Fibrose Cística

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Fibrose Cística (Mucoviscidose)
Introdução
A fibrose cística é um distúrbio no transporte de íons nas células epiteliais que afeta a secreção de fluidos das glândulas exócrinas e do revestimento epitelial dos tratos respiratório, gastrointestinal e reprodutivo.
A fibrose cística é a doença genética letal mais comum que afeta os indivíduos brancos, porém é sensivelmente menor nos afro-americanos, asiáticos e hispânicos. Embora a fibrose cística siga uma transmissão autossômica recessiva, dados recentes sugerem que até os indivíduos heterozigotos apresentam uma maior incidência de doenças pancreáticas e respiratórias.
Gene associado à Fibrose Cística: Estrutura Normal e Função
O defeito primário na fibrose cística origina-se a partir da função anormal de uma proteína do canal de cloreto epitelial que é codificada pelo gene regulador de condução transmembrana da fibrose cística (CFTR) no cromossomo 7q31.2 (Cromossomo 7, braço longo, banda 31 e sub-banda 2).
O CFTR regula vários canais adicionais de íons e processos celulares. Dentre os canais transportadores de íons na membrana, a interação do CFTR com o ENaC apresenta possivelmente a maior relevância fisiopatológica na fibrose cística. O ENaC é inibido pela função normal do CFTR; portanto, na fibrose cística, a atividade do ENaC aumenta, elevando sensivelmente a captação de sódio através de membrana apical. A única exceção a esta regra ocorre nos ductos sudoríparos humanos, onde a atividade do ENaC diminui devido às mutações no CFTR; ocasionando suor “salgado”.
As funções do CFTR são específicas para os tecidos; logo, o impacto de uma mutação no CFTR também é específico de um tecido. No epitélio respiratório e intestinal, o CFTR é uma das vias mais importantes para a secreção luminal ativa de cloreto. Nesses locais, as mutações no CFTR levam à perda ou redução de secreção de cloreto para o lúmen. A absorção ativa de sódio luminal também é aumentada (devido à perda de inibição da atividade do ENaC), e as mudanças nesses dois íons aumentam a reabsorção passiva de água a partir do lúmen, diminuindo o conteúdo de água da camada fluida superficial de muco que reveste as células epiteliais; possibilitando o acúmulo de secreções viscosas e hiperconcentradas.
A função de transporte do bicarbonato pelo CFTR é mediada através de interações recíprocas com uma família trocadora de ânions chamada SLC26. Demonstrou-se que em algumas variantes de mutação do CFTR o transporte de cloreto é completa ou substancialmente preservado, enquanto o transporte de bicarbonato é acentuadamente anormal.
Gene da Fibrose Cística: Espectro Mutacional e Correlação Genotípica – Fenotípica
Várias mutações podem ser agrupadas em seis “classes”, com base nos seus efeitos na proteína CFTR:
Classe I: Síntese defeituosa de proteínas. Essas mutações estão associadas à ausência total da proteína CFTR.
Classe II: Dobramento, processamento e transporte anormal da proteína. Essas mutações resultam em um processamento defeituoso da proteína do retículo endoplasmático para o aparelho de Golgi; a proteína não se torna completamente dobrada e glicosilada.
Classe III: Regulação defeituosa. As mutações dessa classe evitam a ativação da CFTR pelo impedimento da ligação ATP e hidrólise, um pré-requisito essencial para o transporte de íons.
Classe IV: Condução diminuída. Há uma quantidade normal de CFTR na membrana apical, porém com função reduzida.
Classe V: Abundância reduzida. Existe uma quantidade reduzida de proteína normal.
Classe VI: Regulação alterada de canais iônicos distintos. As mutações nessa classe afetam o papel regulado do CFTR.
A fibrose cística é uma doença autossômica recessiva, os indivíduos afetados abrigam mutações nos dois alelos. Logo, duas mutações “graves” (classes I, II e III) que produzem ausência virtual da membrana CFTR estão associadas ao fenótipo clássico de fibrose cística (distúrbio pancreático, infecções sinopulmonares e sintomas gastrointestinais), enquanto a presença de uma mutação “leve” (classe IV ou V) em um ou ambos os alelos resulta em um fenótipo menos grave.
Modificadores Genéticos e Ambientais
Há evidências crescentes de que outros genes além do CFTR modificam a frequência e a severidade das manifestações específicas nos órgãos.
