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Kaique Antônio Moreno Leão de Azevedo – Medicina 3º Período RESUMO POTENCIAL DE MEMBRANA E POTENCIAL DE AÇÃO INTRODUÇÃO - A membrana plasmática de alguns tipos celulares apresenta a propriedade de excitabilidade. - Nas células ditas excitáveis, uma alteração ambiental (estímulo) pode modificar a permeabilidade iônica da membrana alterando seu potencial elétrico. - Células nervosas, musculares e glandulares são os três principais tipos de células excitáveis têm capacidade de produzir mudanças rápidas e transientes em seu potencial de membrana quando excitadas. - Potencial de membrana é a separação de cargas opostas pela membrana plasmática diferença do número relativo de cátions e ânions no LIC e LEC. - De modo geral Os potenciais de ação são dependentes da ativação de canais de Na+, que se abrem em resposta a variações no potencial de membrana: dependentes de voltagem. - Células excitáveis uma despolarização aumenta a permeabilidade da membrana ao Na+ - A permeabilidade do K+ também depende do potencial de membrana. - Em outras palavras: a condutância da membrana excitável é alterada com a voltagem. - O potencial constante quando estão em repouso é conhecido como potencial de membrana de repouso. POTENCIAL DE MEMBRANA - Todas as células possuem íons distribuídos em diferentes concentrações entre os meios intra e extracelular! - Isso gera potenciais de membranas em praticamente todas as células do corpo. - A distribuição desigual de alguns íons principais entre o LIC e LEC e seu movimento seletivo através da membrana são responsáveis pelas propriedades elétricas da membrana. - Íons primariamente responsáveis pela geração do potencial de membrana em repouso = Na+, K+ e A-. - A diferença nessa distribuição dos íons ocasiona uma diferença de potencial elétrico (DDP) entre os lados intra e extracelular. - Esta diferença pode ser medida através de um voltímetro e é chamada de potencial de membrana ou potencial de repouso (PR). Cada íon que atravessa a membrana procura impulsionar o potencial de membrana em direção ao seu potencial de equilíbrio. Os íons com as maiores permeabilidades darão a maior contribuição. - Seu valor depende do tipo de célula. O sinal negativo indica que o interior é mais negativo que o exterior da célula. Qual a razão? - Presença de ânions orgânicos no meio intracelular: esses ânions não perpassam a membrana plasmática, favorecendo para que o interior celular tenha carga negativa; - Presença do canal de vazamento do K+: porque o seu potencial de equilíbrio (Ek) é negativo, ou seja, o K+ só estará em equilíbrio em um meio carregado negativamente por seu cátion. - Presença da bomba de Na+- K+: visto que a bomba envia 3 átomos de Na+ para o meio extracelular e 2 de K+ para o meio intracelular. - Vazamento do K+ através da membrana nervosa: Canal de vazamento de K+ Kaique Antônio Moreno Leão de Azevedo – Medicina 3º Período - Bomba eletrogênica: Mais cargas + são transportadas para fora. Produz grande gradiente de concentração. - Potencial de difusão: É a diferença de potencial gerada através de uma membrana devido a uma diferença de concentração de determinado íon. - Potencial de equilíbrio: É o potencial de difusão que equilibra (se opõe) exatamente a tendência à difusão causada por uma diferença de concentração. A diferença de potencial que contrabalança exatamente a difusão do íon a favor de seu gradiente de concentração é o potencial de equilíbrio. - O valor do potencial de equilíbrio, em toda a membrana, que se opõe exatamente ao da difusão efetiva de um íon é conhecido como potencial de Nerst. Ela informa qual o potencial equilibrará exatamente a tendência à difusão a favor do gradiente de concentração. - OBS: