Ansiolíticos: Uso e Prevalência

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Ansiolíticos 
Maria Arnélia Barala da Silveira 
INTRODUÇÃO 
Os ansiolíticos são fármacos utilizados no combate aos sintomas 
causados pela ansiedade. Essa disfunção do sistema nervoso central é 
mal característico do atual século. Parece, em sua grande parte, ser causada 
pelo próprio homem. No afã de construir estrutura social que lhe parece 
adequada, ele não percebe que o está destruin<fo física e mentalmente. 
A Associação Americana de Psiquiatria conceitua ansiedade como 
tensão, apreensão, desconforto, que se origina de perigo interno 
ou externo iminente, podendo ser resposta a estresse ou a estímulo 
ambiental. Muitas vezes ocorre sem causa aparente. 
A ansiedade dentro de certos limites é considerada normal, e o indi-
víduo não requer nenhum tipo de tratamento. Quando o quadro tende a 
se prolongar ou aprofundar, interferindo com o desempenho normal do 
indivíduo, torna-se necessária a sua avaliação clínica e, eventualmente, 
a instituição de algum tipo de tratamento. Muitas vezes, a ansiedade está 
associada a certos tipos de patologias, como hipertensão, asma, hiper-
tireoidismo ou câncer, podendo causar desconforto grave ao paciente. 
Nesses quadros, o tratamento constitui grande alívio para o doente. 
Atualmente, os transtornos mentais situam-se, em prevalência, no 
mesmo nível das doenças cardiovasculares, incluindo a hipertensão. 
Desses transtornos, a ansiedade é o problema mais frequente encon-
trado em atendimento médico primário e na população de modo geral. 
A incidência é maior na população ativa, atingida em sua vida pessoal 
e profissional. Entretanto, torna-se cada vez mais comum a observação 
de casos de ansiedade em pediatria e as causas mais frequentes estão 
associadas ao ritmo de vida a elas imposto, bem como a problemas de 
ordem familiar, mormente os relacionados a separação dos pais. Muitas 
vezes. não identificando o problema, o paciente não procura ajuda espe-
cializada. podendo agravar o quadro clínico. 
Na realidade, o termo ansiedade engloba uma série de quadros 
clínicos diversos, que apresentam prognósticos diferentes e terapêutica 
específica. Destarte, antes da instituição de qualquer tipo de tratamento, é 
importante que seja feita a identificação cuidadosa dos principais grupos 
de sintomas que o paciente apresenta. para o estabelecimento do diag-
nóstico. Em alguns casos, é mais importante o tratamento psicológico 
que o farmacoterápico. 
A Associação Americana de Psiquiatria reformulou os quadros 
clínicos da ansiedade da seguinte maneira: 
• reação de ajustamento com humor ansioso; 
• transtorno de pânico; 
• transtorno de pânico com agorafobia; 
• agorafobia sem ataques de pânico; 
• fobia social; 
• fobias específicas; 
• transtorno obsessivo compulsivo; 
• transtorno de ansiedade generalizado; 
• transtorno de estresse pós-traumático. 
A reação de ajustamento com humor ansioso refere-se à sintoma-
tologia apresentada diante de evento vital estressante. Normalmente o 
quadro clínico é breve e, em geral, não requer tratamento. 
O transtorno de pânico é ataque súbito, incontrolável e inexplicável 
de medo, sensação de terror, normalmente acompanhado de manifesta-
ções autonômicas intensas (dispneia, palpitação, vertigem, sudorese das 
extremidades, sensação de asfixia, desconforto precordial). 
O transtorno de pânico com agorafobia refere-se ao pânico acom-
panhado da esquiva de situações sociais diversas. 
A agorafobia sem ataque de pânico normalmente está associada a 
outras patologias, e é sintoma secundário. 
A fobia social, de maneira geral, caracteriza-se pela esquiva de situação 
que exponha o paciente ao público, limitando, assim, sua vida social. 
Fobias específicas são aquelas em que o estímulo fóbico é circunscrito a 
certas situações. Caracterizam-se pelo medo irracional a certas atividades ou 
objetos. O medo é demasiadamente desproporcional às ameaças reais. 
O transtorno obsessivo compulsivo caracteriza-se pelo pensamento 
ou imagens consideradas sem sentido ou repugnantes e rituais ansiosos 
(compulsões}, em que determinadas ações são realizadas de maneira 
repetitiva, sem nenhuma finalidade (p.ex., lavar as mãos ou pentear os 
cabelos com frequência, arrancar cabelos). 
O transtomo de ansiedade generalizado apresenta sintomas seme-
lhantes aos da reação de ajustamento. É porém crônico e profundo. 
O transtorno de estresse pôs-traumático é quadro ansioso crônico 
ligado a evento estressante extremo, violento ocorrido com o paciente 
(p.ex., tortura, estupro). 
Nessa classificação, muitos especialistas recomendam a inclusão 
dos estados mistos depressivos ansiosos, em que há associação da~ duas 
disfunções mentais. A superposição de sintomas depressivos e ansiosos 
dificulta o diagnóstico dessa comorbidade, que chega a atingir até 70% 
dos pacientes com disfunção mental. . 
Grande parte dos estados ansiosos, principalmente aqueles passa-
geiros, não necessita de tratamento. O próprio paciente tende a se resta-
belecer, passado o fato que deu origem ao quadro. Outras vezes, porém, 
quando a sintomatologia se torna prolongada, profunda, afetando a vida 
normal do indivíduo, torna-se necessária a instituição de tratamento, 
330 FARMACOLOGIA 
que poderá ser baseadp em terapêutica comportamental, em terapêutica 
medicamentosa ou na associação de ambas. 
