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Neoplasias: Carcinogênese e nomenclatura “O neoplasma é uma massa anormal de tecido, cujo crescimento é excessivo e não coordenado com aquele dos tecidos normais, e persiste da mesma maneira excessiva após a interrupção do estímulo que originou as alterações.” Neoplasia ➔ Capacidade reduzida de morrer e capacidade de duplicação Neoplasia é dividida em: maligna e benigna ✓ O câncer é uma desordem genética causada por mutações do DNA que (em sua maior parte) são adquiridas espontaneamente ou induzidas por agressões do ambiente. ✓ As alterações genéticas causadas pelo câncer são hereditárias e passadas para as células-filhas na divisão celular ✓ Como as vantagens seletivas são conferidas a uma única célula que acaba dando origem ao tumor, todos os tumores são clonais (isto é, é a progênie de uma célula). “Toda a população de células neoplásicas dentro de um tumor individual surge de uma única célula que sofreu alterações genéticas e, portanto, se diz que os tumores são clonais. (O câncer vem de uma natureza clonal)” ✓ Natureza clonal ➔ clone de uma célula que acumula mutações, que não é reparado – reduzir a morte e fazer com que se replique e não precisar mais de comida ✓ O acúmulo de mutações dá origem a uma série de propriedades chamadas características do câncer. ▪ Autossuficiência nos sinais de crescimento→ crescimento dos canceres se torna autônomo e não é regulado por indícios fisiológicos ▪ Ausência de resposta aos sinais inibidores de crescimento que controlam as proliferações celulares não neoplásicas, como a hiperplasia ▪ Evasão da morte celular, permitindo que as células cancerosas sobrevivam sob condições que induzem apoptose em células normais ▪ Potencial replicativo ilimitado tornando, portanto, as células cancerosas imortais ▪ Desenvolvimento da angiogênese para sustentar o crescimento das células cancerosas ▪ Capacidade de invadir tecidos locais e disseminar-se para locais distantes ▪ Reprogramação das vias metabólicas — especificamente, uma alteração para a glicólise aeróbica, mesmo quando há abundante oxigênio ▪ Capacidade de escapar do sistema imune As células normais que formam os tecidos do corpo humano são capazes de se multiplicar por meio de um processo contínuo que é natural. Caso ocorra uma descompensação do controle mitótico e apoptótico, cresce a chance de ocorrer uma mutação. ۞ Determinadas mutações tem uma predisposição maior para câncer (tumores malignos) ۞ Ter a mutação não quer dizer que vai desenvolver o câncer, mas que você está mais inerente a desenvolver ۞ Ao longo de nossas vidas, acumulamos mutações ۞ Mutação de gen que deixa a célula resistente a apoptose ➔ mexe na capacidade de morrer ➔ fica mais tolerante a mutações ➔ acúmulo de mutações • Todos os tumores, benignos e malignos, apresentam dois componentes básicos: (1) células neoplásicas clonais que constituem seu parênquima e (2) estroma reativo feito de tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e quantidade variável de macrófagos e linfócitos. • O ambiente tumoral é um ambiente competitivo • Tumor: é um conjunto de células neoplásicas com características distintas que são determinadas pela natureza e mutações que aquela célula vai ter. • O fenótipo do tumor pode mudar com o tempo • O estroma pode gerar uma resposta estromal → uma resposta do corpo para aquela alteração que está ocorrendo (resposta natural) Apesar de as células neoplásicas determinarem em grande parte o comportamento de um tumor e suas consequências patológicas, seu crescimento e evolução são criticamente dependentes do seu estroma. Um suprimento sanguíneo estromal adequado é requisito para as células tumorais viverem e se dividirem, e o tecido conjuntivo estromal provê o molde estrutural essencial para as células em crescimento. Além disso, há uma conversa cruzada entre as células tumorais e as células estromais que influencia diretamente o crescimento dos tumores. Invasão X Metástase Invasão: Ocorre a compressão dos tecidos, existe uma destruição da matriz, as células não se desprendem uma da outra. Metástase: as células se desprendem uma das outras, além de ter o papel de destruição da matriz. ➢ Uma neoplasia benigna permanece localizada em seu sítio de origem (cápsula fibrosa). Não tem capacidade de se infiltrar, invadir ou metastatizar-se para locais distantes, como as neoplasias malignas. ➢ Obs: nem todas neoplasias são encapsuladas; Ex: Leiomioma do útero → tumor maligno do tecido liso do