Cada íon que atravessa a membrana procura impulsionar o potencial de membrana em direção ao seu potencial de equilíbrio. - Força impulsionadora: É a diferença entre o potencial da membrana verdadeiro e o potencial de equilíbrio. - Fluxo de corrente: Ocorre se houver uma força propulsora no íon e a membrana for permeável ao íon. A magnitude do fluxo de corrente será determinada pela grandeza da força propulsora e pela permeabilidade do íon. - Membrana polarizada: TIPOS DE CANAIS IÔNICOS - Canais abertos: Canal de vazamento de K+ - Canais controlados por comportas: Canal dependente de voltagem: podem ser abertos a partir de alterações de voltagem da membrana; Canal dependente de ligantes: abrem-se a partir de substâncias específicas, como neurotransmissores, neuromoduladores e hormônios; Canais mecânicos: sua abertura depende de uma energia mecânica, como estiramento; Canais térmicos: reagem a alteração de temperatura, realizando sua abertura. - Canais iônicos: Proteínas integrais que atravessam toda a membrana e, quando abertas, possibilitam a passagem de determinados íons. São seletivos: permitem a passagem de alguns íons, mas não de outros. A seletividade baseia-se no tamanho do canal e na distribuição das cargas que o revestem. Podem estar abertos ou fechados: controlado por comportas Kaique Antônio Moreno Leão de Azevedo – Medicina 3º Período POTENCIAL DE AÇÃO - Propriedades de células excitáveis. - É conhecido há mais de um século que o impulso nervoso é um fenômeno elétrico. - Os sinais nervosos são transmitidos por potenciais de ação que são rápidas alterações do potencial de membrana. - Cada potencial de ação começa com alteração súbita do potencial de membrana normal negativo para um positivo, terminando então com retorno quase tão rápido para o potencial negativo: Ex: -90mV - +35mV - -90mV - São sinais confiáveis de longa duração. - Experimentos iniciais demonstraram que a despolarização aumenta a permeabilidade da membrana celular ao Na+ e, mais tardiamente, ao K+. - A magnitude e o curso temporal das alterações na permeabilidade da membrana para esses dois íons, explicam quantitativamente as fases de subida e descida do potencial de ação, assim como outros fenômenos, como o período refratário. DEFINIÇÕES - Despolarização: torna o potencial de membrana menos negativo - Hiperpolarização: torna o potencial de membrana mais negativo - Corrente de influxo: fluxo de cargas positivas para dentro da célula - Corrente de efluxo: fluxo de cargas positivas para fora da célula - Potencial de ação: rápida despolarização (ascendente), seguida de repolarização do potencial de membrana Têm tamanho e forma estereotipado São propagados e do tipo tudo ou nada FASES - Repouso: membrana polarizada -90mV - Despolarização: determinada pela entrada de íons Na+,(overshoot influxo)); - Repolarização: ocasionada pela saída de íons K+ restabelecendo o potencial de repouso (efluxo); - Hiperpolarização: ocasionada pela alta concentração de íons K+ no meio extracelular (Undershoot). Kaique Antônio Moreno Leão de Azevedo – Medicina 3º Período O Na+ e o Potencial De Ação - Variações na concentração do Na+ extracelular afetam a amplitude do potencial de ação. O K+ e o Potencial De Ação - Na fase de descida do potencial de ação dois fatores estão envolvidos: Inativação dos canais de Na+ (contribui pouco) Grande aumento na permeabilidade da membrana ao K+ - Hiperpolarização Canais de K+ ainda abertos; membrana hiperpolarizada OS CANAIS DE NA+ E K+ REGULADOS POR VOLTAGEM - Os agentes necessários para provocar a despolarização e repolarização da membrana nervosa são: Canal de Na+ regulado pela voltagem Canal deK+ regulado pela voltagem Bomba de Na+-K+ - ATPase Canais de vazamento de K+ 1. Canal de Na+ regulado