Os modificadores ambientais, como virulência do organismo, eficácia do tratamento, infecções intercorrentes e concomitantes por outros micro-organismos, exposição ao cigarro e alergênicos, também podem causar diferenças fenotípicas significativas entre os indivíduos que apresentam o mesmo genótipo CFTR.
Aspecto Clínico
Os sintomas são extremamente variáveis e podem surgir ao nascimento mento até anos mais tarde, e envolver um ou vários órgãos.
Doença crônica sinopulmonar que se manifesta por
Colonização ou infecção persistente por patógenos típicos da fibrose cística, incluindo o Staphylococcus aureus, Hemophilus influenza, Pseudomonas aeruginosa mucoide e não mucoide, Burkholderia cepacia
Tosse crônica e produção de catarro
Anormalidades radiográficas persistentes de tórax (p. ex., bronquiectasia, atelectasia, infiltrados, hiperinflação)
Obstrução das vias aéreas que se manifesta por chiado ou por retenção de ar
Pólipos nasais; anormalidades dos seios paranasais identificadas radiograficamente ou por tomografia computadorizada
Dedos em forma de baqueta
Anormalidades gastrointestinais e nutricionais, incluindo
Intestinal: íleo meconeal, síndrome de obstrução intestinal distal, prolapso retal
Pancreática: insuficiência pancreática, pancreatite aguda recorrente, pancreatite crônica
Hepática: doença hepática crônica que se manifesta por evidência clínica ou histológica de cirrose biliar focal ou cirrose multilobular, icterícia neonatal prolongada
Nutricional: falha do desenvolvimento (desnutrição proteico-calórica), hipoproteinemia, edema, complicações decorrentes da deficiência de vitaminas lipossolúveis
Síndromes com perda de sal: depleção de sal aguda, alcalose metabólica crônica
Anormalidades urogenitais masculinas que resultam em azoospermia obstrutiva (ausência bilateral congênita dos ductos deferentes)
Critério para o Diagnóstico de Fibrose Cística
Um ou mais achados fenotípicos característicos, OU uma história de fibrose cística em um irmão OU um resultado positivo em um teste de triagem em recém-nascido E um aumento na concentração de cloreto no suor em duas ou mais situações OU a identificação de duas mutações da fibrose cística OU a demonstração de transporte anormal de íons no epitélio nasal.
O diagnóstico pode ser feito mediante:
Teste do suor: é específico para diagnóstico de fibrose cística. Níveis de cloro superiores a 60 milimoles por litro, em duas dosagens, associados a quadro clínico característico, indicam que a pessoa é portadora da doença;
Teste do pezinho: feito rotineiramente nas maternidades para três doenças congênitas deve incluir a triagem para fibrose cística. Embora existam falsos positivos, resultado positivo é sinal de alerta que não deve ser desprezado;
Teste genético: identifica apenas os tipos mais frequentes da doença, porque as mutações do gene são muitas e os kits, padronizados. Mesmo assim, esse teste cobre aproximadamente 80% dos casos.
Nos recém-nascidos, a fibrose cística pode provocar obstrução ileomeconial. Portanto, se a criança não eliminar naturalmente mecônio nas primeiras 24, 48 horas de vida, é preciso dar continuidade à investigação;
Tratamento
Grandes melhorias ocorreram no manejo das complicações agudas e crônicas da fibrose cística, incluindo terapias antimicrobianas mais potentes, reposição da enzima pancreática e transplante pulmonar bilateral.
Em princípio, a fibrose cística, como qualquer outro distúrbio monozigótico, deve ser amenizada pela terapia genética, e várias terapias genéticas adenovirais estão atualmente na fase inicial de ensaios clínicos.
O tratamento é multidisciplinar, pois envolve médicos, enfermeiros, fisioterapeutas e assistentes sociais e tem o objetivo de melhorar a sobrevivência e aqualidade de vida. O principal foco na criança pequena é a nutrição adequada. Seguir dietas mais calóricas e fazer reposição das enzimas do pâncreas pode ajudar o paciente a não sofrer de desnutrição, que está associada à piora da doença pulmonar. Quanto mais desnutrido estiver o paciente, pior para o pulmão. ​Para melhorar o trato respiratório são realizados tratamentos para fluidificar as secreções, com uso de nebulizações, fisioterapia respiratória, que ajuda a expelir a secreção, e o uso de antibióticos inalatórios.