útero. Consequentemente não é todo tumor que não possui cápsula que é maligno. ➢ Obs: tanto o estroma do tecido do hospedeiro quanto o estroma do tumor, pode contribui para formação dessa cápsula fibrosa. Os cânceres crescem por meio de infiltração, invasão, destruição e penetração do tecido circundante. Não desenvolvem capsula bem definidas. O modo infiltrativo de crescimento torna necessária a remoção de ampla margem de tecido normal circunjacente, quando se tenta a excisão cirúrgica de um tumor maligno. Além do desenvolvimento de metástases, a invasividade local é a característica mais confiável que distingue os tumores malignos dos benignos. As metástases são implantes secundários de um tumor, as quais são descontínuas com o tumor primário e localizadas em tecidos remotos Mais do que qualquer outro atributo, a propriedade da metástase identifica uma neoplasia como maligna. Nem todos os cânceres têm capacidade equivalente de metastizar. Em um extremo, estão os carcinomas de células basais da pele e a maioria dos tumores primários do sistema nervoso central, que têm alta invasividade local, mas raramente se metastatizam. No outro extremo estão os sarcomas osteogênicos (ósseos), que normalmente se metastatizam para os pulmões no momento da descoberta inicial. As neoplasias malignas disseminam-se por uma de três vias: (1) semeadura nas cavidades corporais, (2) disseminação linfática ou (3) disseminação hematogênica. 1) ocorre quando as neoplasias invadem uma cavidade corporal natural. Esse modo de disseminação é particularmente característico dos cânceres de ovário, que muitas vezes cobrem amplamente as superfícies peritoneais. As neoplasias do sistema nervoso central, como o meduloblastoma ou o ependimoma, podem penetrar nos ventrículos cerebrais e ser transportadas pelo líquido cefalorraquidiano para se reimplantar nas superfícies meníngeas, dentro do cérebro ou na medula espinhal. 2) As neoplasias do sistema nervoso central, como o meduloblastoma ou o ependimoma, podem penetrar nos ventrículos cerebrais e ser transportadas pelo líquido cefalorraquidiano para se reimplantar nas superfícies meníngeas, dentro do cérebro ou na medula espinhal. Os carcinomas pulmonares que surgem nas passagens respiratórias metastatizam-se primeiro para os linfonodos bronquiais regionais e depois para os linfonodos traqueobronquiais e hilares. O carcinoma da mama surge normalmente no quadrante externo superior e dissemina-se primeiramente para os linfonodos axilares. Obs: embora o aumento de tamanho dos linfonodos próximos de uma neoplasia primária deva causar preocupações quanto à disseminação metastática, nem sempre implica envolvimento canceroso. Os produtos necróticos da neoplasia e os antígenos tumorais com frequência evocam respostas imunológicas nos linfonodos, como a hiperplasia dos folículos (linfadenite) e a proliferação de macrófagos nos seios subcapsulares (histiocitose sinusal). 3) é a via favorecida para os sarcomas, mas os carcinomas também a utilizam. Como a drenagem de toda a área portal flui para o fígado e todos os fluxos sanguíneos cavais fluem para os pulmões, o fígado e os pulmões são os locais secundários envolvidos com mais frequência na disseminação hematogênica. Os cânceres que surgem próximos da coluna vertebral quase sempre embolizam-se através do plexo paravertebral; essa via provavelmente está envolvida nas frequentes metástases vertebraisdos carcinomas da tireoide e da próstata. Obs: Muitas observações sugerem que a localização anatômica de uma neoplasia e sua drenagem venosa não podem explicar totalmente as distribuições sistêmicas das metástases. Por exemplo, os carcinomas broncogênicos tendem a envolver as suprarrenais e o cérebro, e os neuroblastomas disseminam-se para o fígado e para os ossos. Por outro lado, músculos esqueléticos, embora ricos em capilares, raramente são o local de depósitos secundários. Tumor Maligno: Os tumores malignos são coletivamente referidos como cânceres, se aderem a qualquer parte onde se agarra. O termo maligno aplica-se a uma neoplasia indicando que a lesão pode invadir e destruir estruturas adjacentes e disseminar-se para locais distantes (metástases) para causar morte Tipicamente, a carcinogênese compreende um processo lento, que pode levar anos até que uma célula neoplasia prolifere e dê origem a um tumor. Os diferentes estágios pelos quais o tumor se origina são: - Estágio de iniciação: trata-se do primeiro estágio da carcinogênese. Nesta etapa as células sofrem os