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HEPATITES VIRAIS – B e C Irani Aspectos epidemiológicos Hepatite Número de casos A 138.305 B 120.343 C 82.041 D 2.197 E 967 Dados de hepatites virais notificados entre 1999 e 2011 Fonte: BRASIL. DST.AIDS. Hepatites virais http://www.aids.gov.br/pagina/hepatites-virais-em-numeros Hepatite B A análise por região demonstra que o Sudeste concentra 36,6% dos casos, seguido do Sul, com 31,6% das notificações, entre 1999 e 2011. No Brasil, a taxa de incidência passou de 0,3%, em 1999, para 6,9%, em 2010. A região Sul registra os maiores índices desde 2002, seguida do Norte. As taxas observadas nessas duas regiões, em 2009, foram de 14,3 e 11,0 por 100 mil habitantes, respectivamente. Em relação à provável fonte/mecanismo de infecção, em 2011, ainda há um alto percentual de ignorados ou deixados em branco (56,1%). No mesmo ano, dos casos nos quais esse campo foi preenchido, a via sexual é a forma predominante de transmissão (52,7%). Hepatite C Do total de casos de hepatite C registrados entre 1999 e 2011, 55.222 foram na região Sudeste e 18.307, na Sul. Juntas, essas duas regiões concentram 90% dos casos confirmados no país. As taxas de incidência mais elevadas também se concentram nessas regiões. Enquanto o país registrou incidência de 5,4 casos confirmados para hepatite C, em 2010, a região Sudeste apresentou 8,1 e a Sul, 9,4. Em 2011, o uso de drogas como provável fonte/mecanismo de infecção foi registrado em 28,9% dos casos e a transmissão por transfusão em 25,2%. Hepatites virais Infecção sistêmica que afeta predominantemente o fígado. Inflamação e necrose dos hepatócitos Aumento do volume do fígado Hepatites virais B e C provocadas por diferentes vírus hepatotrópicos. distribuição universal. Têm grande importância para a saúde pública em virtude do número de indivíduos acometidos e das complicações resultantes das formas agudas e crônicas da infecção. Hepatites virais B - vírus da hepatite B (VHB) é o único de genoma DNA e pertence à família Hepadnaviridae. Vírus resistente, chegando a sobreviver 7 dias no ambiente externo em condições normais e com risco de, se entrar em contato com sangue através de picada de agulha, corte ou machucados (incluindo procedimentos de manicure com instrumentos contaminados), levar a infecção em 5 a 40% das pessoas não vacinadas (o risco é maior do que o observado para o vírus da hepatite C - 3 a 10% ou o da AIDS - 0,2-0,5%). C - vírus da hepatite C (VHC) possui genoma RNA e pertence à família Flaviviridae, chega a sobreviver de 16 horas a 4 dias em ambientes externos Reservatório Homem Como age no organismo Exposição do indivíduo aos vírus hepatotrópicos Replicação viral nos hepatócitos com parasitismo maciço Comprometimento das funções hepáticas Morte celular Liberação de substâncias pró-inflamatórias Produção de marcadores biológicos Ativação do sistema imune Estímulo à regeneração e à fibrogênese. Transmissão B e C pelo sangue (via parenteral e vertical), esperma e secreção vaginal (via sexual), sendo esta última incomum para hepatite C. compartilhamento de objetos contaminados como: lâminas de barbear e de depilar, escovas de dente, alicates de unha, materiais para colocação de piercing e para confecção de tatuagens, instrumentos para uso de drogas injetáveis (cocaína, anabolizantes e complexos vitamínicos), inaláveis (cocaína) e pipadas (crack), acidentes com exposição a material biológico e procedimentos cirúrgicos, odontológicos e de hemodiálise, em que não se aplicam as normas adequadas de biossegurança. Via transfusão de sangue e hemoderivados é rara em face da triagem sorológica obrigatória nos bancos de sangue (desde 1978 para a hepatite B e 1993 para a hepatite C). Transmissão B e C Via vertical - momento do parto (para tipo B – de 70 a 90% e pata o tipo C – 6%). Apesar da possibilidade de transmissão pelo aleitamento materno, não há evidências conclusivas de aumento do risco à infecção, exceto