Tipos de insulina

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Daniele Alves de Oliveira Lima – Enfermeira Assistencial UTI. 
INSULINA
A insulina é uma proteína de 51 aminoácidos, constituída por duas cadeias peptídicas ligadas por duas pontes dissulfeto. Seu nome provém do latim insula que significa “ilha”, referindo-se às ilhotas de Langerhans. O pâncreas humano contém aproximadamente 8 mg de insulina, dos quais 0,5 a 1,0 mg são secretados diariamente (e substituídos através da síntese contínua do hormônio). A insulina é inicialmente sintetizada nas células do pâncreas na forma de pré-pró-insulina, que é clivada a pró-insulina e, a seguir, processada em insulina e peptídio de conexão livre. 
Figura 1: Pró insulina			Figura 2: insulina e peptídio de conexão livre
Processamento da insulina humana: A pré-pró-insulina é sintetizada e exportada no retículo endoplasmático, onde o peptídio de sinalização (não ilustrado) é clivado, gerando a pró-insulina (Fig 1). As pontes de dissulfeto intramoleculares (cys–cys) ajudam no dobramento correto da pró-insulina. A pró-insulina é transportada para vesículas secretoras, onde convertases do pró-hormônio atuam sobre sítios de clivagem dipeptídicos na pró-insulina (boxes), produzindo insulina e peptídio de conexão (C). Duas pontes de dissulfeto ajudam a manter as cadeias A e B da insulina unidas. A insulina e o peptídio C são secretados pela célula do pâncreas (Figura 2). 
Na lispro, uma insulina artificial desenvolvida para sofrer absorção mais rápida após a sua injeção, há transposição de um resíduo de prolina e de lisina na extremidade terminal COOH da cadeia B da insulina; essa pequena alteração não afeta a capacidade da molécula de ligar-se ao receptor de insulina ou de mediar a ação da insulina. 
Na insulina glargina, uma asparagina da cadeia A é substituída por glicina, e são acrescentadas duas argininas à extremidade terminal COOH da cadeia B. Essas modificações retardam a absorção da insulina glargina em relação à insulina regular.
SECREÇÃO
As células do pâncreas em repouso suspendem a secreção de insulina, que é pré-formada e armazenada em vesículas secretoras logo abaixo da membrana plasmática. A baixa taxa basal de secreção de insulina aumenta drasticamente com a exposição das células à glicose. O metabolismo da glicose aumenta a relação ATP/ADP intracelular, que estimula a secreção de insulina.
A glicose plasmática difunde-se ao longo de seu gradiente de concentração para o interior da célula, através de um transportador específico da membrana plasmática, o GLUT2. Na presença de níveis plasmáticos elevados de glicose (por exemplo, no estado pós-prandial), uma maior quantidade de glicose sofre difusão na célula, onde é fosforilada a glicose-6-fosfato pela hexocinase, seguindo, portanto, pela via glicolítica. Através da glicólise e do ciclo do ácido cítrico, o metabolismo da glicose gera ATP e aumenta a relação ATP/ADP na célula. A relação ATP/ADP modula a atividade de um canal de K+sensível ao ATP (canal de K+/ATP) que atravessa a membrana.
Quando aberto, esse canal hiperpolariza a célula permitindo um refluxo de K+ e impulsionando o potencial de membrana para o potencial de Nernst para o K+; quando fechado, a célula sofre despolarização. Como o ATP inibe o canal, enquanto o ADP o ativa, a presença de uma elevada relação ATP/ADP intracelular determina o fechamento do canal de K+/ATP. A consequente despolarização da célula ativa os canais de Ca2+ regulados por voltagem, que medeiam o influxo de Ca2+ extracelular. O aumento do [Ca2+] intracelular estimula a exocitose das vesículas que contêm insulina. Em contrapartida, em condições de concentrações relativamente baixas de glicose extracelular (por exemplo, em jejum), a célula apresenta uma baixa relação ATP/ADP.
Nessa situação, os canais de K+ /ATP permanecem abertos, e a célula é mantida em um estado hiperpolarizado, que impede o influxo de Ca2+ e a secreção de insulina. 
(Figura 3: Regulação fisiológica e farmacológica da liberação de insulina pelas células do pâncreas).