pela voltagem (2 portões) Ativação do canal de Na+ Inativação do canal de Na+ 2. Canal de K+ regulado pela voltagem (1 portão) Kaique Antônio Moreno Leão de Azevedo – Medicina 3º Período ALTERAÇÕES TÍPICAS DA CONDUTÂNCIA DOS CANAIS IÔNICOS - A condutância do Na+ aumenta por vários milhares de vezes durante os estágios iniciais do potencial de ação, enquanto a condutância do K+ só aumenta cerca de 30 vezes durante os estágios finais do potencial de ação e por um pequeno período após. - Três eventos relativos ao potencial de ação ocorrem no limiar: 1. Abertura rápida dos portões de ativação de Na+ movendo o potencial do limiar a seu pico positivo; 2. Fechamento lento dos portões de desativação de Na+; 3. Abertura lenta dos portões de K+, que em grande parte é responsável pela queda do potencial de seu pico de volta ao repouso. Princípio do Tudo-ou-Nada: o potencial de ação só é gerado se a voltagem for igual ou superior ao limiar excitatório da membrana. Uma vez atingido o limiar, serão ativados todos os canais de Na+ voltagem dependentes. Condução não-decremental: a quantidade de Na+ que entra na célula realizando o potencial de ação é a mesma durante toda a propagação do impulso nervoso. Não diminuindo de potência durante todo o axônio (diferentemente do potencial graduado) Velocidade de condução depende do tipo de axônio: quanto mais calibroso, mai veloz ele é, bem como com a presença de bainha de mielina, que também aumenta a velocidade de propagação, já que gera condução saltatória. Tetrodotoxina (TTX): É uma potente neurotoxina de origem marinha, que bloqueia especificamente os canais de Na+ dependentes da voltagem na superfície das células nervosas, ao nível periférico e central. Como resultado do bloqueio das bombas de sódio, há uma alteração da propagação dos impulsos nervosos. Lidocaína: É um anestésico local em gel ou spray que normalmente é utilizado para facilitar alguns procedimentos médicos devido ás suas propriedades anestésicas. Bloqueia os canais de Na+. Tetraetilamônio (TEA): Bloqueia os canais de K+ regulados por voltagem. Essa toxina, então bloqueia os canais de K+, dessa forma, após o fechamento dos canais de Na+, não serão abertos os canais de K+, não havendo a repolarização, impedindo o potencial e ação e, consequentemente, evitando a propagação do impulso nervoso. O LIMIAR E OS PERÍODOS REFRATÁRIOS - Uma característica importante do potencial de ação é o seu comportamento tudo-ou-nada. - Uma fração de mV pode ser a diferença entre um estímulo despolarizante subliminar e outro que gera um potencial de ação. - A grande sensibilidade à voltagem e a rápida cinética de ativação dos canais de Na+ fazem com que a despolarização atinja um ponto, o limiar deflagrando potencial de ação. - Potencial limiar é o ponto crítico “tudo ou nada”. - O potencial de ação é seguido por um breve período no qual a membrana é refratária a estímulos potencialmente despolarizantes: Inativação dos canais para Na+ Condutância aumentada ao K+ Seguindo o potencial de ação existe um período refratário relativo: Aumento do limiar para geração de um novo potencial de ação necessita um estímulo maior. Kaique Antônio Moreno Leão de Azevedo – Medicina 3º Período 1. Fases 2. Acomodação: - Ocorre quando a membrana celular é mantida em nível despolarizado, de tal modo que o potencial limiar é ultrapassado sem deflagrar o potencial de ação ocorre fechamento das comportas de inativação nos canais de Na+ - Hiperpotassemia/Hipercalemia: [K+] > 5,0 mEq/l provoca fechamento das comportas de inativação do Na+ impedindo o potencial de ação (fraqueza muscular, podendo levar a parada cardíaca) - Hipopotassemia/Hipocalemia: [K+] < 3,5 mEq/l potencial de membrana tende a ficar mais negativo (arritmias, potencial