A ansiedade, qualquer que seja o fator desencadeante, apresenta 
como agente etiológico o desequilíbrio entre mediadores estimulantes e 
depressores centrais. Entretanto, não se conhecem ainda todos os fatores 
envolvidos, bem como estruturas e mecanismos de ação ao nível de 
receptores, existindo apenas indicações 'quanto a determinados tipos 
compreendidos. Os estudos nesse setor são muito intensos. 
Destarte, os fármacos disponíveis no arsenal terapêutico não são 
curativos, e sim meramente paliativos, atenuando o quadro de desequi-
líbrio do paciente. 
CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS 
Os fármacos disponíveis no arsenal terapêutico contra a ansiedade 
podem ser classificados em: 
• benzodiazepínicos; 
• GABA e derivados; 
• agonistas parciais do receptor 5HTA; 
• barbitúricos; 
• diversos. 
Benzodiazepínicos 
O primeiro elemento da série, o clordiazepóxido, foi produto inespe-
rado de síntese planejada por Sternbach, em 1961. Testes preliminares 
'7yR, N 2 
' B 3 R, 
4 N 
,R, 
R, 
Fig. 34.1 Fórmula geral dos benzodiazepínicos. 
em animais mostraram efeitos miorrelaxantes e calmantes, em doses 
baixas. Esses resultados incentivaram estudos clínicos feitos em volun-
tários humanos para comprovar os efeitos tranquilizantes. 
Mais de 2.000 derivados benzodiazepínicos foram sintetizados. 
Os comercializados no Brasil estão arrolados no Quadro 34.1. Nesse 
quadro não se incluem as associações. Porém, diversas especialidades 
farmacêuticas que os contêm em associações com outros fármacos 
são comercializadas. A rigor, essas associações são consideradas irra-
cionais. 
Quadro 34.1 Benzodiazepínicos comercializados no Brasil, excluindo-se as associações 
Nome 
Nome Genérico Comercial Rl R2 R3 R7 R2' 
Alprazolam Frontal Anel triazólico -H -C! -H 
fundido 
> Bromazepam Bromazepam -H =O -H -Br Brozepax 
Deptran 
Lexotan 
Nervium 
Neurilan 
Novazepam 
Somalium 
Clobazam Frisium -cH3 =O -H -cl -H 
Clonazepam Rivotril -H =O -H -N02 -cl 
Clorazepato Tranxilene -H =0 -co o -cl -H 
Clordiazepóxido Psicosedin -H -NHCH3 -H -cl -H 
Cloxazolam Clozal -H =O -H -cl -cl Anel tetraidro-oxazólico 
Elum fundido em 4 e 5 
Olcadil 
Diazepam Ansilive --cH3 =O -H --cl -H 
Calmociteno 
Com paz 
Diazepam 
Dienpax 
Kiatrium 
Letansil 
Noan 
Somaplus 
Vali um 
Flunitrazepam Rohypnol -H =O -H -N02 -F 
Flurazepam Dalmadorm --cH2CH2N(C2H5)2 =O -H --cl -F 
Lorazepam Calmogenol -H =O -QH --cl --cl 
Lorax 
Lorium 
Max-Pax 
Mesmerim 
Midazolam Dormonid Anel imidazólico -H --cl -Ffundido 
Nitrazepam Nitrapan -H =O -H -N02 -H 
Nitrazepam 
Nitrazepol 
Sonebon 
O estudo da relação estrutura-atividade iniciou-se em 1982 pelo 
próprio Sternbach. A partir daí, numerosos estudos foram efetuados 
nessa área. 
O termo benzodiazepínico é usado em função da presença do 
anel A fundido ao anel 8. O substituinte 5-aril (anel C) aumenta 
muito a potência, podendo ser substituído por anel de cinco membros 
fundido às posições 3 e 4, formando derivado antramicínico. O anel 
A pode ser substituído por sistema heteroaromático, como o tieno 
(caso do brotizolam). As propriedades dos substituintes das posi-
ções I e 3 podem variar bastante, incluindo grupos imidazólicos 
e triazólicosfundidos em I e 2. Grupos aceptores de elétrons na 
posição 7 realçam a atividade. Grupos doadores de elétrons, grupos 
substituintes volumosos nessa posição e substituições variadas nas 
demais posições do anel A reduzem a atividade. Grupos aceptores 
de elétrons nas posições 2' ou 4' do anel C aumentam a atividade 
e, em outras posições, a diminuem. A substituição na posição 5 do 
anel 8 por carbonila e na posição 4 por grupo metílico dá origem a 
fármaco antagonista, o flumazenil. 
Em 1992, o triazolam (Halcion, Onirium) teve sua comercialização 
proibida no Brasil, pelo Ministério da Saúde, por causar graves efeitos 
nocivos à saúde. O mesmo fenômeno ocorreu na maioria dos países 
europeus e nos Estados Unidos da América do Norte. 
Pela sua alta eficácia e relativa segurança, os benzodiazepínicos 
ainda são considerados os principais ansiolíticos, muito embora outros 
fármacos tenham sido recentemente introduzidos na terapêutica, com 
essa finalidade. 
Os protótipos dessa classe são o diazepam e o clordiazepóxido. 