Os canais de K+/ATP são estruturas octaméricas que contêm 4 subunidades de Kir6.x e 4 subunidades de SURx, onde “x” indica uma de várias isoformas. O tetrâmero Kir6.x forma o poro do canal de K+/ATP, enquanto as moléculas SUR associadas regulam a sensibilidade do canal ao ADP e a agentes farmacológicos. Ambas as subunidades Kir e SUR precisam ser expressas para inserção de um canal funcional na membrana plasmática. O canal da célula do pâncreas é composto de subunidades Kir6.2 e SUR1. Os canais de K+ /ATP constituídos de isoformas Kir6.2 e SUR1 também são expressos em alguns neurônios, enquanto os canais encontrados no músculo cardíaco e no músculo liso expressam isoformas SUR2. Além disso, alguns canais das células musculares lisas contêm Kir6.1 em lugar de Kir6.2. A ocorrência de mutações em Kir6.2 ou SUR1 pode resultar em hipoglicemia hiperinsulinêmica, visto que a célula é continuamente despolarizada na ausência de atividade do canal K+/ATP. No futuro, a elucidação dos mecanismos que regulam a expressão tecidual específica das diferentes isoformas Kir6 e SUR poderá levar ao desenvolvimento de agentes farmacológicos mais específicos para o tratamento do diabetes mellitus Tipo II. Kir6.2 liga-se diretamente ao ATP (embora os modelos de ligação de nucleotídios relevantes não tenham sido identificados), e essa ligação do ATP inibe a condutância de K+ do canal. SUR1 aumenta a sensibilidade do canal Kir6.2 ao ATP; SUR1 também confere sensibilidade do canal ao ADP e à maioria dos fármacos que regulam a atividade do canal de K+/ATP. SUR1 contém duas dobras de ligação de nucleotídios que coordenam o ADP complexado com Mg2+ (Mg2+-ADP). A ligação Mg2+-ADP a SUR1 ativa o canal e, portanto, inibe a ligação de insulina quando a relação ATP/ADP está baixa.
Além da glicose plasmática, os estimuladores da liberação de insulina incluem diversas substâncias energéticas que atuam no sentido de aumentar a relação ATP/ADP intracelular, incluindo alguns açúcares diferentes da glicose, aminoácidos e ácidos graxos. A atividade do sistema nervoso parassimpático e os hormônios GI, o peptídio glucagon-símile-1 (GLP-1) e o polipeptídio insulinotrópico dependente de glicose (GIP) também diminuem a atividade do canal de K+/ATP (e, consequentemente, estimulam a secreção de insulina) através de vias mediadas pela proteína G. A exposição das células a nutrientes promove não apenas a secreção de insulina, como também a sua transcrição, tradução, processamento e acondicionamento.
AÇÃO NOS TECIDOS-ALVO
A insulina liga-se a receptores presentes na superfície das células alvo. Apesar de praticamente todos os tecidos expressarem receptores de insulina, os tecidos que armazenam energia (fígado, músculo e tecido adiposo) expressam níveis muitos mais elevados de receptores de insulina e, por conseguinte, constituem os principais tecidos-alvo da insulina. O receptor de insulina é uma glicoproteína constituída por quatro subunidades ligadas por dissulfeto, incluindo duas subunidades extracelulares e duas subunidades. Cada uma das subunidades é composta de um curto domínio extracelular, um domínio transmembrana e uma cauda intracelular que contém um domínio de tirosinocinase. A ligação da insulina à porção extracelular do receptor de insulina ativa a tirosinocinase intracelular, resultando em “autofosforilação” da tirosina na subunidade adjacente e em fosforilação de várias outras proteínas intracelulares entre as quais as mais importantes são as proteínas-substrato do receptor de insulina (proteínas-IRS). As proteínas-IRS com tirosina fosforilada recrutam uma variedade de segundos mensageiros proteicos, que contêm domínios de homologia 2 src (SH2) de ligação de fosfotirosina. A fosfatidilinositol 3-cinase (PI3-cinase) Tipo IA é um desses segundos mensageiros protéicos que parecem ser importantes em muitos aspectos da ação da insulina. Embora os detalhes que ligam esses segundos mensageiros dos receptores de insulina aos efeitos metabólicos da insulina ainda continuem sendo objeto de pesquisa,os efeitos metabólicos da ação da insulina já estão bem estabelecidos: a insulina constitui o hormônio anabólico (de armazenamento de energia) clássico. No fígado, a insulina aumenta a atividade da glicocinase, mediando, dessa maneira, a fosforilação e o sequestro da glicose nos hepatócitos. Esse suprimento aumentado de glicose nos hepatócitos fornece a energia necessária para a síntese de glicogênio, a glicólise e a síntese de ácidos graxos. A ativação das glicogênio e ácido graxo sintases pela insulina e a inibição da glicogênio fosforilase e das enzimas gliconeogênicas combinam-se para intensificar ainda mais os processos anabólicos.