efeitos causados pelos agentes carcinogênicos, ocasionando alterações em alguns dos seus genes. Neste ponto, as células apresentam-se geneticamente modificadas; todavia, ainda não é possível se identificar um tumor. - Estágio de promoção: este é o segundo estágio da carcinogênese, no qual as células geneticamente alteradas continuam sofrendo constantemente os efeitos dos agentes carcinogênicos conhecidos como oncopromotores. Estes, por sua vez, levam a três grandes consequências nefastas que promovem a malignidade da neoplasia, a saber: Ativação dos oncogenes promotores do crescimento celular, inativação dos genes supressores de tumor e alterações nos genes que regulam a apoptose. Estas células passam então a ser malignas, de forma lenta e gradual. Para que a transformação seja findada, é necessário que o contato com o oncopromotor seja contínuo. Quando há a quebra desse contato, em muitos casos o processo é interrompido nesse estágio. - Estágio de progressão: este é o terceiro e último estágio da carcinogênese, no qual ocorre a multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas. Neste ponto a neoplasia encontra-se instalada, evoluindo até que apareçam as primeiras manifestações clínicas da desordem. ❖ Dentre os fatores que promovem a transformação de células normais para células malignas estão componentes da dieta, radiação, vírus, bactérias, exposição exacerbada e prolongada a hormônios, exposição ao fumo, dentre outros. ❖ Uma neoplasia maligna tanto invade a matriz celular de onde está (por isso tem uma característica clínica de ser fixo, e não ser bem delimitado), além de ser capaz de fazer metástase. ❖ Um tumor maligno pode ser metastático, mas não invasivo, ou vice-versa. ❖ Quando é no mesmo órgão mais em outro lado é mais comum que tenha sido uma metástase linfática ❖ Órgãos mais comuns a metástase: por serem bem vascularizados ➢ Fígado ➢ Cérebro ➢ Osso ➢ Pulmão Os cânceres são imortais e têm ilimitada capacidade proliferativa, indicando que, como os tecidos normais, eles também devem conter células com propriedades do “tipo tronco”. A hipótese de célula-tronco cancerosa propõe que, em analogia com os tecidos normais, somente um subgrupo especial de células dentro dos tumores tem capacidade para autorrenovação. O conceito de células-tronco cancerosas tem várias implicações importantes. Mais notavelmente, se as células-tronco são essenciais para a persistência do tumor, segue-se que essas células devem ser eliminadas para curar o paciente afetado. Elaborou-se a hipótese de que, como as células-tronco normais, as células-tronco cancerosas são resistentes às terapias convencionais, devido à sua baixa taxa de divisão celular e expressão de fatores, como o fator 1 de resistência a múltiplas drogas (MDR-1), que reage contra os efeitos das drogas quimioterapêuticas. Assim, o limitado sucesso das terapias atuais pode ser explicado por sua falha em matar as células-tronco malignas que estão na raiz do câncer. Nomenclatura Tecido mesenquimal “sólido” (tecido derivado do mesoderma, tecido de preenchimento): sarcoma. Ex: fibroblasto Tecido mesenquimal sanguíneo: leucemias ou linfomas Tecido epitelial: carcinoma Ex : Fibrossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, adenocarcinoma (célula glandular), carcinoma hepatocelular. Exceções: Neoplasias impropriamente designadas, mas que mantém sua nomenclatura. Ex: melanomas, seminomas, hepatoma, linfoma, etc . Hamartomas: masas desorganizadas, mas de aspecto benigno, composto pode células nativas de um sítio em particular ▪ Ex: hamartoma condróide pulmonar Coristoma: anomalia congênita, mais bem descrita como resto heterotópicos de células ▪ Ex: nódulos de células pancreáticas na submucosa do estômago Obs: Assim, uma neoplasia maligna que surge no epitélio tubular renal (mesoderma) é um carcinoma, como o são os cânceres que surgem na pele (ectoderma) e no epitélio do revestimento intestinal (endoderma). Além disso, o mesoderma pode dar origem a carcinomas (epiteliais), sarcomas (mesenquimais) e tumores hematolinfoides (leucemias e linfomas). Tumores Benignos Diz-se que um tumor é benigno quando suas características micro e macroscópicas são consideradas relativamente inocentes, indicando que permanecerá localizado, e é tratável com a remoção cirúrgica; geralmente o paciente sobrevive. Note-se, porém, que os tumores benignos podem produzir mais do que massas localizadas e, algumas vezes, são responsáveis por doença grave (compressão de tecidos) Nomenclatura