Seus efeitos resultam de ações sobre o sistema nervoso central. Os 
efeitos principais, além da diminuição da ansiedade, incluem sedação, 
hipnose, relaxamento muscular e propriedades anticonvulsivantes 
(clonazepam, clorazepato e diazepam são usados clinicamente com 
esse objetivo). O alprazolam causa, em alguns casos, efeitos antide-
pressivos. Alguns efeitos por eles produzidos podem advir de ações 
periféricas:. vasodilatação coronariana que surge após a administração 
intravenosa de certos benzodiazepínicos e bloqueio neuromuscular 
após doses elevadas. 
Quanto ao uso clínico, são considerados fármacos de primeira escolha 
no tratamento da ansiedade. Além disso, podem ser úteis como miorre-
laxantes, anticonvulsivantes, pré-anestésicos e anestésicos propriamente 
ditos. A escolha dos diferentes benzodiazepínicos disponíveis deve ser 
feita após o diagnóstico da disfunção, bem como após a avaliação das 
condições físicas do paciente. Com o uso crônico aparece a tolerância 
em relação tanto aos efeitos adversos quanto aos terapêuticos. No caso 
do diazepam, com relação à tolerância diante dos efeitos terapêuticos, 
ela aparece após cerca de 22 semanas. 
EFEITOS ADVERSOS. PRECAUÇÕES. TOLERÂNCIA. TOXICIDADE 
O efeito adverso mais comum, ao ser alcançada a concentração 
plasmática adequada, é a se®ção, que varia conforme o paciente, a 
idade e condições gerais, comandadàs por fatores farmacodinâmicos 
e farmacocinéticos. Ocorrem também lassidão, incoordenação motora, 
diminuição da velocidade de raciocínio, ataxia, redução das funções 
físicas e mentais, confusão, disartria, secura da boca e gosto amargo. 
A atividade mental é menos afetada que a física. Pode ocorrer aumento 
de peso corporal, pelo aumento do apetite. Daí serem consideradas 
irracionais as associações medicamentosas empregadas para o emagre-
cimento que os contêm em sua formulação com a finalidade de redu-
zirem os eteitos dos estimulantes anfetamínicos empregados nessas 
formulações. 
A interação com álcool deve ser levada em consideração, podendo 
ser extremamente grave. 
Outros efeitos mais raros são: fraqueza, cefaleia, visão turva, náuseas 
e vômitos, desconforto epigástrico e diarreia. Podem ainda aparecer 
dores nas articulações e no tórax. 
O nitrazepam e o flurazepam podem ocasionar insônia na primeira 
semana de uso. Ocasionalmente, o flurazepam pode causar ansiedade, 
irritabilidade, taquicardia e sudorese. Podem ocorrer euforia e aluci-
nações. Alguns pacientes podem apresentar comportamentos bizarros, 
hosti I idade e agressividade. Paranoia, depressão e tendência ao suicídio 
ANSIOLÍTICOS 331 
são eventos mais raros. Esses efeitos foram a causa da retirada do 
comércio de fármacos como o triazolam. 
Não se deve esquecer que alguns benzodiazepínicos atravessam a 
barreira placentária. Assim, recém-nascidos de mães dependentes do 
fármaco podem desenvolver crises de abstinência. Mães que neces-
sitem utilizar o fármaco duyante período de amamentação devem ter 
seus filhos observados qUanto a possíveis efeitos relacionados ao 
fármaco. 
Os pacientes epilépticos que utilizam benzodiazepínicos devem ser 
avaliados de maneira rigorosa e contínua, mormente se empregarem 
outros depressores ao mesmo tempo. 
Apesar de todos os efeitos apontados, os benzodiazepínicos ainda 
são considerados fármacos com boa margem de segurança. Mesmo em 
doses maciças, raramente são fatais, a menos que sejam administrados 
com outros depressores do SNC. Embora não causem problemas circu-
latórios ou respiratórios profundos ainda que em doses tóxicas, doses 
terapêuticas podem comprometer a respiração de pacientes com doença 
respiratória obstrutiva. O flumazenil é o fármaco empregado como anta-
gonista eficaz no tratamento de intoxicações especificamente causadas 
pelos benzodiazepínicos. 
FARMACOCINÉTICA · 
O uso desses fármacos está intimamente relacionado com a sua 
farmacocinética e com as suas propriedades físico-químicas. São 
fármacos lipofílicos, e essa característica pode ser alterada em até 
50 vezes, dependendo da polaridade e eletronegatividadc dos grupos 
químicos substituintes. 
Em sua maioria, os benzodiazepínicos são completamente absor-
. vidos sem antes sofrer biotransformação. Excetua-se o clorazepato, 
que é descarboxilado no suco gástrico em nordazepam, para depois 
ser absorvido. 
O diazepam é rapidamente absorvido, atingindo o pico máximo em 
I hora nos adultos e 15 a 30 minutos em crianças. Já o clonazepam e o 
oxazepam apresentam absorção bastante lenta após a administração oral, 
levando várias horas para atingir seu pico de concentração plasmática. 
O alprazolam, o clordiazepóxido e o lorazepam possuem velocidades 
intermediárias de absorção. 
A injeção intramuscular de henzodiazepínicos tem absorção impre-
visível, excetuando-se o lorazepam. 
A biotransformação dos principais benzodiazepínicos encontra-
se esquematizada na Fig. 34.2. Ocorre no fígado, através de enzimas 
microssômicas. O conhecimento da biotransformação e da natureza 
dos metabólitos gerados é de fundamental importância em seu uso. 
Assim, o flurazepam, que tem meia-vida plasmática de 2-3 horas, dá 
origem ao metabólito N-desalquilflurazepam, que possui meia-vida de 
mais de 50 horas. 
