Aula 5 SISTEMA COMPLEMENTO

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IMUNOLOGIA
Conceito 
• O sistema complemento é um dos principais mecanismos efetores da imunidade humoral e é
também um importante mecanismo efetor da imunidade inata. O nome complemento é
derivado de experimentos realizados por Jules Bordet logo após a descoberta de anticorpos. Ele
demonstrou que ao se adicionar soro fresco contendo um anticorpo antibacteriano às bactérias
em temperatura fisiológica (37°C), as bactérias são lisadas;
• Se, no entanto, o soro for aquecido a 56°C ou mais, ele perde sua capacidade lítica. Esta perda
de capacidade lítica não se deve à deterioração da atividade de anticorpos, porque os anticorpos
são relativamente estáveis ao calor, e o soro mesmo aquecido ainda é capaz de aglutinar
bactérias. Bordet concluiu que o soro deve conter algum outro componente termolábil que
auxilia, ou complementa, a função lítica de anticorpos e, posteriormente, esse componente
recebeu o nome de complemento.
Composição
• O sistema complemento é composto de proteínas séricas e de superfície celular que
interagem umas com as outras e com outras moléculas do sistema imune de maneira
altamente regulada para gerar produtos que funcionam para eliminar os microrganismos.
• As proteínas do complemento são proteínas plasmáticas normalmente inativas; elas são
ativadas apenas em determinadas condições para gerar produtos que medeiam várias
funções efetoras do complemento.
Características de ativação do 
complemento
1) O sistema complemento é ativado por microrganismos e por anticorpos que estão ligados
aos microrganismos e outros antígenos;
2) A ativação do complemento envolve a proteólise sequencial de proteínas para gerar
complexos de enzimas com atividade proteolítica.
• As proteínas que adquirem atividade enzimática proteolítica pela ação de outras proteases são
chamadas de zimógenos. O processo de ativação sequencial de zimogênio, uma característica
de definição de uma cascata de enzimas proteolíticas, também é característico dos sistemas de
coagulação e das quininas. Cascatas proteolíticas permitem enorme amplificação, porque cada
molécula de enzima ativada em uma etapa pode gerar múltiplas moléculas de enzima ativada
na etapa seguinte.
Características de ativação do 
complemento
3) Os produtos de ativação do complemento tornam-se ligados covalentemente a superfícies de
células microbianas, anticorpos ligados aos microrganismos e outros antígenos, e também aos
corpos apoptóticos.
Na fase fluida, as proteínas do complemento são inativas, ou apenas transitoriamente (por
segundos) ativas, e tornam-se estavelmente ativadas após sua ligação a microrganismos,
anticorpos ou células mortas. Muitos dos produtos de clivagem biologicamente ativos das
proteínas do complemento também se ligam covalentemente a microrganismos, anticorpos e
tecidos nos quais o complemento é ativado. Essa característica assegura que a ativação completa
e, por conseguinte, as funções biológicas do sistema do complemento sejam limitadas a
superfícies de células microbianas ou aos locais onde há anticorpos ligados a antígenos e não
ocorram no sangue.
Características de ativação do 
complemento
4) A ativação do complemento é inibida por proteínas reguladoras que estão presentes em
células normais do hospedeiro e ausentes nos microorganismos.
As proteínas reguladoras são uma adaptação de células normais que minimizam os danos
mediados pelo complemento às células hospedeiras. Os microrganismos não possuem essas
proteínas reguladoras, o que permite que a ativação do complemento ocorra nas superfícies
microbianas. Corpos apoptóticos não apresentam inibidores do complemento ligados à
membrana, mas podem recrutar proteínas inibidoras do sangue, reduzindo, assim, a ativação do
complemento e o grau de inflamação.
Características de ativação do 
complemento
Vias de Ativação do Complemento
• Existem três vias principais de ativação do complemento:
1) a via clássica, que é ativada por determinados isotipos de anticorpos ligados a antígenos;
2) a via alternativa, que é ativada na superfície das células microbianas na ausência de
anticorpo;
3) e a via das lectinas, que é ativada por uma lectina plasmática que se liga a resíduos de
manose emmicrorganismos
• O evento central na ativação do complemento é a proteólise da proteína do complemento C3
para gerar produtos biologicamente ativos e a subsequente ligação covalente de um produto
de C3, denominado C3b, a superfícies celulares microbianas ou ao anticorpo ligado ao
antígeno.
• A ativação do complemento depende da geração de dois complexos proteolíticos: a C3-
convertase, que cliva C3 em dois fragmentos proteolíticos denominados C3a e C3b; e a C5-
convertase, que cliva C5 em C5a e C5b. Por convenção, os produtos proteolíticos de cada
proteína do complemento são identificadas por sufixos em letras minúsculas, sendo a
referente ao produto menor e b ao maior.
Ativação do Complemento
• C3b torna-se covalentemente ligado à superfície celular microbiana ou a moléculas de
anticorpos no local de ativação do complemento. Todas as funções biológicas do
complemento são dependentes da clivagem proteolítica de C3. Por exemplo, a ativação do
complemento promove a fagocitose porque o C3b torna-se covalentemente ligado aos
microrganismos e os fagócitos (neutrófilos e macrófagos) expressam receptores paraC3b.