na ocorrência de fissuras ou sangramento nos mamilos. Agentes etiológicos Genoma Período de incubação Período de transmissibilidade HBV DNA 30 - 180 dias, (média de 60 a 90 dias) De 2 a 3 semanas antes dos primeiros sintomas, se mantendo durante a evolução clínica da doença. O portador crônico pode transmitir o VHB durante vários anos HCV RNA 15 - 150 dias (Média de 50 dias) Uma semana antes do início dos sintomas e mantém-se enquanto o paciente apresentar HCV-RNA detectável Suscetibilidade e imunidade Hepatite B: Suscetíveis à infecção indivíduos com perfil sorológico HBsAg, anti-HBc e anti-HBs negativos, concomitantemente. Imunidade adquirida naturalmente é estabelecida pela presença do anti-HBc IgG e anti-HBs reagentes. A vacina contra a hepatite B induz à formação do anti-HBs isoladamente Suscetibilidade e imunidade Hepatite C: indivíduo infectado pelo vírus C apresenta sorologia anti-HCV reagente por um período indefinido; porém esse padrão não distingue se houve resolução da infecção ou se o indivíduo tornou-se portador crônico. Podem ocorrer imunidades passiva e transitória, que protegem o bebê, pela passagem de anticorpos maternos durante a gestação. Aspectos clínicos e laboratoriais Hepatite aguda oligo/assintomática ou sintomática. Esse quadro agudo pode ocorrer na infecção por qualquer um dos vírus e tem seus aspectos clínicos e virológicos limitados aos primeiros 6 meses. Aspectos clínicos No caso das hepatites B, C e D a persistência do vírus após esse período caracteriza a cronificação, que também pode cursar de forma oligo/assintomática ou sintomática. Cronificação: B: menores de um ano chega a 90%, entre 1 e 5 anos esse risco varia entre 20 e 50% e em adultos, entre 5 e 10%. C: varia entre 60 a 90%, sendo maior em função de alguns fatores do hospedeiro (sexo masculino, imunodeficiências, idade maior que 40 anos). Hepatites agudas Período prodrômico ou pré-ictérico: vai do PI até o aparecimento da icterícia. Os sintomas são inespecíficos, como: anorexia, náuseas, vômitos, diarreia (ou raramente constipação), febre baixa, cefaleia, mal-estar, astenia e fadiga, aversão ao paladar e/ou olfato, mialgia, fotofobia, desconforto no hipocôndrio direito, urticária, artralgia ou artrite e exantema papular ou maculo-papular. Hepatites agudas Fase ictérica: Observa-se hepatomegalia dolorosa, com ocasional esplenomegalia. Hiperbilirrubinemia intensa e progressiva, principalmente à custa da fração direta. A fostatase alcalina e a gama-glutamil-transferase (GGT) permanecem normais ou discretamente elevadas. Há alteração das aminotransferases, podendo variar de 10 a 100 vezes o limite superior da normalidade. Esse nível retorna ao normal no prazo de algumas semanas, porém se persistirem alterados, por um período superior a seis meses, deve-se considerar a possibilidade de cronificação da infecção no caso das hepatites B, C e D. Hepatites agudas Fase de convalescença: desaparecimento da icterícia e a recuperação completa ocorre após algumas semanas, mas a fraqueza e o cansaço podem persistir por vários meses Hepatite crônica sinais histológicos de lesão hepática (inflamação, com ou sem deposição de fibrose) e marcadores sorológicos ou virológicos de replicação viral. Os sintomas dependem do grau de dano hepático estabelecido. Eventualmente, o diagnóstico é realizado quando aparecem sinais e sintomas em face das complicações da doença como cirrose e/ou hepatocarcinoma. Hepatite crônica não apresentam manifestações clínicas, com replicação viral baixa ou ausente e que não apresentam evidências de alterações graves à histologia hepática são considerados portadores assintomáticos. Hepatite Fulminante Ocorre a insuficiência hepática aguda, caracterizada pelo surgimento de icterícia, coagulopatia e encefalopatia hepática em um intervalo de até 8 semanas. Trata-se de uma condição rara e potencialmente fatal, cuja letalidade é elevada (de 40 a 80% dos casos). Relatos na hepatite