de ação mais lento) 3. O limiar e os Períodos refratários: Kaique Antônio Moreno Leão de Azevedo – Medicina 3º Período 4. Início do potencial de ação: - Feedback positivo: o aumento inicial do potencial de membrana causa a abertura de vários canais de Na+ voltagem dependentes. - Limiar para o início do potencial de ação: o potencial de ação só irá ocorrer se o aumento inicial do potencial de membrana for suficientemente intenso para gerar feedback positivo. A entrada de Na+ tem que ser maior que a saída de K+ (aumento do potencial de membrana entre 15 a 30mV). -90mV para -65mV: limiar para estimulação. O que permite a abertura dos canais de Na+? - As proteínas tem capacidade de modificar sua conformação molecular, propriedade chamada alosteria. - Alguns aminoácidos (aa) presentes no canal de Na possuem carga. Esses aa são repelidos, uma vez que a voltagem gera uma “nuvem” de carga igual a desses aa. - Dessa forma, devido a repulsão desses aa e, consequentemente, mudança na conformação molecular da proteína, ocorre a abertura dos canais de Na. Kaique Antônio Moreno Leão de Azevedo – Medicina 3º Período ATP – por que é necessário? - O ATP é necessário pois é o mecanismo fundamental para o funcionamento da bomba de Na+ - K+. - Sem ATP, o neurônio sofre despolarização, repolarização e hiperpolarização, mas não consegue retornar ao seu estado normal, resultando em um potencial de repouso menor, aumentando o limiar excitatório da membrana. - Dificultando, assim, a geração de um potencial de ação. RITMICIDADE DE ALGUNS TECIDOS EXCITÁVEIS - Descargas repetitivas espontâneas ocorrem normalmente no coração, na maior parte dos músculos lisos, e em muitos neurônios. - Estas descargas causam: Batimento ritmado do coração Peristaltismo rítmico dos intestinos Alguns eventos neuronais - Para que ocorra a ritmicidade espontânea, a membranas deve ser suficientemente permeável ao íon Na+ e/ou Ca++ para permitir a despolarização. CONDUÇÃO SALTATÓRIA - Propagação do potencial de ação: ocorre pela disseminação de correntes locais para áreas adjacentes da membrana. - A velocidade de condução é aumentado por: Diâmetro da fibra Mielinização - Condução de nodo a nodo: nodo de Ranvier: Economia de energia; Aumento da velocidade de condução; Repolarização com poucos íons. GERAÇÃO DE POTENCIAL – EXCITAÇÃO - Estímulo mecânico: Nociceptores, mecanoceptores; - Estímulo químico (ligantes): Neurotransmissores (Acetilcolina); - Estímulo elétrico: Transmissão de sinais entre células. Kaique Antônio Moreno Leão de Azevedo – Medicina 3º Período LIMIAR PARA A EXCITAÇÃO E O POTENCIAL LOCAL AGUDO - Potenciais subliminares agudos quando os estímulos são menos intenso que o valor limiar necessário para a produção de PA. TRANSMISSÃO NEUROMUSCULAR E SINÁPTICA - Potenciais subliminares agudos quando os estímulos são menos intenso que o valor limiar necessário para a produção de PA. - Tipos de sinapses Sinapse química (maioria): neurotransmissores (Acetilcolina, norepinefrina, epinefrina, histamina, GABA, glicina, serotonina, aspartato, glutamato, etc). Sinapse elétrica (junções comunicantes): conduzem eletricidade de uma célula para a outra (Pouco encontradas no SNC).ANATOMIA FISIOLÓGICA DA SINAPSE - Os neurotransmissores podem: Inibir se se a membrana tiver receptores inibitórios Excitar se a membra tiver receptores excitatórios Kaique Antônio Moreno Leão de Azevedo – Medicina 3º Período Liberação dos neurotransmissores – o papel dos íons Ca++ - Sítio de liberação: A quantidade de substância transmissora que é liberada é diretamente proporcional ao número de Ca++ que entra. FUNÇÃO DAS PROTEÍNAS RECEPTORAS PÓS-SINÁPTICAS - As moléculas desses receptores têm dois componentes importantes: Componente de ligação: onde se liga o neurotransmissor. Componente ionóforo: atravessa toda a membra pós-sináptica: - Canal iônico: passagem de íons. - Ativador de “segundo mensageiro”: ativa uma ou mais substâncias localizadas no interior do neurônio (promove aumento ou diminuição das funções da célula). 