Fisiopatologia das neoplasias

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Neoplasias
Tópicos a serem estudados
Definição e nomenclatura de tumores benignos e malignos.
Diz-se que um tumor é benigno quando seus aspectos micro e macroscópicos são considerados relativamente inocentes
Já os malignos podem invadir e destruir estruturas adjacentes e se disseminar (metástase).
A designação dos tumores baseia-se na sua histogênese e histopatologia. Sua nomenclatura depende do tecido que lhes deu origem.
O tumor benigno pode apresentar mais de uma linhagem celular e, neste caso, recebe via de regra o nome dos tecidos que o compõe, acrescido do sufixo “oma”. 
Ex: tumor benigno do tecido cartilaginoso – condroma
tumor benigno do tecido gorduroso – lipoma
tumor benigno do tecido glandular – adenoma.
No tumor maligno, é necessário considerar a origem embrionaria dos tecidos que deriva o tumor. Os tumores malignos originados dos epitélios de revestimento são denominados carcinomas. Quando o epitélio for de origem glandular, passam a ser chamados de adenocarcinomas (Ex: carcinoma basocelular da face, adenocarcinoma de ovário). Quando são originários dos tecidos conjuntivos (mesenquimais) é formado pelo nome do tecido mais a determinação de sarcoma (condrossarcoma, lipossarcoma, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma). Os que são tumores formados a partir de células formadoras de sangue ou linfócitos são leucemias ou linfomas.
Existem exceções, como a nomenclatura segundo origem embrionária, por este critério são classificados os tumores originados das células blásticas, são chamados de blastomas, por esse critério são classificados os tumores originados de células primitivas totipotentes, que são agrupados em quatro principais grupos: teratomas, seminomas, coriocarcinomas e carcinoma de células embrionárias.
Características morfológicas das neoplasias benignas e malignas.
Neoplasia Benigna→ Os tumores benignos geralmente não tem capsulas verdadeiras, e sim pseudocápsulas fibrosas que se formam em decorrência da compressão dos tecidos vizinhos pelo crescimento lento e expansivo do tecido humoral. Frequentemente exibem crescimento lento e expansivo, possuindo estroma adequado, com um bom suprimento vascular, raramente mostrando hemorragia e necrose. As células parenquimatosas são bem diferenciadas e reproduzem o aspecto das células do tecido original, raramente apresentam atipias. Nesses tumores, as figuras de mitose são raras e todas tem aspecto típico. Não apresentam a capacidade de produzir antígenos, por serem bem diferenciadas. Não ocorre metástase.
Neoplasia maligna→ Como os tumores malignos crescem rápido, não permite formação das pseudocápsulas. Neles, pela rapidez e desorganização nos crescimento, pelo caráter infiltrativo e pelo alto índice de multiplicação celular, geralmente apresentam uma desproporção muito grande entre o parênquima tumoral e o estroma vascularizado, exibe necrose e hemorragia. As células apresentam menores graus de diferenciação e, consequentemente, não reproduzem as características dos tecidos que as originaram. Tumores malignos apresentam figuras de mitose em maior número e podem ter aspecto atípico. Apresentam capacidade de produzir antígenos e tem capacidade de ocorrer metástase.
Encapsulação
Crescimento
Diferenciação
Mitoses
Antígenos
Metástase 
Epidemiologia das neoplasias.
Em 2008, estimava-se que haviam cerca de 12,7 milhões de novos casos de câncer em todo o mundo, levando a morte de 7,6 milhões de mortes (21 mil mortes por dia). Devido ao aumento do tamanho e idade da população, projeta-se que o número de casos de câncer e mortes relacionadas ao câncer em todo mundo em 2030 aumente para 21,4 milhões e 13,2 milhões, respectivamente.
Fatores Ambientais e Geográficos→ Embora ambos os fatores genéticos e ambientais contribuam para o desenvolvimento do câncer, as influências ambientais parecem ser os fatores de risco dominante. Entre os melhores fatores ambientais que afetam o risco de câncer os seguintes: agentes infecciosos, tabagismo, consumo de álcool, dieta, obesidade, história reprodutiva e carcinógenos ambientais.