tipo A (2 a 8%) e B(2 a 32%) Laboratoriais inespecíficas Aminotransferases (transaminases): marcadores de agressão hepatocelular aspartato aminotransferase ou transaminase glutâmico oxaloacética (AST/TGO) – normal até 31U/L (mulheres) e 37 U/L (homens) Alanino aminotransferase ou transaminase glutâmico pirúvica (ALT/TGP) – normal até 31U/L (mulheres) e 41 U/L (homens) Formas agudas - valores até 25 a 100 vezes acima do normal – na C pode ser menor. começam a elevar-se 1 semana antes do início da icterícia e normalizam-se em cerca de 3 a 6 semanas de curso clínico da doença. Formas crônicas - 15 vezes o valor normal – pode ser o único exame sugestivo em casos de assintomáticos. Laboratoriais inespecíficas Bilirrubinas: principal componente dos pigmentos biliares Valores normais em adultos: total – 0,20 a 1,00 mg/dL; direta – 0,00 a 0,20 mg/dL; indireta – 0,20 a 0,80 mg/dL. após o aumento das aminotransferases e, nas formas agudas, podem alcançar valores 20 a 25 vezes acima do normal. Apesar de haver aumento nas duas frações, a conjugada (direta) é mais alta. Na urina, pode ser detectada precocemente, antes mesmo do surgimento da icterícia. Laboratoriais inespecíficas Proteínas séricas: normalmente, não se alteram nas formas agudas. Nas hepatites crônicas e cirrose, a albumina apresenta diminuição acentuada e progressiva. Valores normais da albumina: 3,5 a 5,2 g/dL Laboratoriais inespecíficas Fosfatase alcalina: pouco se altera, exceto na obstrução biliar – valores normais adultos 35 a 104 U/L (mulheres) e 40 a 129 U/L (homens). Laboratoriais inespecíficas Gama-glutamiltransferase (GGT): aumento nos níveis em icterícias obstrutivas, hepatopatias alcoólicas, hepatites tóxico-medicamentosas e tumores hepáticos. Nas virais nas formas colestáticas. Valores normais adultos 8 a 41 U/L (mulheres) e 12 a 73 U/L (homens) Laboratoriais inespecíficas Atividade de protrombina: Formas agudas benignas, esta prova sofre pouca alteração, exceto nos quadro de hepatite fulminante. Nos casos de hepatite crônica, o alargamento do tempo de protrombina indica a deterioração da função de síntese hepática Valores normais 11,1 a 13,2 segundos Laboratoriais inespecíficas Hemograma: leucopenia é habitual nas formas agudas, entretanto muitos casos cursam sem alteração no leucograma. leucocitose sugere intensa necrose hepatocelular ou associação com outras patologias. Não ocorrem alterações significativas na série vermelha. A plaquetopenia pode ocorrer na infecção crônica pelo VHC. Laboratoriais específicas: Marcadores sorológicos – tipo B HBsAg (antígeno de superfície do VHB) – é o primeiro marcador a surgir após a infecção, em torno de 30 a 45 dias, e pode permanecer detectável por até 120 dias nos casos de hepatite aguda. Persistindo além de 6 meses caracteriza a infecção crônica. Existem mutações podem inibir a sua detecção pelos testes imunoenzimáticos usuais. Nestes casos, a sorologia é negativa - representa infecção oculta - recomenda-se avaliar utilizando testes de biologia molecular. Anti-HBc total – detecta tanto o anticorpo IgG quanto IgM. Resultado anti-HBc Total reagente é importante definir se o resultado é devido aos altos títulos de IgG (Imunidade por infecção passada ou imunidade por resposta vacinal) ou pelos altos títulos de IgM (fase aguda). HBsAg – é o antígeno de superfície do vírus, ou seja, é a proteína que está na superfície do vírus da hepatite B. Aparece no sangue de 1 a 10 semanas após a exposição ao vírus, antes do aparecimento dos sintomas da infecção. Em pessoas que se recuperam da doença este antígeno desaparece após 4 a 6 meses e nas pessoas que desenvolvem a hepatite crônica este antígeno permanecerá. 