Os benzodiazepínicos, em sua maioria, bem como os seus meta-
bólitos, possuem alta afinidade de ligação a proteínas (85-90%). Esse 
fator limita a utilização da diálise em casos de intoxicação. O volume 
aparente de distribuição, em média, situa-se entre I a 3 L/kg de peso 
corporal. 
Aparentemente, os benzodiazepínicos não induzem de maneira 
significativa a síntese de enzimas microssômicas hepáticas. Desse 
modo, a administração prolongada, de maneira geral, não acelera a 
biotransformação de outras substâncias. Por outro lado, a cimetidina e 
os anticoncepcionais orais inibem a N-desalquilação e a 3-hidroxilação 
dos benzodiazepínicos. O etano!, a isoniazida e a fenitoína também 
o fazem, mas de maneira menos eficaz. Esses efeitos diminuem em 
pacientes idosos e naqueles que sofrem de doença hepática crônica. 
O hábito de fumar diminui a eficácia dos benzodiazepínicos admi-
nistradospor via oral. O uso do álcool prejudica a biotransformação 
principalmente do diazepam e do clordiazepóxido. A administração 
de outros depressores do SNC potencializa a ação dos bcnzodiaze-
pínicos. Quando houver necessidade do uso <:Oncomitante, deve-se 
ajustar a dose. 
São fármacos relativamente seguros desde que a dose terapêutica 
seja muito menor daquela considerada tóxica. Porém, quando ocorrer 
intoxicação, seu tratamento é feito com a utilização do flumazenil, anta-
gonista específico de benzodiazepínicos. 
332 FARMACOLOGIA 
clordiazepóxido --'----.... (6-20 h) 
desmetilclordiazepóxido 
(6-20 h) 
demoxepam 
(> 20h) 
clorazepato 
,< 6 h) 
diazepam 
(> 20 h) 
! >-----------------•~ nordazepam (> 20 h) oxazepam (6-20h) G L 
I 
c 
u 
R 
o 
N 
I 
D 
A 
ç 
à 
o 
llurazepam 
(< 6 h) 
N-OH-etilllurazepam 
(< 6 h) 
N-desalquilderivado ---1~~ 3-0H-derivado 
(> 20 h) (6-20 h) 
alprazolam 
(6-20 h) 
alla-hidroxialprazolam 
(< 6 h) 
midazolam 
(< 6 h) 
alfa-hidroximidazolam 
(< 6h) 
oxazepam 
(6-20 h) 
loffizepam ----------------------------------------~ (6-20 h) 
Fig. 34.2 Esquema de biotransformação de alguns benzodiazepínicos. 
MECANISMO DE AÇÃO 
Grande parte das ações dos benzodiazepínicos, ou talvez todas, 
parece resultar da sua capacidade de potencializar a ação inibidora 
neuronal que é mediada pelo ácido gama-aminobutírico (GABA). Essa 
afirmação é verificada por provas comportamentais e eletrofisiológicas. 
O efeito dos benzodiazepínicos quase desaparece quando há a adminis-
tração prévia de um antagonista (como a bicuculina) ou de um inibidor 
da biossíntese do GABA (como a tiossemicarbazida). 
Estima-se que 30% a 40% de todas as sinapses centrais de mamí-
feros sejam mediadas pelo GABA. Ele está presente em todas as áreas 
centrais, mormente na substância negra, glóbulo pálido e hipotálamo. 
GABA 
Neurônio Eletor 
Sinapse GABAérgica. O cr passa pelo canal na direção indica-
da pelo gradiente de concentração e potencial de membrana. 
A liberação do GABA é inativada pela recaptação da termina-
ção ou pela modulina. (In: Costa E. The Benzodiazepines: from 
molecular biology to clinicai practice. Raven, New York, 1983 
p. 93-116.) 
Seu conteúdo em outros órgãos é praticamente nulo. O GABA é formado 
pela descarboxilação do ácido glutâmico e pela descarboxilase glutâmica 
piridoxal dependente de fosfato. É armazenado em vesículas e delas 
liberado pela despolarização da membrana, e para isso é indispensável 
a presença de íons de ca++. 
A ação inibidora do GABA é feita mediante sua interação com o 
respectivo receptor. Foram identificados dois tipos (A e B). Outro tipo 
está sob estudo, bem como subtipos diferentes de cada receptor. Os 
dois tipos isolados não foram completamente elucidados, estando certa-
mente associados ao canal iônico seletivo para cloreto na membrana. 
O complexo formado entre o GABA e o seu receptor (GABA-R) abre 
local da 
picrotoxima 
canal de Cl-
[
pirazolpiridinas 
barbitúricos 
purinas 
fatores 
endógenos 
canal deCI 
fechado 
-....---
bicuculina 
muscimol 
GABA 
FORA 
nicotinamida 
convulsivantes 
fatores endógenos o! H2 rlbenzodiazeplnicos triazolpiridazinas inosina, cafelna \\\I I 11/- Alta afinidade 
Modelo do oomplexo receptor GABA-benzodiazeplnico-canal de Cl-. 
(Skolnlck, P. & Paul, S.M. Annu. Rep. Med. Chem., 16:21,1981.) 
Fig. 34.3 Liberação do GABA e interações com o receptor. 
o canal de cloreto, aumentando sua condução intracelular e afetando a 
membrana do neurônio, despolarizando-a. A ação do GABA pode ser 
inibida por dois tipos de substâncias: os convulsivantes, que bloqueiam 
o receptor (bicuculina), e os que bloqueiam o canal de cloreto (picroto-
xima). São os seus antagonistas. 
Existem outras substâncias que inibem a biossíntese (hidrazidas) ou 
que inibem a sua liberação das vesículas (toxina tetânica). 