No músculo esquelético e no tecido adiposo, a insulina estimula a translocação do transportador de glicose responsivo à insulina, GLUT4, das vesículas intracelulares para a superfície celular. Por sua vez, a translocação do GLUT4 facilita o movimento de glicose para o interior das células. No músculo, a insulina também aumenta a captação de aminoácidos, estimula o mecanismo de síntese de proteínas ribossômicas e promove a atividade daglicogênio sintase e o armazenamento subsequente do glicogênio. No tecido adiposo, a insulina promove a expressão da lipoproteína lipase, que hidrolisa os triglicerídios a partir das lipoproteínas circulantes para captação nos adipócitos. Uma vez no interior da célula adiposa, a glicose e os ácidos graxos são armazenados predominantemente na forma de triglicerídios. Esse processo é potencializado pela ativação de outras enzimas lipogênicas, incluindo piruvato cinase, piruvato desidrogenase, acetil-CoA carboxilase e glicerol fosfato aciltransferase, bem como pela desativação da lipase sensível ao hormônio, que degrada os triglicerídios. A insulina é rapidamente degradada por enzimas, denominadas insulinases, no fígado e no rim; sua meia-vida circulante é de 6 minutos.
TIPOS DE INSULINA
Existem hoje vários tipos de insulina disponíveis para o tratamento de diabetes e elas se diferenciam pelo tempo em que ficam ativas no corpo, pelo tempo que levam para começar a agir e de acordo com a situação do dia em que elas são mais eficientes.
A insulina humana (NPH e Regular) utilizada no tratamento de diabetes atualmente é desenvolvida em laboratório, a partir da tecnologia de DNA recombinante. A insulina chamada de ‘regular’ é idêntica à humana na sua estrutura. Já a NPH é associada a duas substâncias (protamina e o zinco) que promovem um efeito mais prolongado.
A insulina não pode ser tomada em pílulas ou cápsulas, pois os sucos digestivos presentes no estômago interferem em sua eficácia. Com o avanço das pesquisas na área, essa realidade talvez seja viável no futuro. 
As insulinas mais modernas, chamadas de análogas (ou análogos de insulina), são produzidas a partir da insulina humana e modificadas de modo a terem ação mais curta (Lispro (Humalog®), Aspart (NovoRapid®) ou Glulisina (Apidra®)) ou ação mais prolongada (Glargina (Lantus®), Detemir (Levemir®) e Degludeca (Tresiba®). As insulinas também podem ser apresentadas na forma de pré-misturas. Há vários tipos de pré-misturas: insulina NPH + insulina Regular, na proporção de 70/30, análogos de ação prolongada + análogos de ação rápida (Humalog® Mix 25 e 50, Novomix®30).
As insulinas podem vir em frascos e canetas. Os frascos são de 10 ml (para uso com seringas de insulina) e o refis, são de 3 ml (usados em canetas de aplicação de insulina), assim como podem vir em canetas de aplicação descartáveis. Outra forma de administração de insulina é a bomba de insulina. 
UNIDADES DE INSULINA
A insulina identificada com U-100 significa que existem 100 unidades de insulina por mililitro (mL) de líquido no frasco. O paciente deve sempre respeitar o número de unidades prescrito pelo médico. O auxílio do especialista é fundamental para determinar a dosagem apropriada. Atualmente no Brasil todas as insulinas comercializadas são U-100.
INSULINA BASAL E BOLUS
O pâncreas secreta a insulina de duas maneiras: basal e bolus. Como basal entende-se uma secreção constante de insulina que permanece em níveis baixos no sangue o tempo todo e é produzida em forma de ‘gotas contínuas’, mantendo a liberação de glicose para as células do organismo; enquanto o termo bolus, se refere a quantidades maiores de insulina que são liberadas na circulação sanguínea em momentos de maior necessidade, como por exemplo às refeições, ou quando há aumento dos índices glicêmicos.
As insulinas de ação rápida encontradas nas farmácias são utilizadas para proporcionar ação semelhante a esses bolus de insulina, que ocorrem na fisiologia, necessários principalmente às refeições. Já as injeções de insulina de ação intermediária (NPH) e lenta (análogos) atuam de forma semelhante ao fornecimento basal e são aplicadas em 1 ou 2 aplicações diárias (Glargina, Levemir e NPH), ou até 3 vezes ao dia (NPH), a fim de proporcionar o componente “basal” da insulinização. É por isso que algumas vezes, para um bom tratamento com insulina, seguro e eficaz, minimizando o risco de hipoglicemias, usa-se várias aplicações diárias de insulina, no esquema assim conhecido como basal-bolus.
Pacientes portadores de diabetes Tipo 1 na maioria das vezes precisam de um programa terapêutico que libere tanto a insulina basal quanto a bolus, no seu tratamento, que, portanto, em geral é feito de maneira intensiva, ou seja, envolvendo 3 ou mais aplicações diárias de insulina. Já o tratamento voltado ao diabetes Tipo 2 é variável. Alguns pacientes só precisam da basal, já que o pâncreas ainda fornece a insulina necessária para as refeições. Nestes casos, uma aplicação diária, antes de dormir, costuma ser suficiente. Outros precisam de insulina basal e bolus, com objetivo de controlar a glicemia em diferentes momentos do dia.