31 HBsAg Anti-HBctotal Interpretação/Conduta + - Início de fase aguda ou falso positivo. Repetir sorologia após 30 dias + + Hepatite aguda ou crônica. Solicitaranti-HBcIgM - + Falso positivo ou cura (desaparecimento doHBsAg). SolicitarAnti-HBs - - Suscetível Interpretação e conduta do screening sorológico para hepatite B Laboratoriais específicas: Marcadores sorológicos – tipo B Anti-HBc IgG (anticorpos da classe IgG contra o antígeno do núcleo do VHB) – é o marcador que indica contato prévio com o vírus. Anti-HBc IgM (anticorpos da classe IgM contra o antígeno do núcleo do VHB) – é um marcador de infecção recente, encontrado no soro até 32 semanas após a infecção e portanto confirma o diagnóstico de hepatite B aguda. Anti-HBs (anticorpos contra o antígeno de superfície do VHB) – é o único marcador que confere imunidade ao VHB. Está presente no soro após o desaparecimento do HBsAg, sendo indicador de cura e imunidade. Está presente isoladamente em pessoas vacinadas. S = proteína que está na superfície do vírus da hepatite B C = corion (proteína presente no interior do núcleo do virus da hepatite B) 33 Laboratoriais específicas: Marcadores sorológicos – tipo B HBeAg (antígeno “e” do VHB) – é indicativo de replicação viral e, portanto, de alta infectividade. Na fase aguda surge após o aparecimento do HBsAg e pode permanecer por até dez semanas. Na hepatite B crônica, a presença do HBeAg indica replicação viral e, portanto, atividade da doença. Em pacientes infectados por cepas com mutação precore (não produtoras da proteína “HBeAg”) este marcador apresenta-se não reagente. Neste caso recomenda-se avaliar a carga viral do VHB, utilizando testes de biologia molecular. Anti-HBe (anticorpo contra o antígeno “e” do VHB) – seu surgimento é um marcador de bom prognóstico na hepatite aguda pelo VHB. A soroconversão HBeAg para anti-HBe indica alta probabilidade de resolução da infecção nos casos agudos. Na hepatite crônica, a presença do anti-HBe, de modo geral, indica ausência de replicação viral, e, portanto, menor atividade da doença. HBeAg – é o antígeno (proteína) que mostra a replicação do vírus, indicando o aumento da carga viral no paciente portador da hepatite e uma maior chance de transmissão da doença. 34 Condição de caso HBsAg Anti-HBc total Anti-HBcIgM HBeAg Anti-HBe Anti-HBs Suscetível - - - - - - Período de incubação +/- - - - - - Hepatite B aguda + + + +/- +/- - Final da fase aguda - + - - + - Hepatite B crônica + + - +/- +/- - Hepatite B curada - + - - + + (as vezes) Imunizado por vacinação - - - - - + Interpretação dos resultados sorológicos para hepatite B Laboratoriais específicas: Marcadores sorológicos – tipo C Anti-HCV (anticorpo contra o VHC) – é o marcador de triagem para a hepatite C e indica contato prévio com o vírus. São considerados casos de hepatite C aguda aqueles que apresentarem soroconversão do anti-HCV documentada (anti-HCV não reagente no momento da exposição e que converteram para anti-HCV reagente na segunda dosagem, realizada com intervalo de 90 dias) e detecção do HCV-RNA por biologia molecular – qualitativo – realizada por volta de 90 dias após o inicio dos sintomas ou da data de exposição. Laboratoriais específicas: Marcadores sorológicos – tipo C HCV-RNA (RNA do HCV) – é utilizado para confirmar a infecção pelo VHC em casos agudos e crônicos, monitorar a resposta ao tratamento e para confirmar resultados sorológicos indeterminados, em especial em pacientes imunossuprimidos. Pode ser detectado entre uma a duas semanas após a infecção. Laboratoriais específicas: método de PCR (polimerase chain reaction) para detectar a quantidade do vírus circulante no sangue. Valores acima de 100.000 cópias/ml são indicativos de replicação, enquanto que indivíduos com valores abaixo desse são portadores inativos. Tratamento Aguda não existe, apenas sintomático. Recomenda-se repouso relativo até a normalização das aminotransferases. Dieta pobre em gordura e rica em carboidratos A única restrição está relacionada à ingestão de álcool, que deve ser suspensa por, no mínimo, 6 meses Tratamento Crônica interferon convencional Ribavirina (antiviral) interferon peguilado (geração mais nova) análogos dos nucleósidos como: a lamivudina, adefovir, entecavir, tenofovir