que precisam atravessar a
membrana plasmática através da difusão e ligar-se aos receptores protéicos no
núcleo. Participa também na regulação dos níveis de PEP-carboxicinase no
fígado. Nos receptores de glicocorticóides, o esteróide aumenta a expressão do
gene que codifica a PEP-carboxicinase, aumentando a gliconeogênese e
reduzindo a utilização de glicose pelo corpo. Outros efeitos que podem
influenciar na expressão de cortisol é o estresse físico e mental que afetam no
feedback positivo em decorrência do aumento do CRH.
4. Quais os receptores envolvidos no eixo de regulação corticotrófico?
ACTH: hormônio liberador de corticotrofina, um tipo celular presente na
porção anterior da hipófise, as células corticotróficas, são as produtoras
do hormônio, possui um papel importante na influência dos mecanismos
regulatórios mais importantes na coordenação da atividade do eixo
hipotalâmico-pituitário-adrenal (HPA). E quem faz esse controle é o
hipotálamo. Para que o ACTH seja produzido pela hipófise, a hipófise
precisa receber estímulos também. Quem faz esse estímulo hipofisário é
o hipotálamo. Existem dois tipos de receptores que são necessários para
a ativação dos receptores específicos acoplados a proteína G: o CHR-R1
e CHR-R2 (receptor hormonal liberador de corticotropina 1 e 2).
5. Qual o papel do ACTH na regulação da produção de esteróides?
ACTH: hormônio adrenocorticotrófico, peptídeo composto por 39
aminoácidos, produzido na hipófise anterior, regulado pela expressão do
CRH hipotalâmico, ativa a adenilil-ciclase e eleva a concentração de
AMP cíclico intracelular. Se liga ao receptor melanocortina-2 (MC2R)
acoplado a proteína G. Estimula a produção tanto do cortisol quanto dos
andrógenos. O cortisol regula negativamente o ACTH. Regula por
feedback positivo a produção dos esteróides da suprarrenal.
PKA: responsável por fosforilar e ativar as enzimas envolvidas na
produção dos esteróides
https://aia1317.fandom.com/pt-br/wiki/Horm%C3%B4nios_Adrenocorticais
6. O que você imagina como hipótese diagnóstica e qual a sua sugestão
para o tratamento?
Levando em consideração tudo que foi apresentado nesse caso clínico pode-se
concluir que se trata de um síndrome de cushing. Essa síndrome é
caracterizado por consistir em um conjunto de anormalidades clínicas causadas
por concentrações cronicamente elevadas de cortisol ou corticoides
relacionados. É consequência do excesso de produção do hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH), geralmente secundária a adenoma hipofisário. Os
sinais e sintomas típicos incluem face em lua e obesidade do tronco, hematoma
fácil e pernas e braços finos.
Tratamento:
● A alta ingestão de proteínas e a administração de potássio (ou fármacos
que poupam potássio, como a espironolactona)
● Inibidores adrenais como metirapona, mitotano ou cetoconazol
● Cirurgia ou radioterapia para remover tumores hipofisários, adrenais ou
tumores produtores de ACTH ectópica
● Às vezes, análogos de somatostatina, agonistas de dopamina ou
mifepristona
https://aia1317.fandom.com/pt-br/wiki/Horm%C3%B4nios_Adrenocorticais
REFERENCIAS:
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https://www.msdmanuals.com/pt/profissional/dist%C3%BArbios-end%C3%B3crinos-e-metab%C3%B3licos/dist%C3%BArbios-hipofis%C3%A1rios/gigantismo-e-acromegalia
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https://drasuzanavieira.med.br/2018/05/07/hiperprolactinemia-macroprolactina-e-prolactinoma/
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http://www.hu.ufsc.br/setores/endocrinologia/wp-content/uploads/sites/23/2015/01/PROTOCOLO-DE-HIPERPROLACTINEMIA-ADULTO-09-de-novembro-de-2015.pdfhttp://www.hu.ufsc.br/setores/endocrinologia/wp-content/uploads/sites/23/2015/01/PROTOCOLO-DE-HIPERPROLACTINEMIA-ADULTO-09-de-novembro-de-2015.pdf
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