Verificou-se que os benzodiazepínicos intensificam a ação inibitória 
do GABA e quase são inativos na depleção do mediador. 
A Fig. 34.3 mostra a possível interação entre o GABA, agentes ativos 
e o receptor. 
A alta potência e a afinidade dos benzodiazepínicos, aliadas às rela-
ções estrutura-atividade biológicas, indicam que possuem receptores 
específicos para produzirem seu efeito, sendo óbvio que esses estão 
intimamente relacionados com os neurônios produtores de GABA. 
Para comprovar esses dados experimentalmente, foram feitos estudos 
radiográficos com derivados benzodiazepínicos convenientemente 
marcados, em diversas concentrações, verificando-se vários parâmetros, 
como local de ligação, afinidade e potência de diversos derivados e sua 
relação com a estrutura química e concentração. Foram obtidas isotermas 
de concentração, verificando-se que, após atingir concentração crítica 
(específica para cada fármaco), a ligação não mais ocorre. A afin.idade 
é expressa pela constante de dissociação, estando intimamente relacio-
nada com a estrutura do benzodiazepínico. 
Acredita-se que o mecanismo pelo qual os benzodiazepínicos atuam 
está aliado ao aumento da afinidade do GABA por seu receptor. l)ma 
das hipóteses mais aceitas é a que os receptores do GABA são mantidos 
em estado de baixa afinidade pela ação de um peptídio endógeno modu-
lador (GABAmodulina). 
Os benzodiazepínicos poderiam agir inibindo o efeito dessa modu-
lina, deslocando-a do seu local receptor. Outro mecanismo proposto 
afirma que o fármaco atua alostericamente, preparando o receptor para 
a interação com o GABA. É o mais aceito. Outra teoria propõe que os 
benzodiazepínicos atuariam no plano das terminações nervosas, acar-
retando maior liberação do GABA. 
Da macromolécula que contém o receptor foram isoladas diversas 
frações: fração receptora benzodiazepínica, correspondendo a 50.900 
D; a do GABA, de 54.800 D; e o canal de cloreto, de 137.000 D. Para 
que haja interação, entretanto, esses receptores devem estar integrados 
em um polímero de 500.000 D. (D = dálton, unidade utilizada para 
expressar peso molecular.) 
A heterogeneidade do receptor de GABA é fato patente. Esse detalhe 
está sendo bastante estudado, pois dele poderão resultar conhecimentos 
que permitem planejar fármacos ansiolíticos mais específicos. Admite-se 
que as diversas atividades apresentadas pelos benzodiazepínicos sejam 
resultantes da interação de subtipos diferentes de receptores com o 
mesmo fármaco e de maneiras diferentes. Outros autores tentam demons-
trar que essas atividades diferenciadas originam-se não da presença de 
diferentes receptores ou subtipos, mas sim de único receptor interagindo 
com o fármaco de maneira diferente (é notório o fato de que a molécula 
do benzodiazepínico pode apresentar conformações diferentes energe-
ticamente semelhantes). 
Os ligantes para o receptor benzodiazepínico podem ser agonistas, 
antagonistas ou agonistas inversos. Propõe-se que essas atividades espe-
cíficas se devam a modelo único de receptor: os receptores induzem 
eficácia positiva ou negativa, respondendo diferentemente à sua 
ocupação, dependendo da natureza estrutural do ligante. Assim, resul-
tará espectro contínuo de atividade que vai desde agonista total até 
agonista inverso total. 
USOS TERAPÊUTICOS 
Os benzodiazepínicos são considerados fármacos de primeira escolha 
no tratamento das ansiedades, bem como hipnóticos e sedativos. São 
relativamente seguros em relação aos outros fármacos disponíveis e 
mais eficazes. 
A escolha dos diferentes benzodiazepínicos deve ser feita após o 
diagnóstico da disfunção, bem como após a avaliação das condições 
físicas e da idade do paciente. Além disso, podem ser úteis como mior-
relaxantes, anticonvulsivantes, pré-anestésicos e anestésicos propria-
mente ditos. 
ANSIOLÍTICOS 333 
Durante seu emprego, o paciente deve ser alertado quanto aos efeitos 
colaterais, queincluem principalmentesedação e incoordenação motora. 
Esses efeitos, dependendo da sensibilidade do paciente, podem alterar 
sua capacidade de operar equipamentos perigosos ou dirigir veículos. 
Esses efeitos vão diminuindo à medida que se prolonga o tratamento. 
O efeito ansiolítico também diminui, mas em taxa bem menor. Assim, 
verifica-se tolerância ao diazepam após 22 semanas. 
Ultimamente, devido à alta eficácia e segurança dos benzodiazepí-
nicos como ansiolíticos, vem aumentando o número de casos relacio-
nados a uso abusivo, com sua consequente dependência e os problemas 
relacionados. 
ABUSO E DEPENDÊNCIA 
São numerosos os casos de abuso e dependência correlacionados ao 
uso tanto terapêutico quanto irracional. A dependência pode aparecer 
tanto com o uso em doses terapêuticas, por tempo prolongado, quanto 
por doses mais elevadas. 
Os sintomas relacionados à abstinência incluem: ansiedade, agitação, 
irritabilidade, insônia, cefaleia, tremores, tontura, anorexia, náusea, 
vômitos, diarreia, fraqueza, fotofobia, despersonalização e depressão. 
Esses sintomas podem surgir até 1 semana após a retirada do medi-
camento. Dependem da meia-vida, da conversão em metabólitos ativos 
e das respectivas meias-vidas. 