Idade→ A idade tem uma influência importante na probabilidade de ser acometido por câncer. A maioria dos carcinomas ocorre nos anos mais tardios da vida (>55 anos). O câncer é a principal causa de morte entre as mulheres com idade entre 40-79 anos e entre os homens com idades entre 60-79. A incidência crescente de câncer com a idade pode ser explicada pelo acúmulo de mutações somáticas associadas ao surgimento de neoplasia maligna.
Genética→ Em algumas famílias, o câncer é uma característica hereditária, geralmente devido a mutações germinativas em um gene supressor de tumor.
Definição e exemplificação de lesões pré-neoplásicas, condições que aumentam risco de neoplasias. Conceito de displasia.
São lesões que podem originar características neoplásicas. Pode-se afirmar que algumas lesões proliferativas não-neoplásicas evoluirão para um crescimento neoplásico bem definido, ou seja, um processo proliferativo não controlado.
Ex: Hiperplasia→ Trata-se de um aumento localizado e autolimitado do número de células de um órgão ou tecido. Essas células são normais na forma e na função. A hiperplasia pode ser patológica (estímulo excessivo determina a proliferação, como a hiperplasia endometrial estimulada por excesso de estrógenos) ou fisiológica (glândula mamária na gestação, devido a maior demanda)
Metaplasia→ É um processo de substituição de um tecido adulto por outro mais resistente, é uma defesa. É importante assinalar que os desvios morfológicos que ocorrem nas metaplasias geralmente conferem melhor proteção aos tecidos. Exemplo disso é visto frequentemente em brônquios dos fumantes, em que o epitélio pseudoestratificado ciliado é substituído por um epitélio escamoso (pavimentoso) estratificado. No esôfago de barret há substituição de um eptelio escamoso estratificado do esôfago por cilíndrico simples. No útero o endocervix é cilíndrico simples e o esctocervix é pavimentoso estratificado.
Displasia→ Literalmente significa “crescimento desordenado”. Ela pode ser encontrada principalmente em epitélios, e é caracterizada por perda de polaridade e alterações de forma e tamanho, além da presença de frequente de mitoses. Quando as alterações displásicas são marcantes e envolvem toda a espessura do epitélio, porém a lesão não penetra na membrana basal, ela é considerada carcinoma in situ. Uma vez que as células tumorais tenham rompido a membrana basal, diz-se que o tumor é invasivo. Todas as lesões são reversíveis.
Definição de oncogênes, genes supressores de tumor e proto-oncogenes. Exemplificar.
Os proto-oncogenes tem múltiplas funções relacionadas a multiplicação celular. Mutações em proto-oncogenes transformam-nos em genes que promovem o crescimento celular de forma autônoma nas células cancerígenas, chamados de oncogenes. Os oncogenes são criados a partir de mutações nos proto-oncogenes e codificam proteínas chamadas de oncoproteínas que possuem capacidade de promover o crescimento celular na ausência de sinais promotores de crescimento normais. Ex: mutação em proto-oncogenes RAS e BRAF.
Proto-oncogenes são genes que normalmente ajudam às células a crescer. Quando um proto-oncogene sofre mutações ou existem muitas cópias do mesmo, torna-se um gene "ruim", que pode ficar permanentemente ligado ou ativado quando não deveria ser assim. Quando isso acontece, a célula cresce fora de controle, o que pode levar ao câncer. Este gene ruim é chamado de oncogene. Vamos pensar que uma célula é como um carro. Para funcionar corretamente, é preciso ter formas de controlar sua velocidade. Um proto-oncogene normalmente funciona de forma muito parecida ao pedal do acelerador. Ajuda a célula a crescer e se dividir. Um oncogene pode ser comparado ao mesmo pedal do acelerador só que está preso ao chão, o que faz com que a célula se divida fora de controle.
Enquanto os oncogenes conduzem a proliferação de células, os produtos da maioria dos genes supressores de tumores aplicam freios na proliferaçãocelular, e anomalias nesses genes levam à insuficiência da inibição de crescimento, uma outra marca fundamental da carcinogênese.
Ex:
Oncogenes→ MYC e RAS.