e telbivudina (mais prolongado) TRATAMENTO DO PACIENTE HBeAG POSITIVO Se a ALT for normal e o nível de HBV DNA < 20.000 UI/ml (100.000 cópias/ml), o paciente não deve ser tratado, mas deve ser monitorado a cada 6 ou 12 meses. Se a ALT for normal e o nível de HBV DNA ≥ 20.000 UI/ml (100.000 cópias/ml), o paciente deve ser submetido à biopsia hepática, indicando-se tratamento se apresentar hepatite crônica em atividade. TRATAMENTO DO PACIENTE HBeAG POSITIVO Se a ALT for elevada e o nível de HBV DNA ≥ 20.000 UI/ml (100.000 cópias/ml), o paciente deve ser tratado, sem necessidade de biópsia. O uso de interferons está indicado particularmente nos pacientes jovens (< 35 anos) com ALT = ou > 3x o valor máximo normal e HBV-DNA igual ou menor a 107 cópias/ml (2.000.000UI/ml). TRATAMENTO DO PACIENTE HBeAG NEGATIVO Se a ALT for normal e o nível de HBV DNA < 2.000 UI/ml (10.000 cópias/ml), o paciente não deve ser tratado, mas deve ser monitorado a cada 6 ou 12 meses. Se a ALT for normal e o nível de HBV DNA ≥ 2.000 UI/ml (10.000 cópias/ml), o paciente deve ser submetido à biopsia hepática, indicando-se tratamento se apresentar hepatite crônica em atividade. TRATAMENTO DO PACIENTE HBeAG NEGATIVO Se a ALT for elevada e o nível de HBV DNA ≥ 2.000 UI/ml (10.000 cópias/ml), o paciente deve ser tratado. Prognóstico B: Aguda - 90 a 95% dos casos cura Fulminante - <1% Crianças: menores de 1 ano: 90% de cronificação. De 1 a 5 anos: 20 a 50% de cronificação. Algum tipo de imunodeficiência – não se tem valores. Crônicos – podem evoluírem cirrose hepática Escore Child-Pugh - cirrose Cirrose – Fator de classificação deChild-Pugh 1 ponto 2 pontos 3 pontos Bilirrubina séricaμmol/l (mg/dl) < 34 (<2,0) 34-51 (2,0- 3,0) > 51 (> 3,0) Albumina sérica, g/l (g/dl) > 35 (> 3,5) 30-35 (3,0- 3,5) < 30 (< 3,0) Ascite Nenhuma Facilmente controlada Mal controlada Distúrbio neurológico Nenhum Mínimo Coma avançado Tempo deprotrombina (Segundos de prolongamento) INR 0-4 <1,7 4-6 1,7 – 2,3 >6 >2,3 Classificação: A (escore de 5 a 6), B (7 a 9) ou C (acima de 10) – acima de 7 indicação para transplante hepático Tratamento Hepatite C interferon peguilado a administração uma vez por semana. Em alguns subtipos do HCV (genótipos 2 e 3), apenas 24 semanas de tratamento associado à ribavirina são suficientes para obter resposta duradoura em 70% a 80% dos casos. Telaprevir (antiviral novo) + interferon peguilado + ribavirina (bons resultados também no subtipo 1) https://www.youtube.com/watch?v=y22s57sus_U Prognóstico C: cronificação ocorre em 60 a 90% dos casos, sendo que, em média, de um quarto a um terço deles evolui para formas histológicas graves, num período de 20 anos. Esse quadro crônico pode ter evolução para cirrose e hepatocarcinoma, fazendo com que o HCV seja, hoje em dia, responsável pela maioria dos transplantes hepáticos no Ocidente. O uso concomitante de bebida alcoólica, em pacientes portadores do HCV, determina uma maior propensão para desenvolver cirrose hepática. Definição de caso - Suspeito Sintomático ictérico Indivíduo que desenvolveu icterícia subitamente (recente ou não), com ou sem sintomas como febre, mal-estar, náuseas, vômitos, mialgia, colúria e hipocolia fecal. Indivíduo que desenvolveu icterícia subitamente e evoluiu para óbito, sem outro diagnóstico etiológico confirmado. Sintomático anictérico Indivíduo sem icterícia, que apresente um ou mais sintomas como febre, mal-estar, náusea, vômitos, mialgia e que, na investigação laboratorial, apresente valor aumentado das aminotransferases. Definição de caso - Suspeito Assintomático Indivíduo exposto a uma fonte de infecção bem documentada (na hemodiálise, em acidente ocupacional com exposição percutânea ou de mucosas, por transfusão de sangue ou hemoderivados, procedimentos cirúrgicos/odontológicos/colocação de piercing/tatuagem com material contaminado, por uso de drogas endovenosas com compartilhamento de seringa ou agulha. Comunicante de