Muitas vezes, a retirada de fármacos com meia-vida longa não acar-
reta o aparecimento dos sintomas de abstinência. Em outras, com a 
utilização de fármacos com tempo de ação curto, chega-se a observar 
sintomas de ansiedade entre as doses. Nesses casos, existe a tendência 
a se aumentar a dose, porquanto surge a dificuldade de se interromper 
a medicação. Não ficou ainda esclarecido se, nesses casos, os sintomas 
estão relacionados à tolerância ou à abstinência. O alprazolam e o lora-
zepam são os que mais apresentam esse quadro clínico. Alguns médicos 
sugerem a substituição por fármacos de ação prolongada, em que cada 
miligrama deles pode ser substituída por um de clonazepam. 
ANTAGONISTA BENZODIAZEPÍNICO 
O primeiro elemento dessa classe resultou da pesquisa de substân-
cias com alta afinidade pelo receptor benzodiazepínico. O intuito inicial 
era isolar e caracterizar tal entidade. Esse derivado, mais tarde deno-
minado flumazenil (introduzido no Brasil com o nome de Lanexat), 
mostrou possuir propriedades antagonistas bastante acentuadas. Tem 
tropismo central, mostrando suave atividade anticonvulsivante, não induz 
a sonolência nem a relaxamento muscular. Não causa efeitos adversos 
graves quando usado em doses terapêuticas. Por outro lado, apresenta 
a propriedade de bloquear, drasticamente, os efeitos dos benzodiaze-
pínicos, mas não dos demais depressores do sistema nervoso central 
(barbitúricos, carbamatos, etano!, GABAmiméticos, opioides). Por isso, 
pode ser empregado como agente diagnóstico diferencial em caso de 
intoxicação em que não se conhece a natureza do agente intoxicante. 
O flumazenil reverte, de maneira eficiente, mediante doses pequenas, 
intoxicações graves causadas por benzodiazepínicos. 
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE 
Comparando-se a estrutura do diazepam (agonista) com a do fluma-
zenil (antagonista), observa-se que as conformações dos anéis A e B são 
bastante semelhantes. Diferem pela presença de um grupo carbonila em 
C5 no flumazenil, o que altera levemente a conformação do anel B em 
relação ao diazepam. Ambos se superpõem quase que perfeitamente 
na porção I ,4-benzodiazepínica, havendo apenas diferença na porção 
("r{_ 
·-!J \ 
,}0íy· 
o 
Flumazenil 
Fig. 34.4 Estrutura do flumazenil. 
334 FARMACOLOGIA 
imidazólica em N I e c2 do flumazenil e na fenila em Cs do diazepam. 
A falta dessa última, presente em todos os benzodiazepínicos ansiolí-
ticos, pode explicar a atividade antagonista. Embora esse anel esteja 
relacionado ao reconhecimento e à atividade intrínseca do ligante pelo 
receptor, sua ausência não afeta a afinidade pelo receptor. 
A estrutura etil-imidazol-3-carboxilato presente no flumazenil é 
importante para a afinidade com o receptor. Derivados que não a contêm 
são praticamente inativos, mesmo mantendo-se a função carbonila na 
posição 2. Existe ampla faixa de tolerância quanto ao tamanho desse 
grupo alquílico, mas a eficácia de antagonistas e agonistaSinversos é 
sensível à hidrofobicidade. Outra observação importante diz respeito à 
distância entre o anel A do diazepam e a carbonila em C2 e a mesma 
distância entre a anel A do flumazenil e o grupo carbonílico presente 
na substituição em C2• Essa distância parece definir o caráter agonista 
ou antagonista: nos agonistas, é de 4,91 Â, enquanto, nos antagonistas, 
é de 7,30 A. 
Recentemente, foram isolados e identificados princípios ativos natu-
rais presentes no maracujá (reconhecidamente calmante), com estrutura 
não benzodiazepínica, mas que atuam no mesmo receptor, exercendo 
ação calmante semelhante à dos benzodiazepínicos. 
Por outro lado, foram descritos compostos não benzodiazepínicos que 
se ligam fortemente ao receptor, apresentando propriedades agonistas 
inversas. São derivados de betacarbolinas, que se assemelham estrutu-
ralmente aos princípios ativos presentes no maracujá mas cuja ação é 
oposta: tais compostos despertaram grande interesse tanto no estudo do 
receptor quanto no desenvolvimento de novos fármacos. Alguns têm 
atividade intrínseca convulsivante ou de potencialização dos efeitos 
convulsivantes de fármacos que apresentam tal atividade. São bloque-
ados pelo flumazenil. Isso comprova que realmente atuam sob o mesmo 
receptor, mas com ações diametralmente opostas. 
Apesar de vários estudos a respeito, não se chegou a provar a exis-
tência de "benzodiazepínicos endógenos". 
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 
O flumazenil é indicado na anestesiologia, no encerramento da 
anestesia geral promovida por benzodiazepínico. Neutraliza efeitos 
dos benzodiazepínicos em processos diagnósticos, terapêuticos e na 
superdose. É empregado no diagnóstico diferencial no coma neurológico 
por ingestão medicamentosa. Tem suave atividade anticonvulsivante. É 
rapidamente absorvido pela via oral. Atinge pico plasmático de 225 ± 
113 J.Lg/L, 20 a 90 minutos após a administração. É rapidamente metabo-
lizado no fígado. Quando se deseja ação rápida, usa-se a via intravenosa. 
Dose de I O a 20 J.Lg/L reverte, de maneira eficaz, os efeitos produzidos 
pelos benzodiazepínicos. A meia-vida de eliminação é de 49-58 minutos. 