Ligação do sufixo “oma” ao nome da célula de origem Ex: adenoma (células produtoras de glândulas), fibroma (tecidos fibrosos), lipoma, meningioma (células da meninge), leiomiona (musculatura lisa), condroma (cartilagem) Obs: O fibroadenoma da mama feminina é um tumor misto comum. Esse tumor benigno contém uma mistura de elementos ductais proliferativos (adenoma) incrustados em um tecido fibroso frouxo (fibroma) Há quatro características fundamentais pelas quais se podem distinguir tumores benignos e malignos: diferenciação e anaplasia, velocidade de crescimento, invasão local e metástase. Diferenciação e Anaplasia A diferenciação e a anaplasia são características observadas apenas em células parenquimatosas que constituem os elementos transformados das neoplasias. Neoplasias benignas são compostas por células bem diferenciadas que se assemelham estreitamente a suas contrapartes normais. Normalmente as mitoses são raras e sua função normal; ✓ Ex: Um lipoma é constituído por células adiposas maduras carregadas com vacúolos lipídicos, e um condroma é constituído por células de cartilagem maduras que sintetizam sua matriz cartilaginosa — evidência de diferenciação funcional e morfológica Neoplasias malignas caracterizam-se por ampla gama de diferenciações celulares parenquimatosas, desde as bem diferenciadas até as completamente indiferenciadas (anaplasicas). Diz-se que as neoplasias malignas compostas por células indiferenciadas são anaplásicas. A falta de diferenciação, ou anaplasia, é considerada uma característica de malignidade As células anaplásicas mostram acentuado pleomorfismo (isto é, variação de tamanho e forma) As células anaplásicas mostram acentuado pleomorfismo (isto é, variação de tamanho e forma). Muitas vezes, os núcleos são extremamente hipercromáticos (coloração escura) e grandes, resultando em aumento da proporção nuclear para a citoplasmática as mitoses com frequência são numerosas e distintamente atípicas; múltiplos fusos anárquicos podem produzir figuras mitóticas tripolares ou quadripolares ✓ Adenocarcinomas bem diferenciados da tireoide podem conter folículos com aparência normal Quanto mais diferenciada é a célula tumoral, mais ela retém de forma completa as capacidades funcionais desuas contrapartes normais. Neoplasias benignas e até cânceres bem diferenciados de glândulas endócrinas geralmente elaboram os hormônios característicos de sua origem. Os carcinomas de células escamosas bem diferenciados produzem queratina, assim como os carcinomas hepatocelulares bem diferenciados secretam bile Obs: Como se pode presumir, quanto maior a diferenciação da célula transformada, mais completamente ela retém as capacidades funcionais encontradas em suas contrapartes normais. Portanto, os neoplasmas benignos e carcinomas bem diferenciados de glândulas endócrinas comumente elaboram os hormônios característicos de sua origem. Níveis aumentados desses hormônios no sangue são usados clinicamente para detectar e acompanhar esses tumores. Carcinomas de células escamosas bem diferenciados da epiderme elaboram queratina, assim como carcinomas hepatocelulares bem diferenciados elaboram bile. Obs: As células altamente anaplásicas e indiferenciadas, não importa qual seja seu tecido de origem, perdem sua semelhança com as células normais das quais se originaram. Em alguns casos, novas e inesperadas funções emergem. Obs: Apesar das exceções, quanto mais rapidamente o tumor crescer e quanto mais anaplásico for (não da tempo para diferenciação), menor a probabilidade de ter atividade funcional especializada e se assemelhar às suas células normais de origem; as células no câncer podem ser menos ou mais diferenciadas, mas algum grau de desordem de diferenciação está sempre presente. Displasia- proliferação desordenada mais não neoplásica. Encontrada principalmente em lesões epiteliais. ▪ Displasia não é sinônimo de câncer; displasias leves a moderadas que não envolvem toda a espessura do epitélio algumas vezes regridem completamente, em especial se as causas incitantes forem removidas. Carcinoma in situ – câncer próprio daquele tecido, não houve uma invasão para outra camada/ tecido, estádio pré-invasivo do câncer Taxa de crescimento Muitos tumores benignos crescem lentamente (permitindo uma diferenciação), e a maioria dos cânceres cresce muito mais depressa, eventualmente disseminando-se localmente e para sítios distantes (por metástase) e causando morte. Alguns tumores benignos crescem com mais facilidade do que alguns