caso confirmado de hepatite, independente da forma clínica e evolutiva do caso índice. Indivíduo com alteração de aminotransferases no soro, igual ou superior a três vezes o valor máximo normal dessas enzimas, segundo o método utilizado. Definição de caso - Suspeito com marcador sorológico reagente: Doador de sangue Indivíduo assintomático doador de sangue, com um ou mais marcadores reagentes para hepatite A,B, C, D ou E. Indivíduo assintomático com marcador reagente para hepatite viral A, B, C, D ou E. Definição de caso - confirmado Tipo B: Indivíduo que preenche as condições de caso suspeito e que apresente um ou mais dos marcadores sorológicos reagentes ou exame de biologia molecular para hepatite B conforme listado abaixo: HBsAg reagente; Anti-HBc IgM reagente; DNA do VHB detectável. Definição de caso - confirmado Hepatite C Indivíduo que preenche as condições de caso suspeito, e que apresente anti-HCV reagente e HCV-RNA detectável. Medidas a serem adotadas Assistência médica: ambulatorial ou hospitalar. Prevenção da transmissão - sanguínea e sexual não compartilhamento de objetos de uso pessoal como lâminas de barbear e de depilar, escovas de dente, materiais de manicure e pedicure e o uso de preservativos em todas as práticas sexuais e sobre a disponibilidade da vacina contra hepatite B para populações específicas. Medidas a serem adotadas trabalhadores da saúde: normas universais de biossegurança e estarem vacinados contra a hepatite B. Filhos de mães HBsAg reagente – devem receber a primeira dose da vacina contra hepatite B e imunoglobulina preferencialmente nas primeiras doze horas de vida. Se estas normas forem devidamente obedecidas, a amamentação não traz riscos adicionais para os recém nascidos. Imunização A vacina disponível é constituída de antígenos de superfície do vírus B, obtidos por processo de DNA-recombinante; é eficaz, segura e confere imunidade em cerca de 90% dos adultos e 95% das crianças e adolescentes. Imunoglobulina humana anti-hepatite B (IGHAHB) indicada para pessoas não vacinadas, ou com esquema incompleto, após exposição ao vírus da hepatite B: Aplicar IGHAHB + vacina: Vítimas de abuso sexual; Comunicantes sexuais de caso agudo de hepatite B: Aplicar nas primeiras 48 horas ou até no máximo 14 dias após exposição. Recém-nascido (com peso <2000gr ou <34 semanas de gestação) de mãe sabidamente HBsAg reagente; Recém-nascido de mãe simultaneamente HIV e HBsAg reagentes: aplicar nas primeiras 12 horas após o nascimento Esquema de 4 doses da vacina (0, 1, 2 e 6 meses) Recém-nascido de mãe sabidamente HBsAg reagente: Nas primeiras 12 horas após o nascimento. Recomendações para profilaxia de hepatite B após exposição ocupacional a material biológico Referências Bibliográficas: BRASIL. Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o Tratamento da Hepatite Viral Crônica B e Coinfecções. Série A. Normas e Manuais Técnicos. Brasília, 2011. Disponível em <http://funed.mg.gov.br/wp-content/uploads/2011/07/prot_clinico_diretrizes_terapeuticas_hep_B.pdf> Acesso 14 abr 2014. BRASIL. Ministério da Saúde. Hepatites virais. Guia de vigilância epidemiológica. 7.ed. Brasília DF, p.23-45, cad.6, 2009. Disponível em <ftp://ftp.cve.saude.sp.gov.br/doc_tec/ZOO/lepto_gve7ed_atual.pdf> Acesso em 13ab 2014. BOLETIM Epidemiológico. Hepatites Virais. Ano III - nº 1, Ministério da Saúde, 2012. Disponível em <http://www.aids.gov.br/sites/default/files/anexos/publicacao/2012/51820/boletim_epidemiol_gico_hepatites_virais_2012_ve_12026.pdf> Acesso 13 abr 2014. STRAUSS, E.; et al. [part.] Sociedade Brasileira de Hepatologia. Sociedade Brasileira de Infectologia. Sociedade Brasileira de Clínica Médica. Hepatite B Crônica: Tratamento. Projeto Diretrizes. Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina. 30 de junho de 2009. Disponível em <http://www.projetodiretrizes.org.br/8_volume/34-hepatite.pdf> Acesso 14 abr 2014. 59
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