Liga-se na taxa de 40% às proteínas plasmáticas. 
É considerado fármaco seguro. Entretanto, sua administração deve 
ser cuidadosa. O despertar rápido em pacientes com doenças cardior-
respiratórias pode ser perigoso. Poderá haver incidência de ansiedade e 
agitação. Em pacientes dependentes de benzodiazepínicos pode causar 
síndrome de abstinência. Os efeitos adversos mais comuns incluem: 
vômito, náusea, lacrimejamento e desconforto geral. 
GABA e derivados 
Após o reconhecimento de que o ácido gama-aminobutírico ou ácido 
4-aminobutanoico (GABA) é um dos mediadores centrais mais impor-
tantes relacionados ao efeito depressor e ao mecanismo de ação dos 
benzodiazepínicos, alguns países o introduziram na terapêutica como 
ansiolítico. Entretanto, devido à sua baixa Jipofilicidade e portanto difi-
~COOH 
H2N 
culdade em atravessar a barreira hematoencefálica, diversos derivados 
foram obtidos, especialmente através de latenciação e modificação mole-
cular. Alguns indicam outras possíveis atividades como acelerador do 
metabolismo cerebral, tomando-o útil no tratamento de crianças cujo 
aprendizado é difícil. Parece atuar como auxiliar nas sequelas oriundas 
de acidentes vasculares cerebrais e arteriosclerose. No Brasil, além do 
próprio GABA (GamibetaJ®, Gammar®), também é comercializada a 
vigabatrina, que é o ácido gamavinil-gamabutírico ou ácido 4-amino-5-
hexanoico (SabriJ®), forma obtida de modificação molecular do GABA, 
mediante introdução de dupla ligação. Entretanto, a indicação dessesé 
no tratamento das epilepsias. Outros derivados diferentes estão dispo-
níveis em diversos países. 
Antagonistas da serotonina (receptor HT1A) 
São considerados ansiolíticos de segunda geração. O primeiro 
membro dessa classe introduzido no mercado brasileiro foi a buspi-
rona ou S-[ 4-[ 4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]butil]-azaspiro[4,5]decano-
7,9-diona. 
Foi sintetizada em 1972 por Wuet e colaboradores. Sua ação ansio-
lítica foi observada por Goldberg e Finnerty em 1979. Foi introduzida 
no Brasil em I 989 e hoje é comercializada com os nomes Ansienon, 
Ansitec, Buspanil e Buspar. Devido ao grande interesse despertado por 
essa nova classe de fármacos, outros derivados foram obtidos. 
Na estrutura da buspirona distinguem-se dois pontos importantes 
para a atividade: a imida azaspirodecanodiona e o grupo arilpiperazí-
nico. Observa-se que a atividade máxima é exercida quando a porção 
imídica é unida ao anel arílico por quatro átomos de carbono. O anel 
relaciona-se com o bloqueio alfa-adrenérgico. Essa atividade pode ser 
alterada pela presença de certos substituintes. Desse modo, o grupo 
3-ciano (repelente de elétrons) diminui a atividade e o grupo 3-metóxi 
(doador de elétrons) aumenta a atividade. 
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 
A buspirona apresenta propriedades ansiolíticas comparáveis às do 
diazepam. Em doses terapêuticas, não causa sedação e nem relaxa-
mento muscular. Outrossim, não exerce atividade anticonvulsivante nem 
hipnóticossedativa. Parece não dispor de potencial de abuso e nem leva 
à dependência física e psíquica. Não altera os reflexos, não sofrendo 
interação significativa com o álcool. 
Não possui antídoto específico. Em casos de intoxicação, cujos 
sintomas são náusea, vômito, tontura, sonolência, miose e distúrbios 
gástricos, são procedimentos recomendados a lavagem gástrica e o trata-
mento sintomático. · 
FARMACOCINÉTICA 
Quando administrada pela via oral, a absorção da buspirona é rápida 
e completa. Por via intravenosa, atinge rapidamente o cérebro. O pico 
máximo é atingido 60-90 minutos após a administração. Cerca de 95% 
estão ligados às proteínas plasmáticas. Seu volume de distribuição é de 
5,3 Ukg. Sua meia-vida é de 2,1-2,7 horas. Em 24 horas, de29%a63% 
da d_ose são excretados pela urina e 18% a 38% pelas fezes. 
E biotransformada através da hidroxilação e ruptura da cadeia pirimi-
dilpiperazínica, originando a 5-hidroxibuspirona e glicuronídio (inativos) 
e a I -(2-pirimidinil)-piperazina, que possui 20% da atividade da buspi-
rona. Os principais efeitos adversos apresentados são sonolência, tontura 
(em nível mais baixo daquele apresentado pelos benzodiazepínicos), 
cefaleia, náusea e fadiga. Nervosismo, obnubilação, diarreia, secura 
da boca e taquicardia são eventos mais raros. Em doses elevadas, pode 
causar disforia. 
COOH 
NH2 
Fig. 34.5 Estruturas do GABA e da vigabatrina. 
o 
Buspirona 
Fig. 34.6 Estrutura da buspirona. 
A administração concomitante aos inibidores da MAO acarreta 
aumento da pressão arterial. Pode deslocar digoxina ligada às proteínas 
plasmáticas. 