1. Canais iônicos - Canais catiônicos: conduzem Na+, CA++ e K+ e são revestidos de cargas negativas. Suas cargas positivas excitam os neurônios; Substância transmissora que o abre é chamada transmissor excitatório. - Canais aniônicos: conduzem Cl-. Suas cargas negativas inibem os neurônios; Substância transmissora que o abre é chamada transmissor inibitório. 2. Sistema de Segundos Mensageiros - Função: provocar o efeito prolongado da excitação ou inibição - Muitas funções dos SN requerem mudanças prolongadas nos neurônios, com a duração de segundos a meses, após a substância transmissora inicial já se ter dissipado - A ativação dos segundos mensageiros no neurônio é extremamente importante para modificar as características das respostas a longo prazo das diferentes vias neuronais. - São acionados por neuromoduladores que diminuem ou auemntam a ação das sinapses. Kaique Antônio Moreno Leão de Azevedo – Medicina 3º Período ORGANIZAÇÃO DO SNC SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO - As sinapses entre os neurônios são realizadas nos gânglios autônomos. - Gânglios parassimpáticos: nos órgãos efetores o próximo a eles. - Gânglios simpáticos: na cadeia paravertebral. - Origem dos neurônios Pré-Ganglionares SNC Simpático: segmentos T1-L3 (toracolombar) Parassimpático: núcleos dos nervos cranianos e nos segmentos S2-S4 (craniossacral) - Os neurônios pós-ganglionares têm seus corpos celulares nos gânglios autônomos e fazem sinapse nos órgãos efetores. - A medula da suprarrenal é um gânglio especializado do SNS. As fibras Pré-ganglionares fazem sinapse diretamente sobre as células crimafins na medula renal. Estas secretam epinefrina (80%) e norepinefrina (20%) na circulação. 1. Neurotransmissores: Neurônios adrenérgicos: secretam norepinefrina Neurônios colinérgicos: secretam acetilcolina (Ach) Neurônios não adrenérgicos e não colinérgicos: incluem alguns neurônios pós-ganglionares do trato gastrointestinal que liberam a substância P, o peptídeo vasoativo (VIP) ou o óxido nítrico (NO) Kaique Antônio Moreno Leão de Azevedo – Medicina 3º Período 2. Tipos de receptores: ADRENÉRGICOS - Receptores α1 Localizados no músculo liso vascular da pele e das regiões esplâncnicas, nos esfíncteres GI e vesical e no músculo da íris Produzem excitação: vasoconstrição, contração músculo liso, glicogenólise hepática, midríase, aumento da PA Igualmente sensíveis a norepinefrina e epinefrina - Receptores α2 Localizados nas terminações nervosas simpáticas pós-ganglionares (autorreceptores), nas plaquetas, nos adipócitos e nas paredes do trato GI Produzem inibição: inibe liberação de Norepinefrina e ACH, vasodilatação, diminuição da atividade cardíaca e diminuição da PA. - Receptores β1 Localizados no nó SA, nó AV e no músculo ventricular Produzem excitação: aumento da FC, velocidade de condução, contratilidade Sensíveis à epinefrina e norepinefrina - Receptores β2 Localizados na musculatura lisa vascular dos músculos esqueléticos, músculos liso brônquico e nas paredes do trato GI e da bexiga Produzem relaxamento: dilatação dos bronquíolos, da parede vesical, termor muscular. Mais sensíveis à epindefrina COLINÉRGICOS - Receptores Nicotínicos Localizados nos gânglios autônomos dos sistemas NS e NPS, junção neuromuscular e medula suprarrenal Ativados por ACh ou nicotina Produzem excitação - Receptores Muscarínicos Localizados no coração (M2 inibitório) , músculo liso (M3) e nas glândulas (M3 excitatório) Ativados por ACh e muscarina