Vias de Ativação do Complemento
• Os peptídios produzidos por proteólise de C3 (e de outras proteínas do complemento)
estimulam a inflamação. A C5-convertase é montada após a geração prévia de C3b; e essa
convertase contribui para a inflamação (pela geração do fragmento C5a) e para a formação de
poros nas membranas dos alvos microbianos. As vias de ativação do complemento diferem na
forma como o C3b é produzido, mas seguem uma sequência comum de reações após a
clivagem deC5.
Vias de Ativação do Complemento
Etapas Finais da Ativação do 
Complemento
• As C5-convertases geradas pela alternativa clássica ou das lectinas iniciam a
ativação dos componentes da via terminal do sistema complemento, o que
culmina na formação do complexo citocida de ataque à membrana (MAC);
• As C5-convertases clivam C5 em um pequeno fragmento, C5a, que é liberado, e
outro fragmento com duas cadeias C5b, que permanece ligado às proteínas do
complemento depositadas na superfície da célula. C5a possui potentes efeitos
biológicos em diversas células. Os demais componentes da cascata do
complemento, C6, C7, C8 e C9, são proteínas estruturalmente relacionadas e sem
atividade enzimática.
Receptores das Proteínas do 
Complemento
• Muitas das atividades biológicas do sistema do complemento são mediadas pela ligação de
fragmentos do complemento a receptores de membrana expressos em vários tipos celulares.
Desses receptores, o mais bem caracterizados são específicos para os fragmentos de C3 e são
descritos aqui. Outros receptores incluem aqueles para C3a, C4a e C5a, que estimulam a
inflamação, e alguns que regulam a ativação do complemento.
TIPOS DE RECEPTORES
• O receptor de complemento do tipo 1 (CR1 ou CD35) funciona principalmente para
promover fagocitose de partículas recobertas por C3b e C4b e remoção dos
imunocomplexos da circulação;
• O receptor do complemento do tipo 2 (CR2 ou CD21) tem como função estimular as
respostas imunes humorais, aumentando a ativação de células B por antígenos e
promovendo a retenção de complexos antígenoanticorpo nos centros germinativos;
• O receptor do complemento do tipo 3, também chamado Mac-1 (CR3, CD11bCD18), é uma
integrina que funciona como um receptor para o fragmento iC3b gerado por proteólise de
C3b.
TIPOS DE RECEPTORES
• O receptor de complemento do tipo 4 (CR4, p150,95, CD11c/CD18) é uma outra integrina
com uma cadeia α diferente (CD11c) e a mesma cadeia β do Mac-1. Abundante em células
dendríticas;
• O receptordo complemento da família das imunoglobulinas (CRIg) é expresso na superfície
de macrófagos no fígado e é conhecido como célula de Kupffer. CRIg é uma proteína
integral de membrana com uma região extracelular constituída por domínios de Ig. Liga-se
aos fragmentos C3b e iC3b do complemento e está envolvido na eliminação de bactérias
opsonizadas e de outros patógenos transmitidos por via sanguínea.
Regulação de ativação do complemento
• A ativação da cascata do complemento e a estabilidade de proteínas ativas do
complemento são finamente reguladas para evitar a ativação do complemento
em células normais do hospedeiro e para limitar a duração da ativação do
complemento, mesmo em células microbianas e complexos antígeno-anticorpo. A
regulação do complemento é mediada por diversas proteínas circulantes e de
membrana celular
Regulação de ativação do complemento
• A ativação do complemento precisa ser regulada por dois motivos:
1) A ativação do complemento ocorre contínua e espontaneamente em um nível baixo e, se
for permitido que tal ativação simplesmente prossiga, o resultado pode ser danoso para as
células e tecidos normais.
2) Mesmo quando o complemento é ativado onde é realmente necessário, como sobre células
microbianas ou complexos antígeno-anticorpo, ele precisa ser controlado porque os
produtos da degradação de proteínas do complemento podem se difundir para as células
adjacentes e produzir lesão.
FUNÇÕES - Sistema Complemento
• As principais funções efetoras do sistema do complemento na imunidade inata e na
imunidade adaptativa humoral são promover a fagocitose de microrganismos sobre os
quais o complemento é ativado, estimular a inflamação e induzir a lise desses
microrganismos.
• Além disso, os produtos de ativação do complemento facilitam a ativação de linfócitos B e a
produção de anticorpos. A fagocitose, inflamação e a estimulação da imunidade humoral
são mediadas pela ligação de fragmentos proteolíticos de proteínas do complemento para
vários receptores da superfície celular, enquanto a lise celular é mediada pelo MAC
(complexo citocida de ataque à membrana ).
Deficiências do Complemento
• As deficiências genéticas das proteínas do complemento e de proteínas reguladoras são as
causas de várias doenças humanas. Foram descritas deficiências herdadas e espontâneas
emmuitas das proteínas do complemento em humanos.
�ex: Foram descritas deficiências genéticas em componentes da via clássica, incluindo C1q,
C1r, C4, C2 e C3; a deficiência de C2 é a deficiência do complemento mais comum em
humanos. Mais de 50% dos pacientes com deficiências em C1q, C2 e C4 desenvolvem lúpus
eritematoso sistêmico.
Patogenia Efeito do Sistema 
Complemento
• Mesmo quando é devidamente regulado e apropriadamente ativado, o sistema
complemento pode causar lesão tecidual significativa. Alguns dos efeitos patológicos
associados a infeções bacterianas podem ocorrer em decorrência de respostas
inflamatórias agudas mediadas pelo complemento a organismos infecciosos.
• Em algumas situações, a ativação do complemento está associada à trombose
intravascular e pode levar a lesões isquêmicas de tecidos.
Obrigada!