Os ansiolíticos de classe das azapironas (buspirona) atuam em outro 
sistema de mediadores. É o sistema serotoninérgico, que reconheci-
damente interfere no processo de ansiedade. São classificados como 
agonistas parciais potentes do receptor 5 HT1A. Estudos in vitro demons-
traram que esses compostos são agonistas totais nos receptores pré-
sinápticos e agonistas parciais nos receptores pós-sinápticos. O número 
de receptores pré-sinápticos é grande, ao contrário do que ocorre com 
os pós-sinápticos. O mesmo agonista, atuando no mesmo receptor em 
célula específica, pode mostrar atividade intrínseca diferente, depen-
dendo da concentração do receptor. A resposta da interação também varia 
de acordo com o segundo mensageiro envolvido, por exemplo, adenilil 
ciclase o~ fosfolipase C. O efeito sobre os receptores pré-sinápticos, 
por reduztrem temporariamente as concentrações de serotonina, apre-
senta resultados ansiolíticos. Entretanto, com administração crônica, 
pode ocorrer a dessensibilização. Outrossim, efeito parcial agonista pós-
sináptico pode reduzir os efeitos pós-sinápticos da própria serotonina. 
Todavia, não existem ainda resultados conclusivos que levem ao perfeito 
entendimento dessas interações e de suas consequências. 
O tempo relativamente grande que a buspirona leva para atingir seu 
efeito (alguns dias ou semanas) é compatível com o sistema de mediador 
acoplado a segundos mensageiros, que, por ser sistema em cascata de 
eventos, leva mais tempo para apresentar efeito do que o sistema em 
que o fármaco atua diretamente sobre o receptor. 
Outros fármacos, pertencentes a outra classes terapêuticas, podem 
ser empregados como auxiliares. Entre os anti-histamínicos, a hidro-
xizina foi a mais indicada. Estudos posteriores indicaram que ela não 
era propriamente ansiolítica, já que na dose recomendada para essa 
finalidade produzia sedação acentuada. É empregada como medicação 
pré-anestésica, pois, além da propriedade sedativa, também é antiemé-
tica e anticolinérgica. 
Barbitúricos 
São depressores não seletivos do SNC. 
Há algumas décadas, eram fármacos amplamente utilizados como 
hipnóticos, sedativos e também como ansiolíticos e anticonvulsi-
vantes. 
Sua administração causa graves problemas. Apresentam facilidade 
em desenvolver tolerância, dependência física e graves sintomas de 
abstinência. 
Quando empregados de forma inadequada, podem ser fatais, através 
de falência respiratória e cardiovascular. Muitos suicídios e homicídios 
foram cometidos com seu uso. 
Potentes indutores de enzimas hepáticas, como o cltocromo P450, 
causam interferências acentuadas na ação de outros fátmacos, gerando, 
muitas vezes, graves problemas. Podem precipitar ataques agudos de 
porfiria em indivíduos sensíveis. 
Atualmente, no Brasil, não são encontradas especialidades farma-
cêuticas que os contenham com a finalidade unicamente ansiolítica 
pois estão disponíveis medicamentos mais seguros e eficazes. Suas prin~ 
cipais indicações na atualidade são como anestésicos gerais e como 
anticonvulsivantes. Existe no comércio uma especialidade contendo 
pentobarbital (Hypnol®) utilizada como hipnótico. Mesmo assim, os 
ANSIOLÍTICOS 335 
especialistas tendem, na medida do possível, a substituí-los por outros 
fármacos mais seguros. 
Diversos 
Há 25 anos, estudos controlados comprovaram a eficácia dos beta-
bloqueadores como ansiolíticos. Em algumas situações específicas, 
alguns, como o propranolol, podem reduzir os sintomas autonômicos 
associados a fobias específicas, pelo bloqueio periférico dos sintomas 
beta-adrenérgicos mediados. Podem ser considerados auxiliares no trata-
mento de alguns tipos de ansiedade e em estresse agudo. Não causam 
depen?ência. Porém, o efeito betabloqueador pode produzir uma série 
de efettos adversos que devem ser criteriosamente avaliados. 
Estão também disponíveis no comércio nacional especialidades que 
contêm princípios ativos naturais com a finalidade ansiolítica, obtidos 
da melissa, kava-kava e, principalmente, do maracujá. No caso domara-
cujá, foram isolados e identificados princípios ativos que, apesar de não 
apresentarem estrutura semelhante à dos benzodiazepínicos, atuam no 
mesmo receptor, exercendo efeito calmante. 
Além disso, também são empregados, em determinados casos, outros 
depressores do sistema nervoso central, como a sulpirida e o pimeti-
xeno. A amitriptilina, agente tricíclico antidepressivo, pode também 
ser utilizada nos casos mistos ansiosos depressivos. Muito embora os 
valepotriatos - princípios ativos isolados de Valeriana wallichii, que 
consiste na mistura de diidrovaltrato (80% ), valtrato ( 15%) e acevaltrato 
(5%) - tenham indicação no tratamento de insônia, exercendo efeitos 
e~tabilizantes sobre os centros vegetativo e emocional,o valtrato, espe-
ctalmente, pode ser utilizado como ansiolítico. 
Vários outros fármacos que atuam no SNC foram empregados 
como ansiolíticos no Brasil. Entretanto, hoje são considerados obso-
letos, embora alguns ainda continuem a ser comercializados em outros 
países e possam ser úteis em casos refratários ao tratamento com a 
medicação recomendada. Entre eles pode-se citar a classe dos carba-
matos de propanodiol, cujo protótipo é o meprobamato. Ainda podem 
ser citados fármacos não barbitúricos, mas com ação semelhante, como 
a ~lormezanona. A não utilização desses fármacos na moderna psiquia-
tna deve-se ao fato de causarem graves efeitos adversos e intoxicações 
quando utilizados como ansiolíticos. 
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