cânceres, e sua taxa de crescimento pode ser alterada a depender do suprimento sanguíneo ou restrições de pressão. Ex: a taxa de crescimento dos leiomiomas (tumores benignos da musculatura lisa) do útero é influenciada pelos níveis circulantes de estrógenos. Eles podem aumentar rapidamente de tamanho durante a gravidez e então cessar o crescimento, tornando-se em grande parte fibrocalcificados após a menopausa. Ex: Observa-se que os adenomas da hipófise encerrados na sela túrcica encolhem-se subitamente. Presumivelmente, eles sofrem uma onda de necrose, à medida que o aumento progressivo comprime seu suprimento sanguíneo. A taxa de crescimento dos tumores malignos normalmente correlaciona-se inversamente com o seu nível de diferenciação, ou seja, tumores mal diferenciados tendem a crescer mais rapidamente do que os tumores bem diferenciados Os tumores malignos de crescimento rápido geralmente contêm áreas centrais de necrose isquêmica, porque o suprimento sanguíneo tumoral, derivado do hospedeiro, falha em manter o mesmo ritmo para atender às necessidades de oxigênio da massa celular em expansão A carcinogênese é um processo de múltiplas etapas resultante do acúmulo de múltiplas alterações genéticas que coletivamente dão origem ao fenótipo transformado. Muitos cânceres surgem de lesões precursoras não neoplásicas, que as análises moleculares demonstraram que já possuem algumas das mutações necessárias para estabelecer um câncer plenamente. Presumivelmente, essas mutações proporcionam vantagens seletivas às células da lesão precursora. Depois de iniciados, os cânceres continuam a sofrer seleção, ficando as células que mais resistem. Neoplasias malignas têm vários atributos fenotípicos, como crescimento excessivo, invasividade local e capacidade de formar metástases distantes. Além disso, é bem estabelecido que, durante algum tempo, muitos tumores se tornam mais agressivos e adquirem maior potencial maligno. Esse fenômeno é referido como progressão tumoral e não é representado simplesmente pelo aumento de tamanho do tumor. Cuidadosos estudos clínicos e experimentais revelam que a malignidade em crescimento muitas vezes é adquirida de modo incremental. Em nível molecular, a progressão tumoral e a heterogeneidade associada resultam, mais provavelmente, de múltiplas mutações que se acumulam independentemente em diferentes gerações de células, gerando subclones com diferentes características, como capacidade de invadir, taxa de crescimento, capacidade metastática, cariótipo, responsividade hormonal e suscetibilidade a drogas antineoplásicas. Algumas das mutações podem ser letais; outras podem estimular o crescimento celular, afetando os proto-oncogenes ou os genes supressores de tumor. Assim, até mesmo o mais maligno dos tumores tem origem monoclonal, no momento em que se torna clinicamente evidente que as células que o constituem podem ser extremamente heterogêneas. Durante a progressão, as células tumorais são submetidas a pressões de seleção imune e não imune. Por exemplo, as células que são altamente BENIGNO MALIGNO BEM DIFERENCIADO POUCO DIFERENCIADO – ANAPLÁSICOS MITOSES REDUZIDAS MITOSES AUMENTADAS REPLICAÇÃO LENTA REPLICAÇÃO RÁPIDA BEM DELIMITADO MAL DELIMITADO (ESPINHOS-RAIOX) NÃO FAZ METÁSTASE METÁSTASE COMPRESSIVO INVASIVO INÍCIO ASSINTOMÁTICO SINTOMAS SISTÊMICOS (CAQUEXIA, ASTENIA, ANOREXIA...) POUCO VASCULARIZADO BEM VASCULARIZADO antigênicas são destruídas pelas defesas do hospedeiro, enquanto aquelas com reduzidas necessidades do fator de crescimento são positivamente selecionadas. Um tumor em crescimento, portanto, tende a ser enriquecido por subclones que “superam as expectativas” e são competentes em sobrevivência, crescimento, invasão e metástase. Tumor recorrente- aquele que retorna depois do tratamento, e esse volta mais resistentes aos medicamentos. A evolução genética e a seleção podem explicar duas das mais perniciosas propriedades dos cânceres: a tendência a se tornarem (1) mais agressivos e (2) menos responsivos à terapia com o tempo. Um tumor para que ele tenha uma massa que possa ser clinicamente detectável a célula original transformada tem que passar por pelo menos 30 duplicações. E com mais 10 ciclos de replicação já se torna um tumor que tem um tamanho máximo compatível com a vida. Quando um tumor sólido puder ser detectado clinicamente, significa que ele já completou a maior parte de seu ciclo de vida. Esse é um dos grandes impedimentos no tratamento do câncer e enfatiza a necessidade de