Genes supressores de tumores→ RB e TP53
Importância de fatores de crescimento e angiogênese na fisiopatologia das neoplasias.
As células normais requerem uma estimulação pelos fatores de crescimento para proliferarem. A maioria dos fatores de crescimento solúveis são produzidos por um tipo celular e agem em uma célula adjacente para estimular a proliferação (ação parácrina). Contudo, muitas células cancerígenas adquirem a habilidade de sintetizar os mesmos fatores de crescimento a que são responsivas, criando uma alça autócrina.
Mesmo que um tumor sólido possua todas as anomalias genéticas que são necessárias para a transformação maligna, ele não pode aumentar para além de 1 a 2 mm de diâmetro, a menos que ele tenha a capacidade para induzir a angiogênese. Como os tecidos normais, os tumores requerem a distribuição de oxigênio e nutrientes e a remoção de produtos de excreção; provavelmente, a zona de 1 a 2 mm representa a distância máxima através da qual o oxigênio, os nutrientes e os resíduos podem se difundir a partir dos vasos sanguíneos. Cânceres em crescimento estimulam a neoangiogênese, durante a qual os vasos brotam a partir de capilares previamente existentes. A neovascularização possui efeito duplo no crescimento do tumor: a perfusão prove nutrientes e oxigênio e as células endoteliais recém-formadas estimulam o crescimento das células tumorais adjacentes através da secreção de fatores de crescimento.
Vias de disseminação
Disseminação transcavitária→ As metástases transcavitárias ocorrem quando células de um tumor maligno penetram alguma cavidade corporal e aí crescem e disseminam-se.
Disseminação linfática→As metástases linfáticas são geralmente o padrão inicial de disseminação das neoplasias de origem epitelial, podendo ser utilizada por outros tipos de tumor. Elas seguem a drenagem linfática normal da área do tumor primário, ocupando os linfonodos mais próximos e que recebem maior número de vasos linfáticos aferentes. Ex: Câncer de mama→linfonodos axilares.
Disseminação sanguínea→ As metástases por via hematogênica têm seu início quando células tumorais invadem vasos sanguíneos. As veias e vênulas, por possuírem paredes mais frágeis, são mais facilmente penetradas que artérias e arteríolas. Típica dos sarcomas mas também vista nos carcinomas.
*Os órgãos que mais são comprometidos por esse tipo de disseminação são, obviamente, os mais vascularizados: pulmão e fígado.
Carcinogênese
O organismo humano encontra-se exposto a múltiplos fatores carcinogênicos, com efeitos aditivos ou multiplicativos. As células naturalmente sofrem processos de mutação espontânea. Estes fenômenos incluem danos oxidativos, erros de ação das polimerases e das recombinases e redução e reordenamento cromossômico. Há também que se considerar a vigilância imunológica como mecanismo de correção ou exclusão de células mutantes.
A carcinogênese pode ser provocada pela ação de agentes carcinogênicos, que são:
Oncogênese física→ A energia radiante, solar e ionizante, é o mais importantes carcinógeno físico. O mecanismo da carcinogênese pela radiação reside na sua capacidade de induzir mutações. A radiação UV pode causar câncer de pele. As radiações eletromagnéticas são todas carcinogênicas e sua ação perniciosa é evidenciada em várias circunstâncias: os mineiros que trabalham com elementos radioativos apresentam risco aumentado de câncer de pulmão. A incidência de certas formas de leucemia esteve e está acentuadamente aumentada em sobreviventes das bombas atômicas lançadas sobre o Japão e do acidente ocorrido em Chernobyl.
Oncogênese química→ É um processo sequencial, divido em duas fases – iniciação e a promoção. A iniciação consiste de um fator iniciador ou carcinogênico que causa dano ou mutação celular. A mutação dos ácidos nucleicos é o fenômeno central da etapa de iniciação. A promoção estimula o crescimento da célula que sofreu a mutação, e pode acontecer a qualquer momento, após a transformação celular inicial. Os fatores de promoção podem ser agentes químicos (ex: asbesto), processo inflamatório, hormônios, fatores que atuam no crescimento celular normal.