Algumas pessoas com diabetes Tipo 2 não precisam de injeções de insulina. São os muitos casos em que medicamentos orais aliados à alimentação saudável e à prática regular de exercício físico conseguem prover bom controle glicêmico.
O programa de insulinoterapia personalizado pode incluir mais de um tipo de insulina, usados em diferentes momentos do dia, na mesma hora, ou até na mesma aplicação. O mercado disponibiliza algumas opções pré-misturadas de insulina, que possibilitam ao paciente aplicar dois tipos de insulina em uma única aplicação. Em outros casos, a pessoa com diabetes vai fazer a própria combinação, ajustando as doses das insulinas de ação ultrarrápida de acordo com a alimentação (quantidade de carboidratos) ou com a glicemia medida.
CARACTERÍSTICAS DOS TIPOS DE INSULINAS
A tabela abaixo descreve as características dos tipos de insulina existentes. O início da ação é a velocidade com que a insulina começa a trabalhar após a injeção; o pico é a hora em que a insulina atinge o ponto máximo no que diz respeito à redução de glicemia e a duração é o tempo em que a insulina age no organismo. A referência para os dados abaixo é a insulina humana U-100. 
APLICAÇÃO
As canetas podem ser reutilizáveis, em que se compra o refil de 3 mL de insulina para se carregar na caneta. Neste caso é importante observar que as canetas são específicas para cada fabricante de refil. Há também canetas descartáveis, que vem já carregadas com insulina e ao terminar seu uso são dispensadas e pega-se uma nova caneta, dispensa, portanto, a troca de refis, tornando o uso ainda mais simples.
As canetas são fáceis de carregar e de usar e garantem a dose correta prescrita, já que diminuem a chance de erros de dose, o que é muito comum no dia a dia na terapia com insulina (veja a tabela no item Tipos de insulina). A não ser em caso de insulinas premisturadas, a pessoa deve ter uma caneta separada para cada tipo de insulina prescrita. Se tiver que tomar dois tipos na mesma hora, aplica-se a respectiva dose de cada caneta, separadamente. Leia o manual de instruções atentamente.
As seringas têm, atualmente, agulhas muito menores, até de 6 mm. Elas permitem aplicação com mínima dor. Se você precisa tomar dois tipos de insulinano mesmo horário e elas estão disponíveis em frascos, por exemplo NPH e insulina Regular, pode-se misturar os dois tipos e aplicar apenas uma aplicação na mesma seringa. Ao se fazer isso deve-se estar atento à dose de cada componente de insulina, aspirando primeiro a insulina Regular e depois a insulina NPH, nesta ordem.
Bombas de insulina são um modo seguro e eficiente de fornecer insulina para o corpo. Elas são usadas com mais frequência por pessoas que precisam de múltiplas injeções ao longo do dia. O equipamento inclui um pequeno cateter, que é inserido sob a pele. A ‘bomba’ propriamente dita é usada externamente. Ela tem o tamanho dos antigos ‘pagers’, ou seja, é menor que um smartphone. 
(BIC de Insulina. Fonte: SBE, 2017)
Se o dispositivo de aplicação escolhido for a caneta, não se esqueça de checar o fluxo de insulina antes de aplicar a dose. Ajuste o aparelho para duas unidades e, com a ponta da caneta virada para cima, na vertical, aperte o botão de aplicação, repetindo até que apareça a insulina.
Depois de checar o fluxo, marque a dose a ser aplicada. Insira a agulha na pele em um ângulo de 90° (perpendicular). Aperte o botão até que você veja o número 0. Conte dez segundos antes de remover a agulha da pele, para garantir que a dose foi totalmente aplicada. Com agulhas maiores, superiores a 8 mm, você pode precisar levantar a pele delicadamente antes da injeção, a chamada “prega”.
É muito importante fazer rodízio dos locais do corpo em que você aplica a insulina, para prevenir nódulos e alterações locais decorrentes da aplicação repetida de insulina, chamadas de lipodistrofias. Por exemplo, você pode aplicar em um lado do abdome e depois do outro lado, além de escolher diferentes partes de cada lado do abdome. Evite uma área de cinco centímetros em torno do umbigo e também evite aplicar sobre cicatrizes.
DESCARTE DE AGULHAS
Agulhas de caneta e lancetas devem ser descartadas em uma embalagem própria, que pode ser encontrado em farmácias, por exemplo em frasco de plástico duro, devendo depois ser levadas ao Posto de Saúde para descarte adequado. 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
GOLAN, David E. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009.
Sociedade Brasileira de Diabetes. Insulina. Disponível em: <http://www.diabetes.org.br/publico/diabetes/insulina>. Acesso em 06/10/2017 às 18:00h. 
Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia. Disponível em <https://www.endocrino.org.br/>. Acesso em 06/10/2017 às 17:35h.