desenvolver marcadores diagnósticos para detectar tumores malignos precoces. A taxa de crescimento de um tumor é determinada por três fatores principais: o tempo de duplicação das células tumorais, a fração das células tumorais que se encontram no grupo replicativo e a taxa com que as células são perdidas ou morrem Portanto, quando um tumor for clinicamente detectável, a maioria das células não estarão no grupo replicativo. Algumas leucemias e linfomas e certos cânceres de pulmão (i.e., carcinoma de pequenas células) apresentam uma fração de crescimento relativamente alta, e seu curso clínico é rápido. Em comparação, muitos tumores comuns, como os cânceres de colo intestinal e mama, apresentam frações baixas de crescimento e a produção celular excede a perda celular somente em cerca de 10%; eles tendem a crescer em um ritmo muito mais lento. Tumores de crescimento rápido podem ter uma renovação celular alta, significando que tanto as taxas de proliferação quanto as taxas de apoptose são altas. Obviamente, para que haja crescimento do tumor, a taxa de proliferação deveexceder a de morte celular. (Como vou ter uma crescimento rápido, os vasos que supre mais a periferia com nutrientes, vai ficar insuficientes para o centro desse tumor, isso vai fazer com que as células do centro entre em apoptose) A quimioterapia/tratamentos para o câncer agem nas células que estão no ciclo. Não é difícil imaginar que um tumor que contenha 5% de todas as células no grupo replicativo apresentará crescimento lento, mas será relativamente resistente ao tratamento com drogas que atuam sobre as células em divisão. Uma estratégia usada no tratamento de tumores com baixa fração de crescimento (p. ex., câncer de colo intestinal e de mama) é primeiramente transferir as células que estão na fase G0 para o ciclo celular. Isso pode ser atingido pela redução do volume do tumor através de cirurgia ou radioterapia. As células tumorais sobreviventes tendem a entrar no ciclo celular e então se tornam susceptíveis à terapia com drogas. Alguns tumores agressivos (como certos linfomas e leucemias), que contêm um grande grupo de células em divisão, literalmente se desmancham com a quimioterapia e podem até mesmo ser curados. Características do câncer ✓ Autossuficiência nos sinais de crescimento ✓ Insensibilidade aos sinais inibidores de crescimento ✓ Evasão da morte celular ✓ Potencial ilimitado de replicação ✓ Desenvolvimento de angiogênese sustentada ✓ Capacidade de invadir e metastatizar ✓ Reprogramação do metabolismo de energia ✓ Evasão ao sistema imune ✓ Instabilidade genômica ✓ Inflamação promotora de tumor O termo displasia literalmente significa crescimento desordenado. A displasia com frequência ocorre no epitélio metaplásico, mas nem todo epitélio metaplásico também é displásico. A displasia pode ser encontrada principalmente em epitélios, e é caracterizada por uma constelação de alterações que incluem a perda da uniformidade das células individuais, assim como a perda de sua orientação arquitetônica. As células displásicas exibem pleomorfi smo considerável e frequentemente contêm núcleos hipercromáticos grandes com uma grande razão núcleo-citoplasma. A arquitetura do tecido pode ser desordenada. Uma vez que as células tumorais tenham rompido a membrana basal, diz-se que o tumor é invasivo. As alterações displásicas são frequentemente encontradas adjacentes a focos de carcinoma invasivo e em algumas situações, tais como em fumantes de cigarro de longo prazo e em pessoas com esôfago de Barrett, a displasia epitelial grave comumente antecede o aparecimento do câncer. Contudo, a displasia não necessariamente progride para câncer. Uma vez que as células tumorais tenham rompido a membrana basal, diz-se que o tumor é invasivo. As alterações displásicas são frequentemente encontradas adjacentes a focos de carcinoma invasivo e em algumas situações, tais como em fumantes de cigarro de longo prazo e em pessoas com esôfago de Barrett, a displasia epitelial grave comumente antecede o aparecimento do câncer. Contudo, a displasia não necessariamente progride para câncer. Quando as alterações displásicas são marcantes e envolvem toda a espessura do epitélio, porém a lesão permanece confinada pela membrana basal, ela é considerada como um neoplasma pré-invasivo e é denominada carcinoma in situ Uma vez que as células tumorais tenham rompido a membrana basal, diz-se que o tumor é invasivo. Figura 1- carcinoma de mama
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