Oncogênese biológica→ Diversos vírus de DNA e de RNA produzem câncer em humanos. Os vírus agem pela incorporação do seu ADN ao da célula hospedeira, que passa a ser utilizada para a produção de novos vírus. Durante este processo ou após, pode haver inativação de anti-oncogenes celulares pelas proteínas virais ou a ativação de proto-oncogenes humanos ou virais. São exemplos o HPV, EBV e HBV.
Aspectos clínicos das neoplasias.
Dependendo dos locais aspectos clínicos irão se diferenciar. Os principais aspectos clínicos são a caquexia neoplásica e síndromes paraneoplásicas.
Caquexia Neoplásica→ Indivíduos com câncer comumente sofrem de perda progressiva da gordura corporal e da massa magra corpórea, acompanhada por profunda fraqueza, anorexia e anemia. A caquexia por câncer está associada com:
Perda uniforme de gordura e músculo magro.
Taxa metabólica basal elevada.
Evidencia de inflamação sistêmica.
Os mecanismos por trás da caquexia por câncer não são compreendidos.
Síndromes Paraneoplásicas→ Alguns indivíduos com câncer desenvolvem sinais e sintomas que não podem ser explicados devido à distribuição anatômica do tumor, ou pela elaboração dos hormônios nativos do tecido pelos quais o tumor surgiu; esses são conhecidos como síndromes paraneoplásicas. Elas ocorrem em cerca de 10% das pessoas com câncer. Apesar de sua relativa infrequência, é importante reconhecer as síndromes paraneoplásicas, por diversos motivos:
Elas podem representar a manifestação mais precoce de uma neoplasia oculta.
Em pacientes afetados, elas podem causar problemas clinicamente significativos e podem até ser letais
Elas podem mimetizar a doença metastática e, assim, atrapalhar o tratamento. 
Sistema de graduação e estadiamento das neoplasias malignas.
Graduação→ A graduação histológica dos tumores baseia-se na diferenciação citológica das células tumorais e no número de mitoses. A diferenciação se deduz da maior ou menor semelhança das células neoplásicas com as do tecido normal que se presume tenha dado origem ao tumor. Alguns tumores podem modificar este grau de diferenciação, à medida que evoluem, geralmente tornando-se menos diferenciados com o passar do tempo. Utilizam-se três graus descritivos de diferenciação: bem diferenciado, moderadamente diferenciado e pouco diferenciado.
Estadiamento→ Os tumores malignos seguem um curso biológico mais ou menos comum a todos eles, que se inicia pelo crescimento e invasão local, segue pela invasão dos órgãos vizinhos e termina com a disseminação regional e sistêmica. Esta evidencia levou ao desenvolvimento de um sistema de estadiamento dos tumores que tem como base a avaliação da dimensão do tumor primário (T), a extensão da disseminação em linfonodos regionais (N) e a presença ou não de metástase (M). Hoje, mais do que a graduação, o estadiamento clínico representa o mais importante meio de que dispõe a oncologia para definir o prognostico e a terapêutica dos pacientes.
 Métodos de diagnósticos das neoplasias
Métodos Citológicos e Histológicos→ O diagnostico laboratorial do câncer, na maioria dos casos, não é difícil. As duas extremidades do espectro benigno-maligno não apresentam desafios.
Imunoistoquímica→ A disponibilidade de anticorpos específicos facilitou grandemente a identificação de produtos celulares de marcadores de superfície. Esse método categoriza tumores malignos indiferenciados, determina o local de origem dos tumores metásticos e detectam moléculas que apresentam significado prognostico e terapêutico.
Citometria de Fluxo→ Pode rápida e quantitativamente mensurar diversas características individuais das células, mas é principalmente utilizada para identificar antígenos celulares expressos por tumores líquidos.
CélulasTumorais Circulantes→ A instrumentação que permite a detecção, quantificação e caracterização das células tumorais sólidas raras (carcinoma e melanoma) circulantes no sangue esta sendo explorada.
Diagnostico Molecular e Citogenético→ Diversas técnicas moleculares ou citogenéticas – algumas estabelecidas, outras emergentes – foram usadas para o diagnostico e, em alguns casos, para predizer o comportamento dos tumores.